© Masson, Paris, 2004. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:863-867

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Maladie cœliaque : dépistage de masseou diagnostic dans des populations ciblées ?

TUBE DIGESTIF ET PANCRÉAS

POINTDE VUE

Georgia MALAMUT, Christophe CELLIER

Service d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20 rue Leblanc, 75015 Paris.

a maladie cœliaque (MC) est une maladie auto-immune caractérisée, dans sa forme classique, par uneatrophie villositaire totale ou subtotale prédominant au

niveau de l’intestin grêle proximal, secondaire à l’ingestion degluten. La prédisposition génétique de cette maladie est impor-tante, puisque plus de 95 % des sujets atteints présentent un HLAde classe II de type DQ2 ou DQ8 [1, 2]. Considérée encorerécemment comme rare et affectant essentiellement l’enfant, laprévalence de la maladie a été réévaluée à partir d’études séro-épidémiologiques récentes [3, 4]. Celle-ci est maintenant estiméeentre 1/500 et 1/100 en Europe et aux États-Unis avec unemajorité de cas diagnostiqués à l’âge adulte [5-7]. Plus de150 000 Français, plus de 2 millions d’Européens et d’Améri-cains du Nord seraient donc affectés par cette intolérance augluten (blé, seigle, orge). La majorité des sujets ayant une MCsont cependant peu symptomatiques, asymptomatiques ou pré-sentent une symptomatologie atypique. La forme classique de lamaladie avec la triade diarrhée, douleurs abdominales et syn-drome de malabsorption du grêle ne représente probablementque moins de 20 % des cas actuellement diagnostiqués [5]. Onestime ainsi que 50 % des nouveaux cas de MC n’ont pas dediarrhée, que 30 % présentent une surcharge pondérale et que20 % ont plus de 60 ans au moment du diagnostic [5-7]. Deplus, les symptômes conduisant au diagnostic de MC sont eneffet polymorphes ou mineurs, avec fréquemment des manifesta-tions extra-digestives [5] (tableau I). Devant cette maladie protéi-forme, la question du dépistage se pose. Est-il légitime dedépister et traiter une pathologie si fréquente, mais si peusymptomatique ? Faut-il envisager un dépistage de masse oueffectuer un diagnostic ciblé au sein de populations à risque ?

Quels sont les sujets à risque de MC ?

Si un syndrome de malabsorption du grêle reste une présen-tation clinique classique de la MC, le diagnostic doit être évoquédevant des symptômes mineurs, des manifestations extra-digesti-ves ou dans des groupes à risque.

Symptômes mineurs ou extra-intestinaux

Le diagnostic de MC peut être évoqué devant une augmenta-tion inexpliquée des transaminases, voire une hépatopathie sévèreinexpliquée [8, 9], une anémie par carence en fer, en folates ou en

vitamine B12 isolée [5], une aphtose buccale récidivante [5] ou dessymptômes évocateurs de troubles fonctionnels intestinaux [10].D’autres manifestations, essentiellement extra-intestinales, sontégalement fréquemment révélatrices de la maladie : dermatite her-pétiforme, déminéralisation osseuse inexpliquée, arthralgies, trou-bles neurologiques (épilepsie, neuropathie périphérique d’originecarentielle, migraine ou ataxie), cardiomyopathie dilatée idiopa-thique, troubles de la reproduction (amenhorrée, infertilité, hypo-trophie fœtale ou fausses couches à répétition) etc. (tableau I) [5].

Groupes à risque de Maladie Cœliaque

Il existe un risque accru de MC chez les apparentés au pre-mier degré de malades cœliaques (10 à 20 %). Près de 70 % desmalades atteints de dermatite herpétiforme ont une atrophie villo-sitaire, même silencieuse [11]. Le risque de MC est égalementaugmenté chez les sujets atteints de diabète insulino-dépendant(5 %) ou d’autres maladies auto-immunes (thyroïdite, psoriasis,vitiligo, ataxie etc.) et chez les malades atteints de trisomie21 (tableau I) [12].

