Lymphomes T intestinaux associés à une entéropathie (maladie cœliaque et sprue réfractaire) : présentation, diagnostic, prise en charge thérapeutique, pronostic et perspectives

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Clinics and Research in Hepathology and Gastroenterology (2011) xxx, xxx—xxx

MISE AU POINT

Lymphomes T intestinaux associés à uneentéropathie (maladie cœliaque et sprueréfractaire) : présentation, diagnostic, prise encharge thérapeutique, pronostic et perspectives�

Enteropathy associated-T cell lymphoma: A review on clinicalpresentation, diagnosis, therapeutic strategies and perspectives

M.-O. Chandesris a, G. Malamutb,c, V. Verkarrec,d, B. Meressec,E. Macintyree, R. Delaruea, M.-T. Rubioa, F. Suareza, B. Deau-Fischera,N. Cerf-Bensussanc, N. Broussec,d, C. Cellierb,1, O. Herminea,∗,f

a Service d’hématologie adulte, hôpital Necker—Enfants Malades, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, universitéRené-Descartes Paris V, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, Franceb Service d’hépatogastroentérologie, hôpital européen Georges-Pompidou, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, universitéRené-Descartes Paris V, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, Francec Unité Inserm U793, université René-Descartes Paris V, 156, rue de Vaugirard, 75737 Paris cedex 15, Franced Service d’anatomie pathologique, hôpital Necker—Enfants Malades, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, universitéRené-Descartes Paris V, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, Francee Laboratoire d’hématologie, hôpital Necker—Enfants Malades, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, université René-DescartesParis V, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, Francef CNRS UMR 8147, hôpital Necker—Enfants Malades, université René-Descartes Paris V, 161, rue de Sèvres,75743 Paris cedex 15, France

RésuméIntroduction. — Les lymphomes T intestinaux associés à une entéropathie compliquant la mala-die cœliaque (EATL) sont rares (moins de 1 % des lymphomes) et de pronostic péjoratif.

Pour citer cet article : Chandesris M-O, et al. Lymphomes T intestinaux associés à une entéropathie (maladie cœliaque etsprue réfractaire) : présentation, diagnostic, prise en charge thérapeutique, pronostic et perspectives. Clin Res HepatholGastroenterol (2011), doi:10.1016/j.gcb.2010.01.021

Méthodes. — Revue de la littérature internationale par interrogation PubMed® (jusqu’à janvier2009) des données physiopathologiques, cliniques et thérapeutiques.Résultats. — L’EATL se révèle chez des patients d’âge moyen 59 ans, souvent à l’occasion d’unecomplication inaugurale. La sprue réfractaire (SR), équivalent de lymphome T intra-épithélialde « bas grade », pourrait être un intermédiaire entre la maladie cœliaque et le lymphome T

� Article réalisé dans le cadre du réseau Lymphocœliaque labellisé par l’Institut national du cancer (INCa).∗ Auteurs correspondants.

Adresses e-mail : [email protected] (C. Cellier), [email protected] (O. Hermine).1 Investigateur coordinateur du projet Lymphocœliaque.

0399-8320/$ – see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.gcb.2010.01.021

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invasif de « haut grade ». La survie médiane est de sept mois, sans différence significative entrestades, la survie cumulée à cinq ans inférieure à 20 %. Le mauvais pronostic est conditionnépar une maladie souvent d’emblée disséminée (50 %), l’atteinte multifocale du grêle (50 %),le mauvais état général et la dénutrition, la récurrence des complications (infections, perfo-ration, hémorragie digestive, occlusion) retardant la chimiothérapie et une chimiorésistancefréquente. Il n’existe actuellement aucun traitement efficace et consensuel : la chirurgie pré-ventive des complications est controversée, les résultats de la chimiothérapie sont décevants.Le classique protocole CHOP ne donne pas de résultats satisfaisants et la survie reste médiocresurtout chez les patients ayant une SR sous-jacente. L’intensification thérapeutique avec auto-greffe ne semble améliorer le pronostic que dans les formes localisées. L’allogreffe n’a pasété évaluée. Au total, un tiers des patients, inaptes au traitement, décèdent avant trois moiset la moitié des patients traités arrête prématurément la chimiothérapie pour inefficacité,intolérance et/ou complications.Conclusion. — L’amélioration du pronostic nécessite des efforts collaboratifs pour constituer unecohorte nationale, évaluer de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques et définirdes facteurs pronostiques.© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

SummaryIntroduction: Enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATL) is a rare complication of celiacdisease (CD) (< 1% of lymphoma). Its prognosis is extremely poor.Methods: Review of literature on pathogenesis, clinical and therapeutic data through PubMed®

processing (up to January 2009).Results: The mean age at diagnosis is 59 years. Complications frequently reveal EATL. Refrac-tory CD (RCD), which is considered as a low-grade intra-epithelial lymphoma, is now wellrecognized as the possible intermediate between CD and high grade EATL. Median survival is7 months, whatever disease stage, and 5-year survival remains below 20%. The poor prognosisof EATL is related to frequent disseminated stage of the disease (50%) at diagnosis, multi-stage intestinal involvement (50%), poor performance status and malnutrition, high frequency ofcomplications (cachexia, infections, intestinal perforation, bleeding, obstruction), which delaychemotherapy and chemo-resistance. No treatment is reported to be effective and validated.Prevention of complications using surgery is controversial and results of chemotherapy are disap-pointing. The use of the classical CHOP chemotherapy regimen is still associated with a poorprognosis. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantationmay improve prognosis particularly for localized diseases. Allogenous bone marrow transplan-tation has not yet been evaluated in this indication. One third of patients are not suitable fortreatment and die within 3 months. Among treated patients, half stop chemotherapy due tofailure, adverse events and complications.Conclusion: Prognosis improvement needs collaborative efforts in order to generate a nationalregistry, to evaluate innovative diagnosis and therapeutic strategies and to define prognosisf©

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C anticorpsLK anaplastic lymphoma kinaseSH American Society of HematologyV atrophie villositaireuto-CSP autogreffe de cellules souches périphériquesD classe de différenciationDE association de cyclophosphamide—doxorubicine—

Pour citer cet article : Chandesris M-O, et al. Lymphomes T intesprue réfractaire) : présentation, diagnostic, prise en charge thGastroenterol (2011), doi:10.1016/j.gcb.2010.01.021

étoposideHOP association de doxorubicine—cyclophosphamide—

oncovin—prednisoloneEI cellules épithéliales de l’intestinSP cellules souches périphériquesT chimiothérapieHFR dihydrofolate reductase

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ATL enteropathy-associated T-cell lymphomaBM evidence-based medicineTCL enteropathy-type T-cell lymphomaISH fluorescence in situ hybridization-CSF granulocyte colony stimulating factorDAC histone déacétylaseLA human leukocyte antigen

FN� interféron gammaL-15 interleukine 15AI lymphadénite angio-immunoblastiqueIE lymphocytes intra-épithéliauxNH lymphome non hodgkinienC maladie cœliaque

stinaux associés à une entéropathie (maladie cœliaque etérapeutique, pronostic et perspectives. Clin Res Hepathol

Tor mammalian target of rapamycinTX HD méthotrexate haute doseMS Organisation mondiale de la santéS performance status

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Lymphomes T intestinaux associés à une entéropathie

PTCL peripheral T-cell lymphomaREAL Revised European American LymphomaRC réponse/rémission complèteRP réponse partielleRSG régime sans glutenRR risque relatifSR sprue réfractaireSRII sprue réfractaire de type 2SSP/SSR survie sans progression/rechuteSUV standard uptake valueTCR récepteur T pour l’antigèneTDM tomodensitométrieTEP-TDM tomographie à émission de positronsTGF-�1 transforming growth factor beta1TNF� tumor necrosis factor alphaTtgase transglutaminase tissulaireVCE vidéo-capsule endoscopiquevs versus

Introduction

Les lymphomes T de l’intestin associés à une entéropa-thie ou EATL sont reconnus depuis 2001 dans la classificationinternationale de l’OMS des tumeurs hématopoïétiques etdes tissus lymphoïdes comme une entité à part de lym-phome T [1,2]. La caractéristique principale de l’EATL, outreson extrême rareté (moins de 1 % de l’ensemble des LNH)[3] et sa localisation intestinale, est d’être associé à uneentéropathie et de s’être développé à partir des lympho-cytes T de l’épithélium intestinal. Ce LNH peut compliquerune entéropathie connue ou la révéler, le diagnostic decelle-ci reposant alors essentiellement sur les lésions de lamuqueuse intestinale observées à distance du lymphome. Laforme la plus classique d’EATL dite de type I (80 %) corres-pond à une complication grave de la MC, seule entéropathiecaractérisée comme étant associée à ce LNH et dont les liensmoléculaires sont désormais mieux caractérisés [4—6]. Lesautres entéropathies susceptibles de se compliquer d’EATLsont mal étiquetées. L’EATL n’est pas la seule néoplasie asso-ciée à la MC (autres lymphomes, en particulier de phénotypeB, adénocarcinomes gastrique, colique et du grêle, carci-nomes œsophagien et ORL) [7—9] mais leur lien physiopatho-logique n’est pas établi. La prise en charge de l’EATL resteparticulièrement difficile et son pronostic très mauvais.

