LNH NK/T de type nasal

Arnaud Jaccard

Service d’hématologie

CHU Limoges

1

LNH NK/T de type nasal

Lymphome rare et agressif

Epidémiologie:

Asie 3 à 9% des LNH

Europe : 0,4% des LNH (30 à 50 cas par an en France)

Âge médian: 50 ans, Homme > femme

Localisé/disséminé:

Atteinte fréquente des fosses nasales et des voies aéro-digestives supérieures (ancien granulome malin centro-facial)

Atteintes extra-ORL chez 20 à 40% des patients avec ou sans atteinte ORL (forme extra-nasal)

Physiopathologie

Pathogénie:

Anomalies chromosomique la plus fréquente: délétion 6q21-6q25 (40 à 50%)

Inactivation PRDM1 chez > 80% des patients

Délétion de HACE1 chez 1/3 des patients

Mutations retrouvées par NGS:

Gènes suppresseurs de tumeurs:

– TP 53, MGA

Voie JAK-STAT (> 50% des patients)

– STAT1, STAT3, STAT5B, JAK1, JAK3, IL6R, TYK2

Gènes impliqués dans les modifications épigénétiques

– TET2, MLL2, MLL3, ARID1A, EP300, ASXL3, HDAC6

Oncogènes

– NRAS, NOTCH1

Apoptose

– FAS

Lee S et al. Genetic alterations of JAK/STAT cascade and histone modication in extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type. Oncotarget 2015;;6(19):17764–17776

Physiopathologie

Pourquoi:

Plus fréquent en Asie

Cas familiaux

Une publication avec deux cas dans la même famille (Kokya, Am J Hematol, 2001)

3 familles avec un parent et un enfant atteints en France

Lié aux patients :

Groupes HLA

Déficit cytotoxicité (perforine)

Déficit de réponse à l’EBV

Lié au virus

EBV « virulents » : délétion LMP1

EBV moins immunogènes: mutations LMP1 et LMP-2A

2016 Aug;139(4):793–802

Physiopathologie

Pourquoi:

Plus fréquent en Asie

Cas familiaux

Une publication avec deux cas dans la même famille (Kokya, Am J Hematol, 2001)

3 familles avec un parent et un enfant atteints en France

Lié aux patients :

Groupes HLA

Déficit cytotoxicité (perforine)

Déficit de réponse à l’EBV

Lié au virus

EBV « virulents » : délétion LMP1

EBV moins immunogènes: mutations LMP1 et LMP-2A

2016 Aug;139(4):793–802

Pronostic avant l’asparaginase

136 pts de 21 centres cliniques dans 13 pays en Amérique du Nord, Europe et Asie

Survie médiane 7.8 mois

Survie sans progression 5.8 months

“The FFS and OS curves were similar at one year since most relapses were not salvageable.”

8

The International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood Prepublished online Nov 24, 2008

FFS OS

Pas mieux en France et en Italie

Etude rétrospective (GELA) 36 patients Stade IV : 55 %

Etude rétrospective 26 patients Stade IV : 30%

Pronostic The Lancet Oncology mars 2016

PINK et PINK-E Stade III/IV

Age > 60 Ganglions distants

Type extra-nasal

+/-Virémie EBV+

Diagnostic : Prélèvements ORL exigus (pas de ganglion) et prolifération angiocentrique

(prélèvements souvent nécrotiques) interprétation précise anatomo-pathologique difficile.

Biopsies larges et répétées si nég avec prélèvements congelés

11

Philippe Gaulard

Diagnostic : Diagnostic posé devant:

Une biopsie montrant un aspect de lymphome avec cellules de taille intermédiaire

Le plus souvent phénotype NK, T cytotoxique possible (CD8+)

Expression de CD3e sans CD3 de surface

Profil cytotoxique activé avec expression d’au moins un marqueur perforine, granzyme B ou TIA-1

Expression de CD56 (non constante)

EBV indispensable

LMP inconstant

EBER 100%

12

CD56

EBER

Présentation clinique

Age médian: 50 ans (16-80)

Caucasien: 73%

Asiatiques: 2 patients

Nord-africains: 9 patients

85% nasal NKTL / 15% extra

nasal NKTL

Stage I/II : 61%,

Stage III/IV: 39 %

13

80 patients dans 35 centres en France, 27 femmes, 53 hommes

EN-NKTL N-NKTL

III/IV

I/II

Présentation clinique

Souvent symptomatologie ORL trainante

Quelquefois extrêmement agressif

d’emblée (forme leucémique)

Après une évolution trainante

14

Lymphome NK/T : localisations ORL

102 pts (%)

Différentes atteintes ORL

Cavité nasale

Sinus paranasaux

16

Différentes atteintes ORL

Cavum

17

Différentes atteintes ORL

Nécrose fréquente due au caractère angiocentrique de la prolifération tumorale

18

Atteintes cutanées

Bilan d’extension

Indispensable pour déterminer le meilleur traitement : rayons ou non et guider la radiothérapie

