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Signes d’appel anténataux des
Maladies Héréditaires du Métabolisme
(MHM)
Confirmation diagnostique
CPDPN Grenoble 9/12/2014
Christine Vianey-Saban, Sophie Collardeau, Raymonde Bouvier, Marie-Pierre Cordier,
Roseline Froissart, Laurent Guibaud, Monique Piraud - Groupement Hospitalier Est, Lyon
Confirmation diagnostique d’une MHM
Repose sur
Examen fœto-pathologique
Analyses biochimiques
2 C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre 2014
Examen fœto-pathologique
Examen radiologique du fœtus
Examen du fœtus : signes non visibles à l’échographie
Examen anatomocytopathologique du fœtus et du placenta
3 C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre 2014
Examen radiologique du foetus
Anomalies osseuses des MSL
Majeures dans mucolipidose de type II
Dysostoses variables Pathologies de l’acide sialique
Gangliosidose à GM1
Mucopolysaccharidoses
Hypominéralisation
Hypophosphatasie
CDG Ia
C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre 2014 4
Examen radiologique du foetus
Mucolipidose de type II
Os longs courts et trapus, métaphyses élargies et densifiées, appositions périostées
diaphysaires, épiphyses ponctuées
Série SOFFOET: lésions identiques dans 1 cas de surcharge en acide sialique libre
(Cas du Dr Martine Bucourt, Bondy)
C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre 2014 5
Examen radiologique du foetus
Galactosialidose
Epiphyses ponctuées
C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre 2014 6
Examen radiologique du foetus
Verticalisation de la base du crâne
(Cas Dr Leroy, Brest)
Hypoplasie de l’étage moyen de la face,
de la partie antérieure des vertèbres
(Cas Dr Delezoïde, Paris)
Galactosialidose
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Examen macroscopique du foetus
Signes non visibles à l’échographie
Ichtyose : cholestérolopathies
Syndactylie : SLO
Mamelons ombiliqués : CDG syndrome
Dysmorphie : MSL, anomalies peroxysomales
Cataracte : anomalies peroxysomales
Hépatosplénomégalie : MSL
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Examen du foetus
C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre
2014
9
Cataracte et Ichtyose
Cholestérolopathie
Conradi Hünermann
Examen du foetus
C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre
2014
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Mamelons ombiliqués
CDG syndrome, type IA
C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre
2014
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Examen du foetus
Dysmorphie faciale : grosse langue,
enfoncement de l’étage moyen de la face
dans un contexte d’anasarque avec ascite
MPS VII
Examen fœto-pathologique
Examen histo-pathologique
Placenta
Surcharge du syncytiotrophoblaste : pathognomonique d’une MSL (sauf Gaucher et NPC)
Fœtus
Cellules de surcharge : MSL (aspect, répartition, affinités tinctoriales varie
selon maladie)
Infiltration lipidique : oxydation mitochondriale des acides gras
Surcharge glycogénique : glycogénoses type IV et II
Confirmation des anomalies détectées à l’échographie : kystes rénaux,
anomalies cérébrales, …
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Examen microscopique du placenta
Trophoblaste vacuolisé = MSL
Pathologies de l’acide sialique
Gangliosidose GM1
Mucolipidose type II
Peut se voir sur biopsie de
trophoblaste réalisée au 1er
trimestre sur nuque épaisse
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Diagnostic biochimique
Indispensable pour confirmer le diagnostic
Prélèvements avant interruption de grossesse
Prélèvements après interruption
C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre 2014 14
Diagnostic biochimique avant interruption
De préférence, avant interruption de grossesse
Liquide amniotique
Minimum 15 mL, à envoyer le plus rapidement possible pour mise en culture des