Depuis 2008, la classification OMS [2] a individualisé unsous-type II d’EATL, minoritaire (< 20 %), répondant à des cri-tères particuliers dont l’expression du CD56. Bien qu’ayantété classé dans les lymphomes T de l’intestin associés à uneentéropathie, ces EATL dits de type II sont moins souventassociés à une entéropathie et n’ont pas de lien géné-tique prouvé avec la MC dans la moitié des cas. Une étudegénétique récente a montré qu’ils répondaient à une voiede lymphomagenèse distincte [10]. Ils seront brièvementdécrits dans la section Histologie, l’essentiel de la présenterevue et des publications intéressant la forme classiqued’EATL de type I, celle associée à la MC.


Les principales caractéristiques de l’EATL qui permettentd’en mieux comprendre, d’une part, la gravité, d’autrepart, les difficultés de prise en charge thérapeutiqueincluent [11—14] : une atteinte multifocale du grêle trèsfréquente, un diagnostic le plus souvent effectué à un

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tade avancé de la maladie (stade III/IV dans 40—60 % desas) et sous forme d’urgence chirurgicale (> 40 %) retardant’initiation de la chimiothérapie tout comme la malnutri-ion liée à l’entéropathie sous-jacente, la survenue quasionstante d’une ou plusieurs complications, souvent préci-itées par les traitements, à type de cachexie, infectionsarticulièrement en période d’aplasie post-chimiothérapie,erforations et hémorragies digestives [15,16]. Enfin, la chi-iorésistance très fréquente de ce type de LNH reste leroblème thérapeutique majeur. Le pronostic demeure doncce jour extrêmement sombre avec une survie à un et

inq ans estimée respectivement entre 31—39 % et 11—20 %11—14].

L’objectif de cette revue, documentée exclusivement àartir d’une interrogation PubMed®, est de faire le pointes connaissances publiées à ce jour dans la littératurenternationale en termes de physiopathologie, présenta-ion, évolution et surtout prise en charge thérapeutiquen exposant les résultats actuels de la chimiothéra-ie et de l’intensification thérapeutique. L’EATL semblelairement se distinguer des autres LNH-T périphériquesar son extrême gravité, la fréquence des complicationshirurgicales, l’impact pronostique majeur de la dénutri-ion et l’absence de traitement scientifiquement validé.ette situation justifie une réflexion pluridisciplinairefin d’en améliorer le diagnostic, le traitement et leronostic.

istorique

a première reconnaissance d’une association syndromiquentre malabsorption et lymphome date de 1855 grâce àir W. Gull [17]. Peu après, en 1962, la MC se révélaittre la cause de cette malabsorption à risque d’évolutionaligne [18]. En 1978, la maladie se définissait comme unehistiocytose maligne de l’intestin » avec déjà une descrip-ion histologique très actuelle d’atteinte infiltrative plus ouoins sténosante plus ou moins perforante de l’intestin par

n LNH à grandes cellules pléomorphes, parfois associé à unnfiltrat à éosinophiles et souvent à une atteinte ganglion-aire mésentérique [19—21]. En 1985, Isaacson et al. [22]évélaient le phénotype T de cette prolifération lymphoma-euse, longtemps noyée dans le groupe des LNH intestinaux,ous la dénomination d’intestinal T-cell lymphoma (with orithout enteropathy) de la REAL classification [23—25]. Sonrigine à partir des lymphocytes T intra-épithéliaux (LIE)e la muqueuse intestinale fut ensuite reconnue grâce à’immunomarquage HML1, actuellement dénommé CD103, leistinguant de facon spécifique des autres LNH-T périphé-iques [26]. L’EATL ne fut finalement clairement autonomiséue plus tardivement au sein de la classification OMS desymphomes, en 2001 sous la dénomination ETCL, puis sous laénomination actuelle d’EATL dans la version la plus récentee 2008 [1,2,9,23,27]. Il s’agit bien, en effet, d’un LNH-T « àart » tant du point de vue de sa physiopathologie que de sonvolution et de son pronostic.


Plus récemment, la SRII a été décrite comme étant àart entière un lymphome dit de « bas grade », restreint auompartiment intra-épithélial. Cette entité peut se compli-uer d’une forme plus agressive et plus invasive et classique’EATL [4,16,28]. Bien que les liens de continuité entre ces

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ormes de passage soient désormais bien démontrés, la SRIIe semble toutefois pas être un passage obligé.

hysiopathologie [29]

a MC est une inflammation chronique de l’intestin grêleecondaire à l’ingestion de gluten (blé, seigle, orge). Larésence de motifs répétés riches en glutamine et pro-ine fait des protéines du gluten un substrat privilégiéour la Ttgase qui, grâce à ses propriétés de déamida-ion, introduit dans les peptides du gluten des chargeségatives qui augmentent leur affinité pour la poche àeptides des molécules HLA DQ2/DQ8 et favorisent la for-ation de complexes stables efficacement reconnus par les

ymphocytes T CD4+ [30—34]. Chez des sujets génétique-ent prédisposés, exprimant un HLA DQ2/DQ8, ces peptides

ont capables de stimuler des cellules CD4+ spécifiques quiécrètent de l’IFN� (réponse de type Th1) et activent dif-érentes voies de signalisation responsables de l’altérationes muqueuses (infiltration muqueuse lymphocytaire, AV,yperplasie des cryptes) [4,35—37]. Ce processus consisten une véritable communication entre différentes popula-ions cellulaires dont les LIE qui sont des lymphocytes TD3+ CD8+ cytotoxiques (granzyme B+ et TIA1+) présentsans l’épithélium intestinal en nombre très augmenté dansa MC, les CEI, les cellules dendritiques et les macrophages.’IL-15 joue un rôle majeur dans ces interactions cellulaires.n effet, elle est fortement augmentée dans la muqueusees patients atteints de MC et intervient non seulementu niveau physiologique dans le développement, la diffé-enciation et la fonction des LIE de l’intestin, des NK etes NKT, mais aussi, en pathologie, puisqu’elle augmente’activité cytotoxique des LIE et l’expression à la surface desEI des ligands des LIE cytotoxiques tels que MICA [38]. LaC est, par ailleurs, associée à la sécrétion d’auto-AC (anti-ndomysium, anti-transglutaminase et anti-gliadine) utilisésvisée diagnostique et de suivi.Les complications de la MC sont maintenant mieux

ppréhendées tant du point de vue diagnostique que phy-iopathologique. La SR est une MC résistante au RSG dontn distingue deux types. La SR de type 1 mime en tout pointa MC hormis la probable autonomisation des mécanismesnflammatoires initialement induits par la gliadine dérivéeu gluten, ce qui pourrait expliquer la résistance au RSG. LaRII se définit par l’émergence au sein de l’épithélium d’uneopulation de LIE anormaux caractérisés par un réarrange-ent clonal du TCR� et des anomalies phénotypiques très

téréotypées (absence d’expression de surface du complexeD3-TCR et généralement du co-récepteur CD8 contrastantvec la présence intracytoplasmique de la molécule CD3�)uggérant qu’il s’agit d’un équivalent de lymphome T intra-pithélial dit « de bas grade » ou à petites cellules [4,39,40].n effet, bien que d’aspect cytologique normal et neroliférant pas de facon active in situ, la présence deéarrangements clonaux du TCR�, parfois aussi d’anomalieshromosomiques, ainsi que leur potentiel de dissémination


ans le chorion, le sang ou d’autres sites extra-intestinauxels que la peau et le poumon sont autant d’éléments hau-ement suggestifs de leur nature maligne [4,16].

L’IL-15 joue là encore un rôle essentiel [38,41]. Ellenduit une réponse pro-inflammatoire en interférant avec

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PRESSM.-O. Chandesris et al.

es signaux anti-inflammatoires normalement activés pare TGF�1 [42]. Cette inhibition de la signalisation pare TGF�1 dans les lymphocytes T induite par l’IL-15 passear une activation de JNK qui antagonise l’activationu complexe Smad 2,3,4 induite par le TGF�1 [43]. Iln résulte une augmentation de sécrétion des cytokinesro-inflammatoires, de la prolifération cellulaire T ete la cytotoxicité [38,44]. Par ailleurs, l’IL-15 pourraitussi contribuer à déréguler l’apoptose et favoriser ainsi’émergence d’un clone cellulaire T aberrant, mais cetteypothèse est encore à l’étude.