Une MC asymptomatique est présente chez 1 à 5 % desmalades souffrant d’une ostéoporose idiopathique qui est parfoisla seule manifestation de la malabsorption intestinale du calciumet de la vitamine D [5, 13].

Quel est le bénéfice attendu du diagnostic et du traitement des sujets atteints de maladie cœliaque peu ou pas symptomatiques ?

Si le diagnostic des formes symptomatiques de MC paraîtlogique, le dépistage des formes silencieuses ou avec symptômesmineurs est plus discuté. La disparition de symptômes mineurs,mais récidivants et la prévention de complications à long termetelles que le lymphome, les maladies auto-immunes ou la démi-néralisation osseuse pourraient être des arguments pour justifierle dépistage des formes peu symptomatiques ou silencieuses.

Symptômes mineurs ou atypiques améliorés par le régime sans gluten (RSG)

Chez les malades ayant une atrophie villositaire, le RSG per-met habituellement la rémission des symptômes liés à l’intolé-rance au gluten en particulier les troubles digestifs mimant destroubles fonctionnels intestinaux (diarrhée intermittente, douleursabdominales, ballonnements etc.), l’anémie ou une aphtose réci-divante [5, 10].

Tirés à part : C. CELLIER, à l’adresse ci-dessus.E-mail : christophe.cellier@egp.paris-hop-paris.fr

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Les liens entre pathologie fonctionnelle intestinale et intolé-rance au gluten pourraient à l’avenir être reconsidérés. Ainsi,une étude réalisée en Allemagne a suggéré que certains cas desyndrome de l’intestin irritable avec une diarrhée d’allure fonc-tionnelle, répondant aux critères de Rome II avec un bilanendoscopique et histologique (biopsies duodénales et coliques)normal, pouvaient être secondaires à une intolérance au glutenlatente. Parmi les sujets atteints de troubles fonctionnels, 35 %avaient le génotype HLA-DQ2 (95 % chez les cœliaques) et23 % avaient une lymphocytose intra-épithéliale. Aucun n’avaitd’anticorps sériques, mais 30 % avaient des anticorps détecta-bles dans le suc duodénal. Après un régime RSG, une diminu-tion significative des symptômes a été observée chez les sujetsayant le génotype de susceptibilité HLA-DQ2 et des anticorpsanti-gliadine (AGA) et/ou anti-transglutaminase (tTG) dans lesuc duodénal [14]. Ces données, si elles se confirmaient, suggè-rent qu’un sous groupe de sujets souffrant de diarrhée étiquetéecomme fonctionnelle pourrait en fait avoir une MC latente ouplutôt une intolérance au gluten a minima, et bénéficier d’uneexclusion du gluten alimentaire avec, à long terme, une diminu-

tion de la consommation de soins si fréquente chez ces malades[15]. Il n’est cependant pas licite en l’état actuel des connaissan-ces de préconiser un RSG en l’absence d’atrophie villositaireobjectivée.

L’augmentation isolée des transaminases associée à la MC, senormalise dans 90 % des cas après un an d’éviction du gluten etune biopsie hépatique n’est requise qu’en cas d’échec du régimebien suivi [9]. Quelques cas d’hépatopathies sévères associées àune MC, pour lesquelles une transplantation hépatique avait étéindiquée, ont été spectaculairement améliorés par un RSG [8].

Les troubles neurologiques associés à l’intolérance au glutensoit centraux, à type d’ataxie ou de migraine, soit périphériquesà type de neuropathie, semblent bénéficier dans certains cas duRSG [13].

Une MC méconnue a été détectée chez près de 1,2 % (1/70)des femmes enceintes asymptomatiques et était associée à un ris-que accru de fausses couches à répétition ou d’hypotrophiefœtale. Le bénéfice du RSG sur le devenir des grossesses ultérieu-res n’est pas démontré, mais a été rapporté [16].