Examen ORL

Imagerie

TDM

IRM

Pet-scan +++

Pet-Scan important pour:

Extension ORL pour guider l’irradiation

Pet-Scan important pour:

Détecter les atteintes extra-ORL

EBV sur la BM

23 pts avec une maladie localisée

BM négative en immunohistochimie

EBER + in 10

Biologie

Marqueurs de syndrome d’activation macrophagique

Ferritine, fibrinogène, triglycérides

Biologie

Virémie EBV plasmatique: valeur pronostique et surtout pour évaluer la réponse au traitement

Marqueurs

Virémie EBV

Virémie EBV

Traitement

Traitement

Radiothérapie

Chimiothérapie

Aparaginase/ Gemcitabine

Traitements intensifs

autogreffe

Allogreffe

Nouveaux traitements

29

Radiothérapie

80 à 100 % de réponse dans les formes localisées

Champs étendus

Tumeur

Sinus paranasaux

Palais et nasopharynx

Guidée par le PET et l’IRM

25 à 40% de rechute

en général la première année, rare après 2 ans

30 % extra-ORL

30

Importance d’une irradiation précoce pour les formes

localisées, même avec des chimiothérapies efficaces

64 patients

Différents protocoles avec asparaginase

32

Doses d’irradiation ?

Until recently, an RT dose of 50 Gy was recommended

for localized ENKTL despite the lack of high-level evidence.

Our clinical experience of achieving excellent

locoregional control rate of 90% and a favorable toxicity

profile suggests that CCRT with 40 Gy, which was assisted

by modern imaging studies and RT technique, followed by

consolidation chemotherapy, could be very effective in

treating localized ENKTL.

Chimiothérapie avant l’utilisation de l’asparaginase

35

Chim CS et al. Blood 2004, 103; 216-21

Pronostic péjoratif en partie expliquée par la fréquente expression par les cellules tumorales de la P-gP, responsable du phénotype MDR.

50% de réponse avec CHOP, peu de RC

Premiers papiers sur L-asparaginase et lymphomes NK/T

36

Premier patient traité à Limoges en 2003

après DHAP

Après1 cycle

de L-asparaginase

+ dexamethasone

Homme de 43 ans, rechute 1 an après CHOP + radiothérapie

38

RC : 46%

RG: 86%

13 relapse/refractory patients

(2 aggressive NK-cell leukemia)

2 de novo stage IV patients

Various regimen

Most of the time

L-aspa + Methotrexate + dexamethasone

5 patients in en RC persistante

(suivi median : 3.5 ans)

L-Asparaginase et lymphome NK/T

39

L-asparaginase : •Mécanisme d’action original : les cellules tumorales incapables de synthétiser l’asparagine meurent quand leur réserve en asparagine a été détruite par la L-asparaginase • non affectée par le mécanisme MDR

In vitro selective apoptosis of NK-cell lymphoma-leukemia by L-asparaginase and not by doxorubicin Ando M et al. Br J Haematol 2005;130:860-68

Chimiothérapie des lymphomes NK/T de type nasal

Asparaginase rapidement efficace

Initial Après CHOP Après 1 cycle

Aspa-metho-dex Réponses avec

aspa rapides:

probablement

inutile de continuer

si pas de réponse

après un cycle

Aspa-Met-Dex

41

3 cycles avec un intervalle de 21 jours J1 J2 J4 J6 J8 Methotrexate E-coli L-aspa 6000 u/m2 IM 3 gr/m2

Dexamethasone 40 mg

si> 70 ans :

Methotrexate : 2 gr/m2

Dexamethasone : 20 mg

Aspa-Met-Dex

Après 3 cycles

Si maladie localisée jamais irradiée : irradiation

Si bon Performans Status: traitement intensif (BEAM) avec réinjection de cellules souches

Pour les autres : jusqu’à 6 cycles d’Aspa-Met-Dex

42

PFS et survie 1 an

19 patients

En rechute : 11 pts

Refractaire : 8 pts

Stade IV : 7 patients

Avant l’utilisation de l’asparaginase, pronostic après une rechute non irradiable

Kim GE et al, JCO 2000, 18; 54-63

44

Anticorps anti-aspa

45

Survie globale 2 séries 38 patients avec Aspa-metho-Dex

46

Rechute/réfractaire

Première ligne

(months)

Anticorps ??

Tous les pts (sauf 2 DCD rapidement) ont des AC détectables à J22 ou J44

1 pt/2 dans la première série

Allergie chez environ la moitié des patients avec AC :

47

2 seconde RC avec Erwinia-aspa

Strategies pour éviter l’inactivation de l’asparaginase

Switch entre les asparaginases

3 types d’asparaginase

E-coli asparaginase, native ou pegylée

Erwinia asparaginase

48

49

E-Coli aspa

PEG aspa

Erwinia aspa

Anticorps anti-aspa (dans les LAL)

Moins fréquent avec les formes pégylées

1% to 15 % (1)

Qu’avec les formes natives: 25-75 %

58% chez 410 enfants avec LAL (2)

Plus fréquent avec les protocoles moins intenses (69% vs 47%)

Presents chez 39% des patients sans aucun signe allergique clinical

50

1) Stock W et al. Leuk Lymphoma. 2011;52(12):2237–2253.