C’est à la fin des années 1990 que plusieurs auteurs4,39,40,45] ont montré que la SRII pouvait être le maillonntermédiaire dans le continuum évolutif MC vers EATL.n effet, la population cellulaire T intra-épithéliale clo-ale aberrante du point de vue immunophénotypique de laRII présente le même réarrangement clonal du TCR� queelui de l’EATL [4,26,46,47]. Par ailleurs, l’origine intra-pithéliale de l’EATL est attestée par l’expression du CD103,omme les LIE anormaux de la SRII, mais se distingue paron fort index de prolifération (Ki67+) et un fréquent mar-uage CD30+. Ce continuum implique une reprogrammationénétique et des altérations phénotypiques des LIE qui sontesponsables en premier lieu des dommages tissulaires rela-ifs à la MC résistante puis de leur expansion non contrôléet d’une éventuelle transformation en EATL [4,39].

Enfin, des événements moléculaires contribuent à’expansion et la transformation clonale des LIE dès le staderécoce de SR avec la présence, en particulier, d’une tri-omie 1q24-q44 retrouvée de facon récurrente dans plus de0 % des cas de SR. Cette trisomie 1q24-q44, initialementise en évidence dans des lignées de LIE, issues de biop-

ies intestinales de patients atteints de SRII ou dans lesymphocytes anormaux circulants lorsqu’ils sont en excès48], a également été retrouvée dans 75 % des EATL de type[10,49—51]. À un stade plus avancé, il apparaît d’autresnomalies récurrentes dans les EATL de type I incluantotamment un gain chromosomique en 9q33 retrouvé dans0 % des cas, des pertes du 16 et une perte d’hétérozygotien 9p21 [10,49—51]. Ces données moléculaires confortenta filiation entre SRII et EATL.

résentation et prise en charge diagnostiquee l’EATL

e diagnostic clinique et/ou histologique de MC ne précèdeas toujours celui d’EATL puisque selon les séries, bien sûrétérogènes, il est connu au préalable à la prise en chargee l’EATL entre 20 et 100 % des cas (il s’agit dans ces cas,ans doute, d’un biais de sélection lié au centre de recrute-ent) [11—14]. Cette donnée corrobore la notion, désormais

rès classique, d’une forte prévalence de MC non diagnos-iquées (1/300) dans la population générale par rapportux MC diagnostiquées dont la prévalence est de 1/300035]. Ainsi la découverte d’une MC peut s’accompagner’emblée d’une SRII équivalent lésionnel d’un lymphome


e bas grade de l’intestin et/ou d’un EATL a fortiori en’absence d’amélioration et/ou en cas d’aggravation mal-ré plusieurs mois (> 12 mois) de RSG bien conduit [4]. À’inverse, la découverte d’un LNH-T de l’intestin implique’éliminer une MC sous-jacente par les moyens appropriés

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Muden charge thérapeutique à chacune d’elles (ainsi, des don-



(sérologies de la MC, biopsies duodénales avec évaluationquantitative et immunophénotypique des LIE [52], typageHLA, recherche de clonalité T) et d’en évaluer le retentis-sement tout particulièrement nutritionnel.

Il est important de noter que l’EATL complique la MC ou laSR de l’adulte mais n’a pas été observé chez l’enfant, l’âgele plus jeune auquel le diagnostic de SRII a été porté étant de25 ans. Les raisons invoquées sont que le diagnostic de MC estplus difficile chez l’adulte que chez l’enfant et que la duréede la stimulation antigénique est, en effet, bien plus impor-tante. Malamut et al. ont aussi montré que l’âge avancéétait un facteur de risque indépendant de survenue d’EATL,indépendamment du type de SR éventuellement associée[16]. Ces données suggèrent qu’une inflammation prolon-gée pendant de nombreuses années favorise l’émergenced’un clone puis sa persistance et son expansion (cf. supraPhysiopathologie).

Le RR de LNH était initialement estimé à 80 en l’absencede RSG strict mais, pour l’ensemble des patients cœliaques,ce RR, après avoir été surévalué, a été rapporté à6 par rapport à la population générale [9,53]. Quant àl’incidence attendue d’EATL dans la population cœliaqueramenée à la population générale, elle est estimée entre0,22 et 1,9 patients pour 100 000 personnes par an en Europe[9,54—56]. L’estimation de la prévalence des LNH T dans laMC est difficile à connaître avec exactitude et semble faible,bien inférieure aux chiffres mentionnés dans les publica-tions anciennes (moins de 5 % des MC de l’adulte) [57].Enfin, lorsque la MC est connue au préalable, le délai moyende survenue de l’EATL est d’une dizaine d’années environ[57,58].

L’âge médian de survenue est de 59 ans [11,14,59].La présentation clinique initiale n’est pas spécifiquepuisqu’elle peut en imposer pour des symptômes clas-siques de MC. Pourtant, la résurgence ou une exacerbationde ceux-ci en cas de MC antérieurement connue et cor-rectement traitée par un RSG strict et jusque-là efficacedoit faire suspecter un EATL. Il s’agit avant tout dedouleurs abdominales de tous types (65—100 %) et d’uneperte de poids (50—80 %), plus rarement d’une diar-rhée (40—70 %) [4,11—14,59]. Une complication révélatricen’est pas rare (supérieure à 40 % et jusqu’à 70 % selonles séries) pouvant nécessiter une intervention chirurgi-cale initiale en urgence à visée thérapeutique [4,12,59].La perforation digestive (25—50 %) est au premier rangde ces complications, une hémorragie digestive survientplus souvent sous l’effet de la chimiothérapie mais peutêtre révélatrice, une occlusion intestinale de présenta-tion souvent insidieuse, voire chronique, est plus rare maiscontribue aux problèmes de tolérance digestive et nutrition-nels [11—14,60]. La dénutrition est, en effet, un problèmetrès fréquent surtout si l’EATL survient sur une SR qu’ellesoit de type 1 ou 2, et contribue à la mauvaise toléranceet au retard des traitements curateurs (retard de cica-trisation postopératoire, majoration des toxicités de lachimiothérapie du fait de l’hypo-albuminémie avec de ladiarrhée et des mucites exacerbées, infections plus fré-quentes et sévères) [4]. L’état général est en conséquence


très souvent altéré précocement avec un PS au momentde la prise en charge à 2 en règle générale. Les signesd’évolutivité clinique (ou symptômes B = fièvre, sueurs noc-turnes, perte de poids), outre l’amaigrissement, ne sont

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n revanche présents que dans moins d’un tiers des cas11—13].

Les anomalies biologiques ne sont pas non plus spé-ifiques et hormis l’hypo-albuminémie (moins de 25 g/l)uasiment constante (85 %), sont plutôt peu retrouvées eteu significatives : anémie (moins de 65 %), lymphopénie40 %) et ascension des LDH dans seulement 25 % des cas11,59].

Les explorations diagnostiques comprennent en pre-ier lieu : la TDM abdominale qui recherche une tumeure l’intestin grêle, des adénopathies mésentériques,es lésions extradigestives et d’éventuelles complicationsomme une perforation et une occlusion intestinale ;’endoscopie digestive haute avec biopsies systématiquesultiples qui permet le bilan lésionnel de la MC ± la SR et de

’EATL s’il est accessible. Elles ont été grandement enrichiesar l’apport de nouveaux outils diagnostiques :

l’entéro-scanner [61] ;l’entéroscopie à double ballon, par voie haute ou basse,permet d’explorer et surtout d’effectuer des biopsies dugrêle distal évitant ainsi une laparotomie exploratrice àvisée de diagnostic histologique lorsque la lésion n’a paspu être atteinte par une endoscopie digestive standard[62,63] ;la tomographie à émission de positrons (TEP-TDM), malgréles artéfacts habituels du tube digestif, est très pro-metteuse, apparaissant supérieure à la TDM simple pourla détection d’un LNH en raison de SUV significative-ment élevés notamment par rapport à d’éventuels signauxbeaucoup plus faibles émanant d’une SR, la MC ne fixantpar ailleurs pas ou peu [64,65] ;enfin la vidéocapsule endoscopique (VCE) permet un bilanlésionnel global du tube digestif et d’orienter un gesteendoscopique et/ou opératoire pour effectuer les biopsies[66,67]. Elle est, en revanche, à éviter en cas de suspicionde sténose digestive, la capsule pouvant s’y bloquer.