Prévention des complications survenant chez les malades asymptomatiques

Le dépistage de sujets cœliaques asymptomatiques pourraitse justifier par la prévention de complications évolutives graves :

ABRÉVIATIONS :MC : maladie cœliaqueRSG : régime sans glutenAEM : anticorps anti-endomysiumtTG : anticorps anti-transglutaminaseAGA : anticorps anti-gliadine

Tableau I. – Les différentes présentations cliniques de la maladie cœliaque.The spectrum of clinical presentations of celiac disease

Manifestations typiques Maladies associées Complications

Diarrhée Dermatite herpétiforme Lymphome T intestinal

Amaigrissement Déficit en IgA Adénocarcinome du grêle

Distension abdominale Diabète de type I Cancer de l’œsophage

Thyroïdite auto-immune Sprue réfractaire

Manifestations atypiques Syndrome de Sjögren Jéjuno-iléite ulcéreuse

Anémie (carence en fer, folates, vitamine B12)

Polyarthrite rhumatoïde Cavitations ganglionnaires mésentériques

Maladie d’Addison

Douleurs abdominales Lupus érythémateux disséminé Hyposplénisme

Hépatophatie Sprue collagène

Hypertransaminasémie Colite microscopique

Pancréatite inexpliquée Cirrhose biliaire primitive

Aphtose buccale récidivante Hépatite auto-immune

Petite taille, retard de croissance staturo-pondéral

Gastrite atrophique auto-immune

Ostéopénie Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

Arthrite Néphropathie à IgA

Alopécie Vascularite

Polyneuropathie Myasthénie

Ataxie/épilepsie Sarcoïdose

Dépression Syndrome de Down

Infertilité, avortements à répétition Syndrome de Turner

Cardiomyopathie dilatée

Dépistage de la maladie cœliaque

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lymphome, maladie auto-immune ou ostéopénie. La survenued’un lymphome invasif ou d’une sprue réfractaire (forme de lym-phome T intra-épithélial de bas grade [17]) est une complicationrare de la MC. Le risque de lymphome de haut grade avait étéinitialement estimé à 80 fois celui d’une population témoin pourles sujets ne suivant pas le RSG et ce risque était significativementdiminué après un RSG bien suivi [18]. Le risque de lymphome oude cancer a été récemment réévalué à partir du registre suédois.Il apparaît significativement moindre avec un risque relatif de 6pour le lymphome intestinal et de 1,3 pour tout type de cancer[19]. En outre, dans une série comportant un suivi longitudinalde plus de 1 000 malades sur 30 ans, les cas de lymphomesinvasifs (1 %) ont été observés uniquement chez les sujets symp-tomatiques au moment du diagnostic et jamais chez les maladesasymptomatiques diagnostiqués lors d’un dépistage [20].Cependant, la majorité des séries, décrivant des lymphomesassociés aux entéropathies, rapporte que seule la moitié des cassurvient sur une MC préalablement diagnostiquée [21]. Le béné-fice d’un dépistage pour prévenir ces cas de lymphome compli-quant une MC asymptomatique n’est donc pas connu, mais lerisque de lymphome associé à la MC semble si faible qu’il nepeut à lui seul justifier un dépistage de masse.

La MC est associée à d’autres maladies auto-immunes dansenviron 15 % des cas [22]. Certains auteurs ont suggéré l’intérêtd’un dépistage précoce pour prévenir la survenue de ces mala-dies associées. Une étude italienne a montré, chez des enfants etdes adultes jeunes, que l’âge tardif au diagnostic de la MC étaitsignificativement corrélé à une fréquence accrue de maladiesauto-immunes associées [22]. Ces données constitueraient unargument pour un dépistage et un traitement précoces de la MCafin de prévenir la survenue d’autres pathologies auto-immunes,mais elles n’ont pas été récemment confirmées [23].

