LTSI

Transitoires et crises épileptiques: signaux et modèles dynamiques

F. Wendling

INSERM U642 - Université de Rennes 1Laboratoire Traitement du Signal et de L’Image

35042 Rennes - France

- Pathologie neurologique caractérisée par des crises récurrentes

- Mécanismes de transition entre activité normale et épileptique encore mal connus

- Décharges excessives des neurones, synchronisation anormalement élevée au sein des réseaux neuronaux

- Déséquilibre entre excitation et inhibition neuronale

Épilepsie

Développement de nombreuses techniques d’observation de l’activité neuronale

Développement de modèles

Observations électrophysiologiques

Neurone

Population neuronale

Structure cérébrale

Région cérébrale

Cerveau

Cellule

Organe

Modèles expérimentaux (animaux)

- Activité de champ- Activité cellulaire (1 ou quelques cellules)

Preictalactivity

Fast onsetactivity

Ictal burstactivity

Ictal burstactivity

(slower frequency)

Seizurestart

Seizuretermination

Backgroundactivity

…

…

…

…

Sup

erf

icia

lEC

Dee

pE

C

5 sInstitut Neurologique Carlo Besta, Milan

Cerveau isolé

Homme

- Activité de champ locale (EEG intracérébral)- Activité globale (EEG de scalp, MEG)

Intracerebral multiple lead electrodes(lead: 0.8 mm, L 2mm)

SEEG explorationSEEG exploration

Intracerebral multiple lead electrodes(lead: 0.8 mm, L 2mm)

SEEG explorationSEEG exploration

Intracerebral multiple lead electrodes(lead: 0.8 mm, L 2mm)

SEEG explorationSEEG exploration

Unité d’épileptologie Clinique, CHR La timone, Marseille

Enjeu : interprétation des observations (1/2)

Question identifiée comme essentielle dans la littérature récente“[…] modeling extracellular current flow using networks of neurons may yield insights into the relative contribution of spiking and nonspiking neurons to local field potentials”. (Buzsaki, Neuron, 2002)

“Bridging between single units and EEG” (Kahana, JN, 2006)

« Décoder » les signaux : un problème difficile

- Observations parcellaires. dans le temps : épilepsie = maladie évolutive, fenêtre temporelle

d’observation restreinte. dans l’espace : sous-échantillonnage spatial, structures non-enregistrées (accès difficile)

- Mécanismes pathologiques s’exprimant sur différentes échelles temporelles. « Pointes » épileptiques : quelques centaines de ms. Crises : dizaine de secondes à plusieurs minutes (non prédictibilité). Fréquence des crises : plusieurs/jour à quelques unes/mois

(régulations ?)

Enjeu : interprétation des observations (2/2)

« Décoder » les signaux : un problème difficile

- Diversité des systèmes enregistrés (cyto-architectonie spécifique des structures cérébrales)

- Systèmes complexes. mécanismes non linéaires . échelles : . sub-cellulaire (canaux ioniques et récepteurs membranaires) . cellulaire (neurone) . tissulaire (réseaux de neurones) . régionale (réseaux de réseaux de neurones). plasticité (court/long terme)

Mélanges non stationnaires incluant des transitoires, des ruptures de dynamiques (différentes échelles temporelles)

Amygdala

Ant. hippocampus

Post. hippocampus

Entorhinal cortex

5 sec

Activité intercritique et critique (TLE)

Amygdala

Ant. hippocampus

Post. hippocampus

Entorhinal cortex

Début de la crise

5 sec

Amygdala

Ant. hippocampus

Post. hippocampus

Entorhinal cortex

Activité critique5 sec

Transition intercritique / critique

Ant. hippocampus

Post. hippocampus

Amygdala

Entorhinal cortex

Ant

. hi

p.P

ost.

hip

.A

nt.

hip.

Pos

t. h

ip.

Interictal

PSD(V²/Hz)

f (Hz)

PSD(V²/Hz)

f (Hz)

Onset

PSD(V²/Hz)

f (Hz)

PSD(V²/Hz)

f (Hz)

Ictal

PSD(V²/Hz)

f (Hz)

PSD(V²/Hz)

f (Hz)

Densités spectrales

Représentation temps-fréquence HIP

Fré

quen

ce (

Hz)

5 s

Temps (s)

?