Au terme de ces examens, il apparaît que l’atteinteu grêle est le plus souvent multifocale (30—100 % selones séries) et touche principalement le jéjunum (70 %) et’iléon proximal [12,14,59]. De même, la maladie est sou-ent d’emblée disséminée de stade III/IV (40—60 % des cas),ne extension digestive extragrêlique (côlon, estomac) etxtradigestive (cutanée, médullaire, pulmonaire, neuromé-ingée) devra donc être recherchée systématiquement pares examens adaptés, de même qu’une phase leucémique dea maladie avec recherche dans le sang par immunophénoty-age et biologie moléculaire d’un clone T tumoral circulant14].

istologie

C, SR, jéjunite ulcéreuse et EATL peuvent coexister chezn même patient. Une expertise histologique de chacunee ces affections est indispensable afin d’adapter la prise


ées récentes incitent à traiter la SRII de facon incisivear poly-chimiothérapie conventionnelle [68], voir infra Sec-ion Perspectives) mais également à visée pronostique. Uneéévaluation de l’entéropathie sous-jacente, lorsqu’elle

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tpcrnelles. Quant aux travaux rétrospectifs il s’agit de très


tait connue au préalable, est d’autant plus nécessaireu’elle peut se révéler non contrôlée par défaut de RSGt/ou évolution vers une SR insensible au régime. En outre,omme précisé précédemment, l’entéropathie sous-jacente’est pas toujours connue obligeant à la rechercher systé-atiquement devant tout LNH-T du grêle.La MC devra toujours être objectivée à distance de la

one tumorale car en périphérie peuvent se trouver desones d’AV et/ou d’infiltration par des LIE mais cela ne suf-t pas pour porter un diagnostic de MC [59]. Celle-ci seralassiquement définie par la présence dans l’intestin proxi-al d’une AV de degré variable, le plus souvent sub-totaletotale, associée à une hyperplasie des cryptes et une

lassique infiltration de l’épithélium par des LIE en excèsais de phénotype normal CD3+, CD8+ et CD103+ (intégrineE�7 dont le ligand est la E-cadhérine) [26].

Les lésions histologiques de SR de type 1 sont superpo-ables à celles de la MC, avec des LIE de phénotype normal,ais ne régressent pas sous un RSG bien suivi d’au moins

2 mois [4,16].La SRII, quant à elle, est maintenant reconnue comme un

uthentique LNH-T intra-épithélial à petites cellules et serésente volontiers sous la forme d’une jéjunite ulcéreusen endoscopie [4]. Elle se caractérise par une augmenta-ion du nombre de LIE qui, tout en restant de morphologieormale, présentent un phénotype anormal et un réarran-ement clonal du TCR�, retrouvé de facon quasi constante80 %), témoignant du caractère clonal de l’entéropathie4,39,40,45,69]. L’étude du phénotype est accessible pares techniques standard d’immunohistochimie sur coupesouvant se faire de facon rétrospective et être affinéet/ou confirmée par des techniques d’isolement cellulaire à’état frais et d’immunomarquage utilisant la cytométrie enux (FACS), seulement disponible actuellement en centrespécialisés. Le phénotype anormal des LIE correspond àne absence d’expression en surface du complexe TCR-D3 [4,39,40,45,69]. Ce phénotype, classiquement CD3 deurface (sCD3)-, CD3 intracytoplasmique (iCD3)+, CD8−,D103+, TCR— témoigne vraisemblablement d’un blocagelus ou moins tardif de la différenciation lymphocytaire T,es travaux étant en cours pour en préciser le stade. Parilleurs, une trisomie 1q est retrouvée de facon récurrente,ustifiant un caryotype systématique au bilan d’évaluationnitiale, si les patients ont des cellules anormales circulantesans le sang, le caryotype sur les LIE nécessitant de dis-oser d’une lignée et n’étant pas faisable en routine [48].ette anomalie peut maintenant, aussi, être détectée parne analyse en FISH.

L’EATL (correspondant au sous-type I de la dernière clas-ification OMS [2]) est un LNH-T classiquement à grandesellules dit « de haut grade » tant dans sa présentation cli-ique qu’histologique. Il s’agit d’une infiltration tumoraleassive, volontiers transpariétale responsable de sténosesigestives et de perforations se présentant du point de vueacroscopique sous la forme d’ulcérations, d’infiltration

t d’induration de la paroi et/ou de nodules. Plusieursariétés histologiques sont classiquement rapportées maisl s’agit dans la majorité des cas de cellules de taille


oyenne à grande et d’aspect pléomorphe (58 %) avecn index mitotique élevé [11,59,70] souvent associées àn contingent d’intensité variable de cellules réaction-elles polymorphes incluant des petits lymphocytes, des

pcgd


istiocytes, des polynucléaires surtout éosinophiles, voirees granulomes épithélioïdes. Parmi les autres aspects,n retiendra la possibilité d’une infiltration par des cel-ules d’aspect immunoblastique ou d’aspect anaplasiquessortie dans ce cas de la positivité du CD30 mais la négati-ité d’ALK. Une caractéristique majeure et incontournable,émoignant de l’origine de la tumeur à partir des LIE, est’épithéliotropisme très important des cellules tumorales

l’égard de l’épithélium de surface et des glandes [59].e phénotype tumoral est classiquement sCD3−, iCD3+,D4−, CD8−, CD103+, TCR−, CD30±, CD5±. Un immu-omarquage CD8+ est possible, beaucoup plus rarementD4+. Les cellules tumorales sont cytotoxiques et expriment

es marqueurs classiques TIA1, granzyme B et perforineomme leur équivalent physiologique que sont les LIE4,23,26,27,59,71].

Dans les rares EATL classés actuellement en sous-typeI, l’aspect morphologique et phénotypique est plus sté-éotypé, caractérisé par une prolifération monomorphe deellules de taille petite à moyenne CD3+ CD8+ TCR��+ etxprimant le CD56. Cette positivité du CD56 fait discuter uneoie de lymphomagenèse différente et son rapprochementvec les rares LNH type NK/T de l’intestin. Ces LNH CD56+ont significativement moins associés à une entéropathie44 %) et sans lien prouvé avec une MC [59,72,73]. Une étudeécente combinant une hybridation génomique comparativet une étude du génotype HLA-DQB1 a confirmé que les EATLe type II représentent une entité distincte des lymphomesompliquant une MC. En effet, 47 % des cas ne sont pas asso-iés au génotype HLADQ2/DQ8, constant dans la MC, et 50 %es cas ne comportent pas de signe d’entéropathie sur lauqueuse adjacente. Enfin, il existe des anomalies molécu-

aires distinctes (rare gain 1q, gain fréquent du locus MYC)émoignant d’une voie de lymphomagenèse distincte desATL classiques de type I [10].

rise en charge thérapeutique

fin d’apprécier au mieux la qualité méthodologique intrin-èque des différentes études cliniques thérapeutiques citéesans cette revue, nous avons estimé leur niveau de preuveonformément aux critères de l’EBM. Ainsi, à chaque étude,été adjoint un grade des recommandations (grade A à E)

el que défini dans le Tableau 1 [74].À ce jour, il n’existe encore aucun traitement validé

i consensuel de l’EATL. Cela tient, d’une part, à sonxtrême rareté (moins de 1 % des LNH, environ 20 % des LNHastro-intestinaux) [3], d’autre part, à l’absence d’étudese cohorte « homogène » (grade B), enfin à l’absence’efficacité significative des stratégies thérapeutiques utili-ées jusqu’alors.

L’EATL étant une pathologie rare pour laquelle aucun trai-ement n’est actuellement standardisé, il n’était jusque-làas justifié d’effectuer d’études cliniques thérapeutiquesontrôlées randomisées (grade A). En outre, même nonandomisées, les études prospectives sont exception-


etites cohortes (grade D) et leurs résultats sont souventontradictoires. Cela tient probablement, en partie, à larande hétérogénéité des cohortes de patients atteints’EATL en termes d’âge, stade, complications, type de

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Lymphomes T intestinaux associés à une entéropathie 7

Tableau 1 Estimation de la qualité des études réalisées dans le cadre du traitement d’après Sackett et al. [74].

Types d’études et grade des recommandations

Grade A Grade B Grade C Grade D Grade E

Revue systématiqued’essais contrôlésrandomisés (avechomogénéité) ou essaicontrôlé randomiséindividuel (avec ICétroit) ou situation où letraitement amène uneamélioration évidente(« tout ou rien »)

Revue systématiqued’études de cohortes(avec homogénéité) ouétude de cohorteindividuelle (incluant lesessais contrôlésrandomisés de faiblequalité) ou recherche del’issue

Revue systématiqued’études de cas—témoins(avec homogénéité) ouétude de cas—témoinsindividuelle

Séries de cas ouétudes de cohortesou de cas—témoinsde faible qualité

Opinionsd’experts

L

Tdd(sdDdléptlnp(elpElsi

L

Ntdpcattrès péjoratif. Nous les avons répertoriés dans le Tableau 2[11—14,60,75,78,79—81], le détail de chaque protocole de

IC : intervalle de confiance.

chimiothérapie, ligne thérapeutique, chirurgie préalable oupas, utilisation ou non de la radiothérapie, etc. Enfin, lesnombreux « cas cliniques » (grade E) publiés contribuentaussi à biaiser les résultats en rapportant des situations cli-niques exceptionnelles et non reproductibles. Les EATL sontsouvent étudiés au sein de vastes cohortes de lymphomesT périphériques (PTCL) ou de LNH digestifs (LNH gastro-intestinaux), dans lesquelles ils sont minoritaires ce qui nepermet pas d’en tirer des enseignements généralisables. Parailleurs, bien que cela reste à démontrer par des étudesstatistiques, le pronostic des EATL semble nettement plusdéfavorable que celui des PTCL. Ainsi les résultats de cesétudes ne sont pas valables pour ce sous-groupe minoritairede patients.