La recherche d’une MC pourrait aussi se concevoir chez lesmalades atteints de pathologies auto-immunes si un bénéfice thé-rapeutique était attendu. Par exemple, lorsqu’il existe un risqueimportant d’ostéopénie fracturaire lié au traitement comme unecorticothérapie prolongée ou en cas de diabète insulino-dépen-dant difficile à équilibrer. Le risque de déminéralisation osseuseest important au cours de la MC (près de 50 % des cas), que lamaladie soit symptomatique ou non [24-26] et un risque accrude fractures au niveau des membres chez les malades cœliaquesnon diagnostiqués a été rapporté [24]. Le RSG permet unerégression partielle de la déminéralisation osseuse et constitueprobablement un argument pour justifier et motiver un régimecontraignant chez des sujets symptomatiques [26]. Inversementune recherche systématique d’une MC méconnue serait à envisa-ger chez les malades atteints d’ostéoporose inexpliquée ou aty-pique, puisqu’une MC silencieuse a été diagnostiquée comme lacause de la déminéralisation osseuse dans 5 % des cas [5, 26].Cependant, deux études récentes minimisent le risque de fractureosseuse chez les malades atteints de MC [27, 28]. Dans uneétude de cohorte de 4 732 malades atteints de MC, le risquerelatif de fracture n’était que de 1,3 [27] et une étude chez244 malades avec MC diagnostiquée à l’âge adulte ne montrepas d’augmentation significative du risque fracturaire [28]. Enl’état actuel des connaissances, le risque de fracture ne justifiepas non plus un dépistage systématique.

Devenir à long terme des sujets cœliaques non traités

Il semble difficile de réaliser un dépistage et de préconiser unRSG aux sujets asymptomatiques du fait de la mauvaise obser-vance du régime qui n’est suivi que chez 30 % à 50 % des mala-des avec MC [29, 30]. La seule possibilité d’apprécier le bénéficed’un dépistage, serait d’évaluer de façon prospective, sur unedurée très prolongée le devenir de deux groupes (RSG et régimenormal) de MC asymptomatiques diagnostiquées par dépistage.

Cette étude semble difficile, voire impossible à mettre en place.Pour tenter d’obtenir une réponse à cette question, nous étudionsle devenir, à l’âge adulte, de malades atteints de MC diagnosti-quée dans l’enfance, qui avaient repris un régime normal sansréapparition des symptômes. Après 18 ans en moyenne d’unrégime normal, aucun cas de lymphome ou de maladie auto-immune n’a été observé à l’âge adulte dans notre série de30 malades. Cependant, 70 % avaient une atrophie villositairepersistante associée à des carences biologiques et une déminéra-lisation osseuse, sévère dans plus de 50 % des cas [31].

Comment dépister ou diagnostiquer une MC ?

Les outils du dépistage

À l’échelon individuel, la recherche de MC peut s’envisagerdans 2 situations distinctes. La première est celle où une endosco-pie haute est réalisée, par exemple devant des troubles digestifsapparemment fonctionnels, une anémie ou un amaigrissement.Des biopsies duodénales systématiques (au moins 4) doivent êtreréalisées pour rechercher une atrophie villositaire, même en pré-sence d’un aspect endoscopique normal de la muqueuse duodé-nale. La seconde situation est celle où les symptômes ne justifientpas la réalisation d’une endoscopie digestive haute (par exempleau cours d’une augmentation inexpliquée des transaminases) ouchez un sujet asymptomatique, mais appartenant à un groupe àrisque (apparenté d’un malade cœliaque par exemple). Uneétude sérologique doit alors être réalisée en première intention.Elle comporte un dosage pondéral des immunoglobulines (pourrechercher un déficit sélectif en IgA, présent chez 2 à 3 % desMC) et une recherche d’anticorps sériques anti-ETG ou anti endo-mysium (AEM) de type IgA. En cas de déficit en IgA, cette recher-che sera complétée par une recherche d’AEM de type IgG oud’AGA de type IgG, plus souvent disponibles en pratique cou-rante [5]. Une biopsie duodénale ne sera proposée qu’en cas depositivité des AEM IgA ou des AEM et/ou AGA de type IgGassociés à un déficit sélectif en IgA. Une étude récente sur la pré-valence de la MC chez les enfants scolarisés en Finlande rap-porte une bonne concordance des tests AEM IgA et des testsrecherchant les tTG IgA [4]. La spécificité des tests tTG, autrefoisconsidérés comme trop « sensibles » a été fortement amélioréepar l’introduction des tests tTG ELISA purifiés par des antigèneshumains recombinants [32]. On devrait prochainement observerla diffusion de leur utilisation qui pourrait se substituer à celle desAEM, du fait de leur meilleure reproductibilité et de leur standar-disation par un kit ELISA.