amniocytes et congélation du surnageant
Surnageant
Dosage de métabolites
Oligosaccharides, mucopolysaccharides, acide sialique : MSL
Acylcarnitines : déficit multiple en acyl-CoA déshydrogénases, ac. glutarique type I
7-dehydrocholestérol: Smith Lemli Opitz
Acides aminés : cystinurie
Acides organiques : ac. glutarique type I, syndrome de Barth (ac. 3-méthylglutaconique)
Mesure d’activités enzymatiques : MSL Hexosaminidase totale (gangliosidose à GM2), b-D-glucuronidase (MPS VII), a-L-fucosidase (fucosidose),
(mucolipidose II)
Amniocytes cultivés
Mesure d’activités enzymatiques (presque toutes les MHM)
Etudes en biologie moléculaire (selon résultats précédents)
15 C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre 2014
C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre 2014 16
Maladie Familles Cas DPN (atteints)
MPS VII 26 (31 %) 30 30 (10)
ISSD 12 13 17 (4)
Galactosialidose 12 (40 %) 12 9 (2)
Sialidose 10 11 9 (2)
Gaucher 10 (12 %) 13 17 (3)
GM1 8 (9 %) 17 8 (2)
MPS IVA 2 2
NPC 2 2
MPS VI 1 1
M LII 1 1
Wolman 1 1
TOTAL 85 94 90 (23)
Anasarque et pathologies lysosomales : étude de # 900 liquides
amniotiques 1990 – 2008 (R. Froissart, I. Maire, M. Piraud)
Diagnostic biochimique avant interruption
Sang fœtal
1 mL sur EDTA pour NFP : anémie (Pearson), lymphocytes vacuolés (MSL)
Sang sur tube sec : le plus possible ! A centrifuger rapidement, congeler
le sérum
Dosage de métabolites
Acides gras à très longue chaîne : anomalies peroxysomales
Acylcarnitines : déficits de l’oxydation mitochondriale des acides gras, ac. glutarique I
7-dehydrocholestérol : SLO, …
Activités enzymatiques sériques : MSL
Eventuellement : 5 mL sur EDTA pour extraction d’ADN
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Diagnostic biochimique après interruption
Prélèvements réalisés par le foetopathologiste
Liquide d’ascite ou liquide pleural
Oligosaccharides, mucopolysaccharides, acide sialique : MSL
(Activités enzymatiques : MSL)
Tissus pour mise en culture de fibroblastes (poumon, rein, …)
Etudes métaboliques globales
Mesure d’activités enzymatiques
Extraction d’ADN pour études moléculaires
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Diagnostic biochimique après interruption
Biopsies tissulaires (muscle, foie, cœur) à conserver congelées (-
80°C, azote liquide)
Mesure d’activités enzymatiques
Extraction d’ADN pour études moléculaires
Inconvénients
Pas d’orientation diagnostique possible par le dosage de métabolites (sauf
MSL sur liquides d’épanchement)
Réalisation d’investigations d’emblée coûteuses sauf si orientation très
précise par le fœto-pathologiste
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Diagnostic biochimique
En cas de doute : prendre contact le plus
rapidement possible avec le biologiste spécialiste
de la MHM suspectée
Étudier la meilleure stratégie d’exploration
Il est possible de « rattraper » des situations a priori
désespérées !
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Conclusion
Pourquoi est-il important de diagnostiquer une maladie héréditaire
du métabolisme ?
Dans la plupart des cas, un diagnostic prénatal est possible pour les grossesses
suivantes
et peut être réalisé sur villosités choriales en direct permettant une
interruption de grossesse avant 13 semaines, pour les MHM de mauvais pronostic
pour certaines MHM, l’évolution est favorable avec une prise en charge
adaptée (ex: cystinurie)
Perspectives
Étude rétrospective des enfants atteints de MHM diagnostiqués en post-natal
précoce : identification de nouveaux signes d’appel (?)
IRM spectroscopique fœtale : acidurie glutarique de type I (acide glutarique),
maladie de Canavan (acide N-acétylaspartique), mitochondriopathies (acide
lactique), anomalies de la synthèse de la créatine (créatine) (?)
Panel de gènes ou exome en NGS
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