La chirurgie

La chirurgie initiale paraît encore aujourd’hui très fré-quemment pratiquée (jusqu’à 70 % des cas selon les séries[11,13,14,75]). Le plus souvent, elle s’impose en urgence àvisée diagnostique lorsque l’endoscopie n’est pas possibleet/ou pour traiter une (des) complication(s) (45 à 72 % desinterventions chirurgicales selon les séries [11—14,61,76]).Plus de 50 % des patients entrent ainsi dans la mala-die par une complication inaugurale chirurgicale ce quiréduit leur survie de facon significative par rapport àune chirurgie réglée [12]. En fait, l’intérêt de la chirur-gie est très débattu car certains travaux rapportent demeilleurs résultats de survie lorsque la chimiothérapie aété associée à une résection tumorale initiale maximale[12,76,77]. La chirurgie seule n’est cependant pas thé-rapeutique dans la prise en charge des LNH, elle induitun retard à l’initiation de la chimiothérapie et exposeà des problèmes de cicatrisation et d’infection favoriséspar la dénutrition sous-jacente. Le point clef est doncqu’elle ne devra jamais être exclusive des autres traite-ments, principalement la chimiothérapie. La question d’unechirurgie initiale pour prévenir les complications (perfora-


tion, hémorragie, fistule), ou chirurgie dite « de propreté »,reste donc ouverte puisqu’il n’y a pas à ce jour d’étuderandomisée.

csl

a radiothérapie

rès peu de données dans la littérature permettent’illustrer l’impact de la radiothérapie dans le traitemente l’EATL. Dans le travail prospectif du German study groupgrade B), elle était systématiquement préconisée pour lestades III/IV mais n’a jamais pu être effectuée car 85 %es patients sélectionnés sont décédés précocement [12].ans un autre travail, la radio-chimiothérapie était consi-érée comme la meilleure combinaison thérapeutique poures stades localisés. Dans ce travail, parmi les patientsligibles pour une radiothérapie, tous ceux qui n’étaientas en RC après chimiothérapie le devenaient après radio-hérapie [13]. En fait, l’intérêt de la radiothérapie resteargement discutable. D’une part, elle n’est plus préco-isée dans les LNH-B gastro-intestinaux parce qu’elle n’aas d’impact pronostique sur une survie déjà excellentesurvie cumulée à deux ans de 94 %) [12], d’autre part,lle expose à des complications aiguës et/ou chroniques de’irradiation du grêle. Notre point de vue est qu’elle n’arobablement pas de place dans le traitement curatif desATL mais cela reste un sujet de questionnement. Là encore,’absence d’étude randomisée ne permet pas de conclu-ion définitive en sa faveur ou défaveur pour juger de sonntérêt.

a chimiothérapie

ombreux sont les protocoles de chimiothérapie rappor-és dans la littérature sans qu’aucun, à ce jour, ne seémarque par un bénéfice significatif et reproductiblear rapport aux autres. Il s’agit par ailleurs de petitesohortes essentiellement rétrospectives et monocentriquesvec des schémas thérapeutiques inhomogènes, des résul-ats décevants et contradictoires et un pronostic souvent


himiothérapie étant précisé en légende. Nous avons ensuiteynthétisé les points importants de ces études, en excluantes cas cliniques :

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Tintestinaux

associésà

uneentéropathie

(maladie

cœliaque

etsprue

réfractaire):présentation,

diagnostic,prise

encharge

thérapeutique,pronostic

etperspectives.

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Gastroenterol(2011),

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8M

.-O.

Chandesriset

al.

Tableau 2 Rapport des données de chimiothérapie hors intensification dans les enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATL).

Auteurs/références Typed’étude/gradedes recomman-dations

Nombre depatients

Stade Chirurgie % CTTypes de CT

Réponse Survieglobale

SSR Commentaires

Egan et al. [14] Rétrospectif(1972—1994)MonocentriqueGrade D

31 LNH (B ouT)24 EATL

I—II 2/3III—IV 1/3

51 % 45 %CHOPProMACEMOPPBACOP

NR Survie à 1 et5 ans : 31 et11 %Surviemédiane :10 mois[0—196]

NR 1/3 non aptes au traitement(n = 11 dont 8 diagnosticpost-mortem)Survie sans CT < 3 mois

Gale et al. [11] Rétrospectif(1979—1996)MonocentriqueGrade D

31 EATL I—II 1/3III—IV 2/3

80 %n = 25 dont13 enurgence

77 %VAMP n = 5CHOP n = 13PEACE -BOM n = 3Autres n = 2

RG 58 %RC n = 10RP n = 4

Survie à 1 et5 ans :38,7 et19,7 %Surviemédiane :7,5 mois[0—83]

SSR à 1 et5 ans :19,4 et 3,2 %

50 % arrêts trt prématuréspourprogression/complications79 % rechutes dans les6 mois en médiane [1—60]84 % DC parprogression/complications

Daum et al. [12] Prospectif(1995—1999)MulticentriqueGrade B

35 LNH-Tintestinaux80 % EATL

I—II 60 %III—IV 40 %

Toujourspréconisée45 % enurgence

66 %CHOP × 6

35 % RC (50 %des st I—II, 0 %des st III—IV)

Surviemédiane à2 ans 28 %[13—43 %]

SSR post-RC = 28 mois[17—39]

1/3 non aptes à la CT ⇔ 29 %DC précoces (< 3 mois)CHOP bénéfique qu’en stI—IIPas de /= significative desurvie selon st (I—II 38 % vsIII—IV 14 %)Chir en urgence/régléepronostic

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uneentéropathie

(maladie

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diagnostic,prise

encharge


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esT

intestinauxassociés

àune

entéropathie9

Wöhrer etal. [79]

Prospectif(2000—2003)MonocentriqueGrade D

10 LNH-Tintestinaux4 EATL


NR ∼ 50 %dont > 1/2 enurgence

100 % CHOEP RC n = 3RP n = 3Progressionn = 4

Surviemédiane :7 mois[2—16]

NR Pas de bénéfice/CHOPPlus hématotoxique

Novakovicet al. [13]

Rétrospectif(1996—2004)MonocentriqueGrade D

15 LNH-Tintestinaux67 % EATL(n = 10)


n = 11 dont >1/2 enurgence

100 %CHOP n = 13Autres n = 2

40 % RC20 % stable40 % deprogression

Survie à 1 et5 ans : 33 et9 %Surviemédiane :6 mois[1—27]

SSR post-RC = 5,3 mois[2—12]

50 % arrêts trt prématurés87 % DC/progression oucomplications

Yin et al.[60]

Rétrospectif(1996-2005)MonocentriqueGrade D

7 LNH-Tintestinaux

I-II 30 %III-IV 70 %

71 % dont43 % enurgence

57 %CHOP

NR NR NR Survie médianeapparaissant < 7 mois

Sieniawskiet al. [75]

Prospectif(1994—1998)MulticentriqueGrade B

54 EATL IE 15 %IIE 67 %IV 17 %

91 %CHOP-like

65 % NR Survie à5 ans 22 %Surviemédiane7 mois

SSR à 5 ans20 %PFSmédiane3,4 mois

35 % n’ont jamais recu deCT ⇔ DC précoces44/54 sont DCD

BACOP : bléomycine—oxorubicine—cyclophosphamide—oncovin—prednisone ; BFM : protocole de traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques ; CHOEP : CHOP + étoposide ;CHOP : cyclophosphamide—adriamycine—oncovin—prednisone ; CLB-Pdn : chlorambucil—prednisone ; CT : chimiothérapie ; IVE : ifosfamide—VP16—épirubicine ; MTX DI : méthotrexatedose intermédiaire ; PEACE-BOM : alternance hebdomadaire de cyclophosphamide—doxorubicine—étoposide—prednisolone avec bléomycine—vincristine—méthotrexate—prednisolone ;PEPA : procarbazine—étoposide—prednisone—adriamycine ; ProMACE-MOPP : prednisone—méthotrexate—doxorubicine—cyclophosphamide—étoposide—méchloréthamine—vincristine—procarbazine ; RC : réponse complète ; RG : réponse globale ; RP : réponse partielle ; SSR : survie sans rechute ; st : stade ; trt : traitement ; VAMP ; vcn-CLB-bléo-Pdn :vincristine—chlorambucil—bléomycine—prednisone.