Approche : modélisation physiologique des signaux

Models

Modèles

Experimental

in vitro in vivo

Slices

Whole-structure

Whole-brain

Computational

Detailed Lumped

1 neuron

Networks of neurons

Populations of neurons

Background

• Modèles de populations : Wilson & Cowan (1972), Freeman (~1970), Lopes da Silva (~1970), Jansen (1993, 1995), Suffczynski (2001)

W.J. Freeman, Tutorial on neurobiology: From single neurons to brain chaos, Int. J. Bif. Chaos, 1992

Principales caractéristiques

- Variable pertinente : “firing-rate”

- Sommation linéaire des entrées synaptiques au niveau du soma (approximation “champ moyen”)

- Taux de décharge calculé à partir du courant total délivré par les entrées synaptiques

excitatory

inhibitory

Main cells (Pyramidal)

Inhibitoryinterneurons

Modèle de population neuronale : principes

F. Wendling, P. Chauvel, “Transition to ictal activity in Temporal Lobe Epilepsy: insights from macroscopic models”, in Computational Neuroscience in Epilepsy,. I. Soltesz & K. Staley eds. (in press)

Pulse to wave(linear transfer function)

Waveto pulse(nonlinear function)

From other subset(s) of cells

To other subset(s) of cells

Pulse to wave(linear transfer function)

Waveto pulse(nonlinear function)

From other subset(s) of cells

To other subset(s) of cells

Neuronal population

“Pulse-to-wave” et “wave-to-pulse”

- « Pulse to wave » : le potential membranaire moyen resulte de l’ integration passive des PPSs liés aux PAs afferent AP’s (dendrites)

→ représentée par une fonction de transfert du second ordre de réponse implusionnelle at

e Aatetuth ).()(

he(t)AP PSP

)t(za)t(za)t(xAa)t(z

)t(z)t(z2

11

1

2

t (ms)

Ave

rag

e p

ote

ntia

l (m

v)

Average EPSP

Average IPSP

- « Wave to pulse » : la densité moyenne des potentiels d’action dépend d’une transformation non linéaire du potentiel membranaire moyen (effets de seuillage et de saturation)

→ representée par une fonction sigmoïde

)(0

01

2)( vvre

evS

S(v) APPSPv (mV)

S (

v)

(v0, e0)

Schéma bloc et signaux générés

excitatory

inhibitory

excitatory

inhibitory

Main cells(Pyramidal)

Inhibitoryinterneurons

Main cells(Pyramidal)

Inhibitoryinterneurons

S(v) he(t) C1C2

S(v)

S(v) he(t) C3C4

he(t)

hi (t)

p(t)+

+

+- Model output

EPSPEPSP

IPSPIPSP

Signal simulé (~LFP)

• MAIS certaines activités non représentées dans le modèles (activités rapides)

• Propriétés des signaux simulés comparables à celles des signaux observés

Système dynamique non linéaire (EDS)

-30

-20

-10

0

10

20

30

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

A = 5 mV

Ma

x. a

mpl

itude

of

mod

el

ou

tpu

t si

gna

l

B (mV)

Bkg activitySporadic spikesRhythmic spikes

-like activity

Bkg activity

Excitation = cste

Inhibition

( ) ( )

( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( )

( ) ( ) [ ( )] ( ) ( )

( ) ( )

( ) ( ( ) ( ) ( )

y t y t

y t AaS y y ay t a y t

y t y t

y t Aa p t C S C y t ay t a y t

y t y t

y t Bb C S C y t by t b y t

0 3

3 1 2 32

0

1 4

4 2 1 0 42

1

2 5

5 4 3 0 52

2

2

2

2

+

+++

_

_

Pyr

amid

al c

ells

Inte

rneu

rons

_

+

+++ +++

_

_

Pyr

amid

al c

ells

Inte

rneu

rons

_

Données issues de la neurobiologie

2) L’activité des interneurones somatiques (circuit GABAA,fast) est contrôlée par celle des interneurones dendritiques (GABAA,slow ) (Banks, Neuron 2000)

1) La génération des activités dans la bande gamma est liée au comportement des interneurones (« inhibition-based rhythms ») (Traub, Jefferys, …, 1999)

3) Dans le modèle expérimental d ’épilepsie focale (acide kainate), l’altération de l ’inhibition GABAergique n ’est pas uniforme: baisse de l’inhibition dendritique et hausse de l’inhibition somatique (Cossart, Nature Neurosc. 2001)

Extension du modèle initial

European J. Neurosc., 2002, J. Clin Neurophysiol. 2005

Inhibitoryinterneurons

Main cells(Pyramidal)

dendritic somatic

Inhibitoryinterneurons

Main cells(Pyramidal)

Inhibitoryinterneurons

Main cells(Pyramidal)

Inhibitoryinterneurons

SDI

FSI

EXC

Rapide (FSI)Lent (SDI)

excitatory

inhibitory

Human HIP – Background interictal activity

Model – Normal activity

Human HIP – Pre-onset activity

Model – Sporadic spikes

1 sec

1 sec

10 Hz

Nor

mal

ized

PS

D

Frequency (Hz)

Nor

mal

ized

PS

D

0 10 20 30 40 50 60 70

0 10 20 30 40 50 60 70

a)

b)

Signaux simulés versus signaux réels (intercritique)

Frequency (Hz)N

orm

aliz

ed P

SD

Nor

mal

ized

PS

D

Signaux simulés versus signaux réels (critique)

Human HIP – Fast onset activity

Model – Fast activity (, low )

Human HIP – Ictal activity

Model – Narrow band activity (, )

Human HIP – Ictal activity

Model – Rhytmic spiking activity ()

1 sec

1 sec

1 sec

0 10 20 30 40 50 60 70

0 10 20 30 40 50 60 70

0 10 20 30 40 50 60 70

c)

d)

e)