À quel âge dépister ?

Le dépistage n’est pas dicté par un âge précis mais doit êtreréalisé devant des symptômes d’alerte qui diffèrent selon l’âge.Ainsi, la cassure de la courbe de croissance staturo-pondéralenécessite un dépistage précoce chez l’enfant d’autant que le RSGpermet généralement un rattrapage complet du retard observé[33]. De ce fait, le dépistage est conseillé entre 2 ans et 4 ansaprès l’introduction des farines. Cependant, la négativité dessérologies ne doit pas faire écarter le diagnostic de MC en rai-son des cas de séroconversions survenues quelques annéesaprès la recherche initiale des anticorps spécifiques [34]. De lamême façon, l’atrophie villositaire peut être absente au momentdu diagnostic et n’apparaître que quelques années plus tard, cequi incite à renouveler la pratique de biopsies endoscopiques àdistance en cas d’absence initiale de signe histologique de MC[35]. La logique voudrait que le dépistage soit proposé le plusprécocement possible, en particulier chez l’enfant en raison desconséquences irréversibles à l’âge adulte telles qu’un retard sta-

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turo-pondéral ou une déminéralisation osseuse. Cosnes et al. ontainsi montré que les malades avec des symptômes évocateursdans l’enfance, mais dont la MC n’avait été diagnostiquée qu’àl’âge adulte, avaient une plus petite taille et un risque accrud’infertilité en comparaison avec une population témoin appa-riée [36]. Un risque accru de fractures a aussi été rapporté chezles sujets atteints d’une MC de l’enfant non traitée [24].

Conclusion

L’émergence d’un nombre très important de cas de MCasymptomatiques ou peu symptomatiques pose actuellement laquestion du dépistage et du bénéfice attendu. Certains prônentun dépistage à grande échelle en s’appuyant sur les recomman-dations de l’OMS [37]. Celles-ci préconisent le dépistage demasse d’une maladie si la détection précoce de celle-ci est diffi-cile à partir de signes cliniques caractéristiques, si la maladie estfréquente et responsable d’une morbidité significative au sein dela population générale, si les tests de dépistage sont sensibles etspécifiques, si un traitement est disponible et enfin si l’absencede diagnostic précoce favorise la survenue de complicationssévères et difficiles à traiter. Stricto sensu la MC pourrait en effetrentrer dans ce cadre et déjà certains experts sont ouvertementfavorables à la généralisation de ce dépistage [37]. Notre opi-nion est qu’une telle stratégie n’est pas souhaitable et nécessite-rait préalablement des études de suivi à très long terme pour enévaluer le bénéfice en termes médico-économiques. Il ne sembledonc pas logique de préconiser un dépistage de masse [38]. Ilparaît en revanche plus opportun de sensibiliser le corps médicaldans son ensemble aux nouvelles manifestations de la maladiequi reste encore mal connue, en particulier en médecine géné-rale et dans d’autres spécialités (endocrinologie, neurologie,rhumatologie, gynécologie…) et préconiser un dépistage (ouplutôt un diagnostic) ciblé dans des groupes de malades à hautrisque [39] ou avec des symptômes évocateurs (tableau I) [40].

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