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0

la chimiothérapie n’est praticable au diagnostic que chez75 % des patients (66 à 77 % selon les séries). En effet,30 % n’en recoivent jamais du fait de leur mauvais étatgénéral et décèdent précocement (trois premiers mois)de complications. En outre, pour les patients pouvantrecevoir une chimiothérapie initiale, 50 % en moyennene parviennent pas à terminer leur programme thérapeu-tique ;avec ou sans chirurgie initiale, une RC n’est obtenue quechez 35 à 40 % des patients traités par chimiothérapie, letaux de réponse globale étant par ailleurs de 40 à 60 %selon les séries. L’obtention d’une RC est plus fréquentechez les malades en stade I/II, avec 50 à 80 % de RC pourla meilleure série publiée (mais de grade D) [13], vs 0 à11 % pour les stades III/IV. La durée médiane de RC (ousurvie sans rechute, SSR) n’est, cependant, pas signifi-cativement différente entre stades I/II vs III/IV (5,3 vs5,8 mois). Une seule série, de grade B, se démarque parune SSR médiane post-RC de 28 mois [intervalle 17—39]malheureusement non reproductible [12]. En fait, près de80 % des patients répondeurs rechutent dans les six moisen médiane [intervalle 1—60] ce qui équivaut à un tauxde SSR à un et cinq ans de 19,4 % et 3,2 %, respectivement[11—14,78] ;moins de la moitié des patients répondent à un traite-ment de rattrapage et seuls de rares patients peuventbénéficier de plusieurs lignes thérapeutiques ;80 à 85 % des patients décèdent de progression et/ou decomplications avec une survie médiane estimée entre sixet 7,5 mois [intervalle 0—83] sans différence significativeentre les stades [11—13]. Pourtant, d’après la seule étudeprospective multicentrique du German study group, degrade B [12], 38 % [intervalle 17—59] des patients destade I/II seraient vivants à deux ans vs 14 % seulement[intervalle 0—32] en stade III/IV mais là encore, cettedifférence n’est pas statistiquement significative dans cetravail ;le protocole CHOP, le plus largement préconisé, ne devraitprobablement plus être recommandé comme un traite-ment standard de l’EATL [11—14,78]. En effet, l’analysecombinée des différentes études publiées à ce jourrévèle que la survie médiane globale post-CHOP n’estque de sept mois (donc équivalente à celle des autreschimiothérapies) et la survie cumulée à deux ans post-CHOP, quel que soit le stade, de 28 % [intervalle de13—43 %]. Ce mauvais résultat est d’autant plus vraipour les stades III/IV pour lesquels il n’y a pas dedifférence de survie significative avec ou sans CHOPpuisque la survie cumulée à deux ans est de 20 % avecvs 11 % sans CHOP [12]. Le CHOP ne semble éventuel-lement bénéficier qu’aux stades I/II avec une surviecumulée à deux ans meilleure avec CHOP puisqu’estiméeà 49 % vs 14 % sans CHOP [12]. À noter qu’un proto-cole CHOP majoré par l’adjonction d’étoposide (CHOEP)n’apporte pas de bénéfice thérapeutique et est plushématotoxique [79] ;malgré ces mauvais résultats, il se distingue toujoursdans chaque série un ou deux patients avec une sur-


vie prolongée sans rechute très encourageante [intervalle49—219 mois] [11]. Pour autant, aucunes caractéristiquesparticulières cliniques, histologiques et/ou thérapeu-tiques ne les différencient des autres patients à la réserve

dtf


près qu’aucune étude analysant spécifiquement les fac-teurs pronostiques de la maladie n’est disponible à cejour.

Au total, la chimiothérapie doit être systématiquementnvisagée chez tous les patients mais les résultats desrotocoles actuels restent décevants avec une survie cumu-ée à un an estimée entre 33 et 38,7 % et à cinq ansntre 9 et 19,7 % selon les séries [11,12,14]. Il est doncégitime de trouver de nouvelles combinaisons de chi-iothérapie plus efficaces, en particulier pour les stades

II/IV.

’intensification thérapeutique avec autogreffe deellules souches périphériques

on intérêt est controversé. D’une part, cette procé-ure est assez rarement faisable puisqu’à ce jour laajorité des patients (plus de 50 %) ne parvient pas

usqu’à la procédure d’auto-CSP pour des raisons déjàéveloppées de non réponse, échappement précoce, toxi-ité et complications. D’autre part, les résultats sontitigés, voire contradictoires. Deux exemples pour illus-

rer ce propos et un tableau récapitulatif (Tableau 3)11,68,72,75,76,82—86]. Le premier exemple est en faveur’une telle procédure et a été rapporté par Bish-on M.J. et al. (étude de grade E) [81,82] utilisantn schéma IVE (ifosfamide—étoposide—épirubicine) × 2 puisTX HD × 2 puis autogreffe conditionnée par BEAM (asso-iation de carmustine—étoposide—aracytine—melphalan).ésultats : 5/6 RC dont 4/5 prolongées [1,8—4,3 ans] et/6 très bonne RP ont été observées. Cependant ces bonsésultats sont à nuancer par le fait que ce travail portaitxclusivement sur des maladies localisées de stade I (5/6)t II (1/6). L’autre exemple, contre, rapporté par Al Toma. et al. [76] portait au contraire sur quatre patients touse stade avancé III et IV traités par CHOP (un patient rat-rapé à 12 mois par DHAP/VIM) suivi d’une intensificationar melphalan—fludarabine ou BEAM puis auto-CSP (étudee grade D). Dans cette série, trois quarts des patients sontécédés entre deux et neuf mois et une seule RC prolon-ée à 32 mois a été observée. Il est difficile de tirer desonclusions définitives sur de si petits nombres de malades.ependant, il semble assez clair que l’effet dose intensitée bénéficie éventuellement qu’aux stades localisés de laaladie ou chez les patients en RC. Il est donc importante continuer à explorer l’intensification thérapeutique avecuto-CSP pour essayer d’en mieux définir les indications eta toxicité même si elle paraît acceptable chez les patientsn RC [76,82,85,86].

’immunothérapie

rès peu de données dans la littérature internationale illus-rent l’intérêt éventuel des AC monoclonaux, au premierang desquels l’anti-CD52 (alemtuzumab), et de l’allogreffee moelle.


La place de l’anti-CD52 n’est pas encore parfaitementéfinie au sein de l’arsenal thérapeutique des hémopa-hies malignes T au sens large [87] et ses risques infectieuxreinent son utilisation chez des patients déjà très fragilisés.

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intestinauxassociés

àune

entéropathie11

Tableau 3 Rapport des données d’intensification thérapeutique suivie d’autogreffe dans les enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATL).

Auteurs/références Grade desrecommanda-tions

Nombre(Nb) EATL

Nombre depatientsautogreffés

Stade Chimiothérapie initiale Conditionnementprégreffe

RéponseSurvie globaleSurvie sans progression (SSP)

Commentaires

Gale et al. [11] Grade D 31 2 NR PEACE-BOM BEAM 1 DC à 69 mois de progression1 RC stable à 64 mois

Situation de rattrapagedans les 2 cas

Okuda et al. [71] Grade D 1 1 NR CHOP × 8 puis ESHAP(rechute)

MCVC DC à 8 moisRechute intestinale + SNC

Rongey et al. [83] Grade D 1 1 IIE CDE × 4 puis CHOP × 3 BEAM En RC à 18 mois (dernier suivi)

Jantunen et al. [85] Grade E 5 5 IE n = 3IIE n = 1IV n = 1CHOP BEAC (n = 3)BEAM (n = 2)

Survie médiane = 2 mois2 DC précoces/toxicité3/3 rechutes [0—14 mois]

Surtout stades localisésChirurgie initiale 4/5

Blystad et al. [86] Grade D 2 parmi40 LNH-T

2 NR NR NR NR Majorité de PTCL ns etLNH anaplasiques

Bishton et Haynes[82]

Grade D 6 6 IE n = 5 IIE n = 1 IVE × 2 puis MTX HD × 2 BEAM VGPR n = 14 RC prolongées [1,8—4,3ans]

Stades localisées ⇔ d’oùde bons résultats ?

Reimer et al. [84] Grade B 5 parmi83 LNH-T

NR NR NR NR NR Majorité de PTCL ns etLNH anaplasiques

Al-Toma et al. [76] Grade D 4 4 III n = 3 IV n = 1 CHOP n = 4(+ �CD52 n = 1)DHAP/VIM enrattrapage n = 1

MLP-Fluda n = 2BEAM n = 2

3/4 DC ⇔ rechute [2—9 mois]1 RC stable à 32 mois

Maladiesdisséminées ⇔ d’oùmauvais résultats ?