Frequency (Hz)

Nor

mal

ized

PS

D

Transitions de dynamiques H

ipp

oc

am

pu

s

CriseActivité de fond Activité pré-critique

rapide

+ lent

Objectif: interpréter, dans le modèle, les ruptures observées en fonction des paramètres liés à l’excitation et l’inhibition (EXC, SDI, FSI)

Analyse de sensibilité aux paramètres

Temps (s)

So

mat

ic i

nh

ibit

ion

(FS

I)

Dendritic inhibition (SDI)

Excitation (EXC)

Espace des paramètres et classes de signaux simulés

(EXC,SDI,FSI)

Transition intercritique → critique : interprétation (1/2)

1 2 3 4

So

mat

ic i

nh

ibit

ion

Dendritic inhibition

123

4

Transition intercritique → critique : interprétation (2/2)

Réel versus simulé

Transition intercritique → critique

- Confirmation de certains résultats expérimentaux (perte des interneurones dendritiques, rôle des interneurones inhibiteurs somatiques)

- Niveau macroscopique du modèle (population) nature des signaux EEG réels (macroélectrodes intracérébrales).

- Classe de modèles peut être adaptée à des structures cérébrales spécifiques (ex: hippocampe)

Discussion sur l’approche « modèles macroscopiques »

MAIS

1) Mise en jeu simultanée de plusieurs structures (système hip - Cortex entorhinal)

2) Paramètres identifiés restent « macroscopiques » (excitation, inhibition)

+

Cortex E

ntorh

inal

Couches superficielles

Couches profondes

Cortex E

ntorh

inal

Couches superficielles

Couches profondes

Gyrus dentelé

CA3

Subiculum

Fibres moussues

CA1

-

+(FF) -

Collatérales de Schaffer

+

(FF)-

+

(FF) -

+-

(FF)

+-

(FF)

+(FF) -

+(FF) -

- (FF)

+

(FF) -+

+-

-

+

-

+

+

Fibres perforantes

Voie temporo-amonique

Voie perforante

1) Vers des modèles à l’échelle d’une région

De

ep

laye

rs(V

-VI)

Su

pe

rfic

ialla

yers

(I-I

I-II

I)

P1

P2P2

Stellate N

GABAa slowGABAa slow

GABAa fastGABAa fast

IN GlyIN Gly

Excitatory INExcitatory IN

Excitatory INExcitatory IN

GD - CA3

Subiculum – CA1

Subiculum

Subiculum

Cortex + subiculum

Lamina dissecans

GABAa slowGABAa slowGABAa fastGABAa fast

GABAbGABAb

GABAbGABAb

--++

++

++

++

++

++

++++

++

++ ++

++

++

++

++++

++

++

++ ++

++

++

++

--

------

----

--

-- --

----

++ --

--

Modèle cortex entorhinal

Inhibitoryinterneurons

Main cells(Pyramidal)

dendritic somatic

Inhibitoryinterneurons

Objectif: coupler les modèles (complexe HIP-CE)

J. Neurophysiol, 2006

Signaux réels Signaux simulés

Mesures de relation entre signaux: régression non-linéaire

Relation

+

+++

_

_

Pyr

amid

al c

ells

Inte

rneu

rons

_

+

+++ +++

_

_

Pyr

amid

al c

ells

Inte

rneu

rons

_

Population neuronale

Réseauxneuronaux(~ 104 Cell.)

Activité de champ (~SEEG)

Activités intracellulaires

1 sec

50 msec

?

2) Des modèles de populations aux modèles détaillés

Objectif : interpréter les observations en fonction de paramètres cellulaires (intérêt: épilepsie et « channelopathy »)

Méthode: - modèles de réseaux neuronaux // modèles de population- types et organisation cellulaires identiques (cyto-architectonie)

Dendrites

Soma

I dendrite

I soma

I NaP

I KS

I leak

I Na+

I K+

I leak

I C

a

I KAH

P

Discussion - Conclusion

Approche couplant traitement du signal et modélisation pour interpréter les observations et identifier certains mécanismes pathologiques

Intervalidation nécessaire avec les modèles expérimentaux

Relations entre sources d’activité et signaux recueillis sur les capteurs (problème direct, biophysique)

Interprétation des signaux « de surface  » (données non-invasives)

Problèmes non abordés

Nécessité de développer des approches « multi-résolution » :- Agrégation de variables- changements de niveau (multi-formalisme?)

Données réelles (EEG/MEG)

MEG

Données simulées (EEG/MEG)

MEG

tem

ps

EEG EEG

Merci pour votre attention…

Simulations

Modèles dynamiques

Activités épileptiques

+

+++

_

_

Pyr

amid

al c

ells

Inte

rneu

rons

_

+

+++ +++

_

_

Pyr

amid

al c

ells

Inte

rneu

rons

_

Tissu neuronal

Traitement du signalOptimisation

Traitement du signalOptimisation

Interprétationphysiopathologique

Interprétationphysiopathologique