2) Douer D et al. Leukemia. 2012;26(11):2303–2309

51

Strategies pour éviter l’inactivation de l’asparaginase

Utilisation d’asparaginase pégylée (futur protocole)

Switch : E-coli aspa vers Erwinia asparaginase

systématique

Switch après

Detection des anticorps anti-aspa

Mesure de l’activité asparaginase +++

– Manière simple de détecter la présence d’anticorps neutralisant

– 48 h après la dernière injection d’aspa native

– 14 jours après l’injection d’aspa pégylée

52

Activité asparaginase

Préciser

Lymphome

NK

54

Nov 2011

55

SMILE : Blood Aug 2012

ORR : 78% ORR : 79%

ORR : 81%

Aspa-Met-Dex Blood Jan 2011 SMILE : JCO Nov 2011

SMILE /AspaMedDex

Molécule majeure : aspa (mais 20 % des patients réfractaires)

SMILE : toxicité importante limitant la délivrance de l’aspa et possible uniquement chez des patient en forme

AspaMedDex faisabilité excellente même chez des patients fragiles mais peut-être plus d’AC anti-aspa

56

Autre molécule efficace

Gemcitabine

Autre molécule efficace

Gemcitabine

Traitement moderne des lymphomes NK/T

Radiothérapie précoce si localisé: 50 grays ou 40 grays + cisplatyl

Protocole avec asparaginase et gemcitabine

Peg-asparaginase et/ou monitoring de l’activité asparaginase et switch des asparaginases

Virémie EBV pour monitorer la réponse

Survie globale de 161 patients traités en France

62

Traitements intensifs ?

HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR EXTRANODAL NK/T-CELL LYMPHOMA, NASAL-TYPE: THE JAPAN SOCIETY FOR HEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANTATION (JSHCT) LYMPHOMA WORKING PARTY Lugano 2011

64

65

62 pts

½ stade IV

Rôle des traitements intensifs

Avec Lucille Couronne (Necker)

Survie 171 patients , traitement intensif ou non

Survie 99 patients après RC1, traitement intensif ou

non

Traitement actuel en France

Maladies localisées:

Gemcitabine + Metho + Dex + e-coli aspa

Irradiation + cisplatine 30 mg/semaine

Gemcitabine + Metho+ Dex + aspa ?

En fonction de l’activité asparaginase 48 heures après la dernière injection d’asparaginase

si bonne: e-coli aspa

sinon: erwinia asparaginase

69

Traitement actuel en France

Maladies disséminées:

Gemcitabine + oxaliplatin + Metho + Dex + e-coli aspa puis

Gemcitabine + oxaliplatin + Metho + Dex + aspa ?

En fonction de l’activité asparaginase 48 hours après la dernière injection d’asparaginase

3 cycles puis ASCT ou 4ème cycle

Allogreffe ? ? Pour les patients en RP

70

Survie des patients naifs traités par MGAD ou MOGAD

23 patients I-II; n=16 III-IV n=7

Survie pour patients en rechute ou réfractaires

Etude rétrospective ; Won Seog Kim

179 patients

Chine, France, Singapour, Corée du sud, traités de 1997-2015

Traitement sans anthracyclines (Asparaginase et/ou Gemcitabine)

Survie pour patients en rechute ou réfractaires

L-Asp-containing regimen (n=63)

Others (n=67)

First use of L-Asp (n=31)

Rechallenge with L-Asp (n=32)

Traitements patients en rechute / réfractaires

Si protocole avec aspa efficace initialement et une seule aspa (Kidrolase) utilisée, protocole avec autre molécule (Erwiniase) ou même aspa si rechute tardive et pas de notion d’anticorps.

Protocole avec Gemcitabine si non utilisée initialement

Sinon autres traitements ….

Réponse pas très longue(3 mois)

30 to 70% des lymphomes NK/T CD30 +

Daratumumab

ANTI-PD1

Follow-up 6 mois (2-20) 5 pts en RC 2 pts PR décédés (sepsis et saignements)

Follow-up 6 mois (2-20) 5 pts en RC 2 pts PR décédés (sepsis et Saignements)

Conclusion

Les protocoles avec asparaginase ont transformé le pronostic des patients avec un lymphome NK, surtout dans les formes disséminées ou en rechute

Les progrès viendront de stratégies permettant d’éviter l’inactivation de l’asparaginase, de l’ajout de drogues ayant une synergie avec l’asparaginase ou de protocoles d’immunothérapies

82

Remerciements

Olivier Hermine et Lucille Couronne (Necker)

Laure Philippe (CHU Besançon)

Jean Feuillard, Nathalie Gachard et Sylvie Rogez (CHU Limoges)

Philippe Gaulard (Henri-Mondor) et Laurence de Leval (Genève)

LYSA-P

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Nov 2014. Congrès société japonaise d’hématologie

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