Sieniawski et al. [75]Grade B 72 dont18 prévuspourauto-CSP

12 sur les18 prévus*

IE 22 %IIE 56 %IV 22 % CHOP × 1 puisalternance IVE/MTXDI × 3

NR RC 72 %Survie globale à 5 ans 67 %SSP à 5 ans 56 %

67 % ont recu la totalité dutraitement prévu

AC � CD52 : alemtuzumab = Campath® ; BEAC : carmustine—étoposide—aracytine—cyclophosphamide ; BEAM : carmustine—étoposide—aracytine—melphalan ; CDE : cyclophosphamide—doxorubicine—VP16 ; CHOP : cyclophosphamide—adriamycine—oncovin—prednisone ; DHAP : dexaméthasone—aracytine—cisplatine ; ESHAP : étoposide—méthylprednisolone—aracytinehaute dose—cisplatine ; IVE : ifosfamide—VP16—épirubicine ; LNH : lymphome malin non hodgkinien ; MCVC : ranimustine—carboplatine—VP16—cyclophosphamide ; MLP-Fluda :melphalan—fludarabine ; MTX DI : méthotrexate dose intermédiaire ; MTX HD : méthotrexate haute dose ; NR : non renseigné ; PEACE-BOM : alternance hebdomadairede cyclophosphamide—doxorubicine—étoposide—prednisolone avec bléomycine—vincristine—méthotrexate—prednisolone ; PTCL ns : périphéral T-cell lymphoma ; VIM :étoposide—ifosfamide—méthotrexate ; VP16 : étoposide.

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’association à la gemcitabine a été rapportée efficace trèsécemment dans un cas d’EATL [88].

Concernant l’allogreffe, aucun cas ni cohorte homo-ène n’est disponible dans la littérature internationaleétaillant précisément son impact. Ce type de procédurepourtant une réelle perspective d’avenir (voir Section

erspectives infra) dans cette pathologie du fait de sahimiorésistance. En outre, il y a désormais la possibilité’effectuer des conditionnements atténués qui seront pré-érés chez ces patients particulièrement susceptibles auxomplications toxiques et infectieuses de la chimiothéra-ie.

es principes du traitement

e ces données, on peut faire les remarques détaillées ci-essus.

e traitement curatife traitement curatif pourra comprendre plusieurs aspects,a chimiothérapie en étant le principal. La chirurgie ini-iale, comme précédemment illustrée, sera de notre pointe vue soit diagnostique soit réservée à la prise en chargees complications initiales le plus souvent en urgence. Elleeut aussi participer à la prévention des complications pré-oces mais cette indication nécessite d’être validée. Lahimiothérapie sera systématique et précoce, avec ou sanshirurgie préalable, dont le(s) protocole(s) restent à définirvoir infra). Elle comprendra une prophylaxie neuroménin-ée systématique par chimiothérapie intrathécale. Enfin, laadiothérapie n’est pas indiquée en raison de sa toxicité ete l’absence de preuve de son efficacité.

Dans tous les cas, un monitoring très serré de la réponsehérapeutique (TDM, endoscopie digestive, TEP-TDM donta place reste à mieux définir) sera indispensable afin deétecter précocement une non ou mauvaise réponse à lahimiothérapie et/ou une (des) complication(s). Une éva-uation après une cure puis toutes les deux cures ne nousaraît pas excessive étant donné la fréquence des échecsrimaires et des échappements secondaires, la rapidité évo-utive de certains malades, les risques inhérents à uneissémination tumorale extradigestive (méningée notam-ent) et l’intérêt de changer très précocement de ligne de

himiothérapie.

a prise en charge de l’entéropathie sous-jacentea prise en charge de l’entéropathie sous-jacente doittre maintenue ou instaurée (lorsque l’entéropathie étaitéconnue au préalable à l’EATL) avec un suivi rigoureux.

e RSG est impératif pour lutter contre la malabsorption etaintenir un état nutritionnel le plus satisfaisant possible.

a réponse au régime sera contrôlée par les marqueurs nutri-ionnels, les sérologies cœliaques et endoscopie digestivevec biopsies systématiques.

Le RSG doit être maintenu même en cas d’évolution versne SR caractérisée par une résistance au RSG. En effet,


ans ce cas, on ignore si la persistance de l’exposition au glu-en ne favorise pas l’évolution vers l’EATL. On peut aussi seuestionner sur son impact pronostic direct dans la réponseu traitement de l’EATL et sur son rôle éventuel dans la pré-ention des rechutes. Là encore, la SR sera surveillée par

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ndoscopie digestive avec biopsies systématiques et idéale-ent quantification et phénotypage des LIE par cytométrie

n flux.La SRII pose des problèmes de prise en charge par-

iculiers du fait de son retentissement souvent majeurur l’état nutritionnel conduisant certains patients à untat de cachexie progressive, voire le décès. Malamut. et al. [16] rapportent un taux de réponse cliniqueux corticoïdes de l’ordre de 90 % et 76 % en cas de SRIt SRII respectivement mais également 80 % de cortico-épendance. Les autres immunosuppresseurs sont réputéseu efficaces mais peuvent améliorer de rares patients :éthotrexate, ciclosporine, azathioprine, anti-TNFalpha.

’effet de la chimiothérapie sur la SR n’est pas connurécisément. La fludarabine, l’imatinib et la chimiothé-apie de type CHOP semblent inefficaces. A contrario, laladribine et l’alemtuzumab ont été rapportés efficaceshez quatre patients avec une amélioration clinique et his-ologique mais trois quarts ont développé un EATL trèsrécocement suggérant soit un effet promoteur de ces trai-ements sur la lymphomagenèse soit la préexistence de’EATL avant même leur initiation [16]. Enfin, des procédures’intensification thérapeutique avec autogreffe de CSP sontn cours d’évaluation [68]. Les premiers résultats attestente la faisabilité de cette procédure, notamment en termese toxicité, mais le bénéfice à long terme n’est pas encorerécisé. En pratique, en cas d’association d’un EATL à uneR, il sera toujours essentiel d’évaluer précisément l’effete la chimiothérapie préconisée pour l’EATL sur la SR toutomme celui des AC monoclonaux éventuels.

e traitement symptomatiquee traitement symptomatique est tout aussi fondamental,es patients pouvant décéder aussi bien des complicationsnnexes que du LNH en lui-même. Il comprendra :

un support nutritionnel entéral et/ou parentéral aumoindre signe carentiel, situation en fait quasi constante,avec mise en place de soins à domicile ;le suivi rapproché et une prise en charge précoce desdifférentes complications possibles : infectieuses (pres-cription systématique de GCSF, facteur de croissancedes granuleux, pour les chimiothérapies aplasiantes ettraitement antibiotique précoce des translocations bac-tériennes digestives s’agissant de la porte d’entréeinfectieuse principale), de la dénutrition (prévention etsoins d’escarres, traitement de l’ostéoporose, vitami-nothérapie), digestives (mucite, diarrhée, perforation,hémorragie. . .).

Qu’il s’agisse du traitement curatif ou symptomatique,ne prise en charge pluridisciplinaire et collaborative entrees services d’hématologie, de gastro-entérologie et de chi-urgie viscérale à quelque moment du traitement que ceoit, est indispensable pour assurer la gestion adaptée desomplications.


erspectives

lles sont nombreuses à la lumière de la marge importante’amélioration possible du pronostic de l’EATL.

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Tout d’abord, il s’agit d’optimiser la prise en charge glo-bale et en particulier de définir la place de la chirurgieet d’améliorer les protocoles de chimiothérapie en termesd’efficacité principalement et secondairement de toxicité.La validation de nouveaux protocoles devra passer par laconstitution de cohortes de patients, prospectives, multi-centriques et collaboratives puisque les études randomiséesparaissent encore à ce jour difficilement réalisables. Lebut du projet INCa Lymphocœliaque est ainsi d’harmoniserles stratégies thérapeutiques au plan national et propo-ser des protocoles d’étude cliniques thérapeutiques enprospectif et peut-être participer ensuite à des étudesinternationales.

De nouvelles associations de chimiothérapie et/ouun mode d’administration continu

Les nouvelles associations pourraient augmenter le rapportefficacité/toxicité. Ce type d’administration paraît êtreplus efficace sur les lymphoproliférations à petites cellulesT, comme cela a été suggéré dans le mycosis fungoïdes[89,90], d’où un impact supposé sur la SRII. Le proto-cole CDE (en continu sur quatre jours) est ainsi en coursd’évaluation prospective dans notre centre. Le protocoleHyperCVAD (alternance doxorubicine—cyclophosphamide—oncovin—prednisolone/aracytine—méthotrexate) mériteaussi d’être évalué plus largement, puisqu’il a permisune RC de 34 mois chez un patient [80] (avis d’expert),mais sa toxicité importante est à mettre en balance avecson efficacité. En conséquence, il pourrait être proposéchez des patients en bonne réponse initiale ou aprèschirurgie. D’autres protocoles sont encore envisageables.L’expérience écossaise récente (étude de grade B) est àce titre encourageante basée sur une alternance d’IVE(ifosfamide—étoposide—épirubicine) et de doses intermé-diaires de méthotrexate, suivie après quatre à six curesd’une intensification thérapeutique avec autogreffe deCSP. Les résultats récemment présentés au congrès del’ASH 2008 sont très positifs [75]. Soixante-sept pour cent(soit 12/18) des patients programmés pour recevoir uneauto-CSP ont pu la recevoir. Sur la base d’une comparaisonà un groupe témoin historique traité selon un schéma detype CHOP-like, le taux de RC était de 72 % vs 42 %, laSSP et la survie globale à cinq ans de 56 % vs 20 % et 67 %vs 22 %, respectivement. Ces résultats particulièrementfavorables justifient d’être validés de facon prospective etsur de plus larges cohortes. Ils suggèrent non seulementl’intérêt de cette nouvelle association de chimiothérapie(IVE/MTX) mais confortent aussi celui d’une intensificationthérapeutique pour consolider la réponse obtenue.

L’utilisation des AC monoclonaux

L’AC anti-CD52 (alemtuzumab, MabCampath®), en associa-tion à la chimiothérapie (CHOP — campath par exemple),interviendrait en sensibilisant les cellules tumorales à la


chimiothérapie et en contribuant au traitement de lalymphoprolifération à petites cellules sous-jacente [87].Cependant, cela est nuancé par les résultats décevant desdeux seuls cas rapportés dont un patient qui a développésous anti-CD52 un EATL suggérant soit la préexistence de

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’EATL et l’inefficacité du MabCampath® en monothérapieoit un effet inducteur [16,91]. L’AC anti-CD30, justifié para fréquence d’expression du CD30 sur les cellules lympho-ateuses, pourrait avoir un effet mais son efficacité restedémontrer. L’AC anti-IL15 pourrait aussi traiter la lympho-rolifération à petites cellules et contribuer à améliorer laéponse thérapeutique globale en (re)sensibilisant les cel-ules tumorales à la chimiothérapie [38,41]. Son utilisationst en cours d’exploration dans la SR.

es molécules innovantes

es molécules innovantes, moins toxiques, dont l’efficacitéété rapportée dans les LNH-T même réfractaires, sont

ne perspective importante sur ce terrain [92] : lénalido-ide ou Revlimid®, de la famille des IMiD [93] ; inhibiteurse mTor ou Rapamycin® [94] ; inhibiteurs d’HDAC [95,96] ete nouveaux dérivés des inhibiteurs de la DHFR comme leralatrexate [97]. Des inhibiteurs de JNK (constitutivementctivé dans la SR) sont, par ailleurs, en développement.ependant, il est peu probable que ces molécules soient suf-santes en monothérapie. Elles pourraient être utilisées soitn combinaison avec la chimiothérapie soit en maintenanceprès l’obtention d’une RC.

a place de l’intensification thérapeutique

lle est à mieux définir pour l’EATL mais son intérêt danse traitement des LNH-T agressifs semble s’affirmer commen témoigne l’étude prospective et multicentrique récem-ent publiée (étude de grade B) [84]. Il s’agit d’une

ohorte de 83 patients, essentiellement lymphomes T péri-hériques non spécifiés et LAI, et seulement cinq EATLoit 6 % de la cohorte. La réponse globale, après condi-ionnement myélo-ablatif (irradiation corporelle totale de2 G et cyclophosphamide 60 mg/kg × deux jours), est esti-ée à 66 %, dont 56 % de RC et 8 % de RP. Après un suiviédian de 33 mois plus de 50 % des patients sont en vie.

nfin, à trois ans, la survie globale, la SSP avec et sansC sont estimées à 48 %, 53 % et 36 %, respectivement. De

a même manière, le travail écossais (grade B) présentél’ASH 2008 (cf. supra) suggère aussi l’intérêt de l’auto-

SP dans le traitement de l’EATL avec des résultats jamaisbtenus jusque-là dans cette pathologie [75]. Ainsi, il estmportant de prévoir précocement (après deux ou trois cureselon l’envahissement médullaire) et systématiquement unecueil de cellules souches périphériques chez tout patientn âge de pouvoir être autogreffé.

’allogreffe de moelle

l s’agit peut-être du seul traitement potentiellement cura-eur de l’EATL du fait de sa chimiorésistance habituelle. Salace dans la prise en charge des LNH-T agressifs a récem-ent été discutée dans une analyse rétrospective incluant


7 patients (étude de grade B) et semble se confirmeruisque la survie globale et la SSP sont respectivement de7 % et 53 % à cinq ans avec une mortalité liée à la procéduree 33 % [98]. Pour autant, il s’agit d’une cohorte rétros-ective et hétérogène essentiellement constituée de PTCL

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on spécifiés, LNH anaplasiques et LNH-T de type LAI avecn seul cas d’EATL dont la description détaillée n’est pasisponible. En tout état de cause, seule l’expérimentatione cette procédure chez des patients atteints d’EATL per-ettra d’en mieux définir la place à condition que le

raitement préalable puisse leur permettre d’en bénéficiern les mettant en rémission. Cela justifie donc d’effectuern typage HLA chez tous les patients dont l’âge permet-rait de l’envisager (jusqu’à 60 ans), un typage de la fratriet éventuellement une interrogation de fichier. Le type deonditionnement devra alors être envisagé à la lumière de laéponse tumorale déjà obtenue, sans doute en favorisant lesonditionnements atténués comportant de l’AC � CD52 et dea fludarabine, surtout en cas de SR sous-jacente, mais aveces réserves précédemment émises [91].

méliorer l’évaluation de la maladie résiduelle

l est important de définir des critères de jugementomogènes, rigoureux et les plus sensibles possibles, enarticulier avant une procédure de greffe. La TEP-TDM et’entéro-scanner (± l’entéro-IRM), ainsi que leur program-ation dans le suivi évolutif, sont en cours d’évaluationans cette indication avec des résultats préalables promet-eurs. Quant au suivi endoscopique avec biopsies, toujoursndispensable, il s’est enrichi de l’analyse immunophénoty-ique sur suspension cellulaire permettant l’isolement desIE, disponible en centre spécialisé, et devant être évaluéeour être utilisée en routine.

méliorer la précocité du diagnostic de l’EATL

l paraît également important d’améliorer la précocité duiagnostic de l’EATL, le stade restant à ce jour le fac-eur pronostique le plus important [11,12,60,76]. Il faudrait’abord parvenir à identifier et traiter les MC non traitéest/ou non diagnostiquées. Ensuite, il faut suspecter un EATLhez tout patient adulte atteint de MC, même sous RSGien suivi, et prévoir une surveillance sérologique et endo-copique systématique après au moins un an de RSG bienuivi et tant qu’il persiste des anomalies histologiques, pourétecter les MC non contrôlées par défaut de RSG et/ouéfractaires, voire déjà des lésions lymphomateuses de basrade de SR [4,99]. La mise en évidence de facteurs pré-ictifs tels que l’homozygotie HLA DQ2 (par rapport auxétérozygotes ou ceux porteurs d’un HLA DQ8), s’ils sontonfirmés sur de plus larges cohortes, permettrait de mieuxibler les patients cœliaques plus significativement à risquee complications lymphomateuses (SR2 et EATL) même sielle-ci doit être systématiquement recherchée chez toutatient cœliaque qui ne répond pas au RSG [36,100]. Ceserniers éléments excluent bien sûr les nombreux patientstteints de MC silencieuse pour lesquels il n’y a pas de pos-ibilité de dépistage précoce de l’EATL.


révention de l’EATL

nfin, la prévention de l’EATL peut être envisagée souseux aspects. D’une part, le respect du RSG strict puisqu’iliminue significativement le RR d’EATL par quatre par


apport aux patients cœliaques toujours exposés au gluten57,58,101]. D’autre part, le traitement des SRII, dont leisque de développer un LNH est estimé entre 33 et 50 % àinq ans [4,16,28,47,78,100], pourrait contribuer à préve-ir l’émergence d’un EATL. Les résultats à long terme de’association melphalan forte dose—fludarabine suivie d’uneutogreffe de CSP en cas de SRII ne sont pas connus à ceour mais des données encourageantes sont rapportées parl Toma A. et al. [68].

onclusion

’EATL est la complication la plus redoutée des patientsdultes atteints de MC. La prise en charge de l’EATL posece jour beaucoup plus de questions que nous n’avons

e réponses disponibles. Beaucoup reste à faire pour amé-iorer son traitement mais sa rareté et les difficultés deon diagnostic précoce contribuent à freiner les avan-ées thérapeutiques potentielles. Pour autant, on dispose’une grande marge de progression potentielle étant donnéon pronostic très péjoratif et l’on espère beaucoup deouveaux protocoles de chimiothérapie, des traitementsnnovants, de l’immunothérapie et de l’amélioration dea prise en charge pluridisciplinaire et globale (mesuresymptomatiques). En tout état de cause, seul un travail mul-icentrique et collaboratif [81] permettant de référer toutatient atteint d’EATL à une cohorte prospective devraitous aider à progresser dans sa prise en charge et son pro-ostic à long terme. Il s’agit là des objectifs principaux durojet INCa Lymphocœliaque coordonné par les centres hos-italiers HEGP et Necker.

onflit d’intérêt

es auteurs ne déclarent pas de conflit d’intérêt.

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Lymphomes T intestinaux associés à une entéropathie (maladie cœliaque et sprue réfractaire) : présentation, diagnostic, prise en charge thérapeutique, pronostic et perspectives