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L’Hebdo 30 septembre 2010

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C’est ainsi que la classification des can-cers se fait de moins en moins par organe et de plus en plus sur la base de l’analyse moléculaire de la tumeur. «Cela amène un changement dans la définition des grandes classes de pathologies, explique Serge Leyvraz, chef du service d’oncolo-gie au Centre pluridisciplinaire d’oncolo-gie du CHUV. On traite désormais les “tumeurs HER2 positives” (c’est-à-dire celles dont le gène HER2 porte une muta-tion – ndlr), plutôt que les cancers du sein ou du poumon.»L’élucidation des mécanismes biologi-ques qui conduisent les cellules à devenir cancéreuses a d’ailleurs aussi permis l’émergence de nouveaux médicaments, beaucoup plus ciblés. Longtemps, on ne disposait d’aucun trai-tement contre deux cancers rares et sévères, la leucémie myéloïde chronique et le GIST, un cancer gastro-intestinal. Jusqu’à ce que l’on repère à la surface des cellules tumorales un récepteur – une serrure – qui, lorsqu’il est altéré, pousse la cellule à se diviser et à devenir maligne. De là est né le Glivec de Novartis, qui agit

comme clé qui «s’introduit parfaitement dans la serrure» et parvient à bloquer le récepteur en question. «Les patients qui, auparavant, mourraient en quelques semaines ou quelques mois peuvent maintenant survivre plusieurs années, précise Serge Leyvraz. C’est là la preuve que, quand on connaît les mécanismes biologiques qui conduisent à une mala-die, on peut mieux la contrôler et amélio-rer les traitements.»

Les biomarqueurs permettent aussi d’utiliser les médicaments à meilleur escient en évitant de les prescrire aux malades sur lesquels ils n’agiront pas. Après la commercialisation, par Merck-Serono, de l’Erbitux contre le cancer du

côlon, on a constaté que les personnes dont la tumeur avaient une mutation sur un gène – le KRas – étaient insensibles au médicament. Depuis, un test détec-tant la présence de cette altération géné-tique a été mis au point et l’on peut iden-tifier les patients qui ne répondront pas au traitement.Ces «diagnostics compagnons» jouent un rôle de plus en plus important. «Nombreuses sont les entreprises

pharmaceutiques qui les intègrent très tôt, dès le développement de nou-veaux produits thérapeuti-ques; elles préfèrent en effet cibler un plus petit nombre de patients, mais avec une plus grande effi-cacité et une meilleure ges-tion du risque», précise

Benoît Dubuis. Dans certains cas, ils pourraient même devenir obligatoires, les assurances n’acceptant de rem-bourser un médicament que si un test préalable a montré qu’il était bénéfique pour le patient.

elisabeth gordon

l e terme sonne bien, et il est d’ailleurs très en vogue. La médecine person-

nalisée. Derrière cette expression se cache la volonté d’en finir avec le dogme: «une maladie, un traitement». Certes, il ne s’agit pas encore d’offrir une médecine «à la carte», mais de tenir compte de la spécificité des patients et des troubles dont ils sont atteints. Présentée de la sorte, l’idée ne peut que séduire puisqu’elle vise à améliorer la prévention, le diagnostic, le traitement et le pronostic de la maladie. A offrir à chacun, en fonction de son métabolisme et de ses gènes, les thérapies les plus appropriées. Certains voient d’ailleurs déjà là l’annonce d’une véritable «révolu-tion». D’autres, échaudés par les promes-ses non tenues de lendemains médicaux qui chantent, affirment qu’il s’agit d’un miroir aux alouettes, voire d’une «uto-pie». Comme toujours, la réalité est plus contrastée. Quoi qu’il en soit, et si elle n’en est qu’à ses premiers balbutiements, la médecine personnalisée pointe déjà le bout de son nez, notamment dans certaines thérapies anticancéreuses. Nombre de chercheurs, médecins et responsables d’entreprises des sciences de la vie s’y intéressent. Ils ont d’ailleurs eu l’occasion de confronter leurs expériences lors d’une journée sur ce thème organisée par BioAlps, le 29 septembre à Genève.

Vous avez dit «personnalisée»? La science a parfois l’art de compliquer les choses. Il y a encore quelques décennies, tout paraissait simple: une maladie était définie par ses symptô-mes – on avait la grippe, le cancer ou le

diabète – et les médecins disposaient d’une panoplie plus ou moins grande et efficace de médicaments pour traiter ces différents maux. Les avancées de la biologie sont venues mettre de la pagaille et de la complexité dans ce tableau. En élucidant quelques-uns des mécanismes qui conduisent au déve-loppement de nombre de ces troubles, les chercheurs et médecins ont constaté qu’une même maladie pouvait prendre des formes très variées. Il est aussi fini le temps où l’on considé-rait qu’il suffirait de disposer «d’un ou deux comprimés pour soigner une patho-logie», selon les termes de Benoît Dubuis, le président de BioAlps. Bien sûr, les pra-ticiens ont rapidement constaté que le traitement qu’ils prescrivent suscite dif-férentes réactions chez leurs patients.

Certains y répondent bien et voient leur état de santé s’améliorer, alors que d’autres y sont insensibles. Certaines personnes souffrent même d’effets secondaires qui peuvent être graves, au point que l’on estime qu’ils sont à l’ori-gine de quelque cent mille décès par an aux Etats-Unis. Cela n’a en fait rien d’étonnant. Nous sommes tous différents, tant du point de vue de notre patrimoine génétique que de notre métabolisme, qui influence la capacité de notre organisme d’absorber et de transformer les médicaments. Il n’y a donc a priori aucune raison pour qu’une même molécule ait la même efficacité chez tout le monde. C’est de là qu’est née l’idée de développer une médecine personnalisée, que Benoît Dubuis préfère nommer «individualisée» et qu’il présente en ces termes: «Une médecine qui profite des avancées tech-niques dans les différents domaines des sciences de la vie fondamentales, pour définir des traitements mieux adaptés aux patients. En d’autres termes, qui offre le bon traitement, à la bonne dose et au bon moment au bon patient.»

Fin de la taille uniquePour autant, il n’est pas question de concocter un médicament pour chacun. L’objectif est de sélectionner les groupes de patients qui seront susceptibles de bénéficier d’une thérapie donnée. Nul ne songe donc encore à faire du «sur-mesure» dans la confection du traite-ment, la tendance étant de remplacer la «taille unique» qui prévalait jusqu’ici par une gamme plus différenciée de soins allant du S au XL. En guise de mètres pour déterminer les mensurations des patients, les méde-cins disposent de biomarqueurs. Ce sont des molécules biologiques pré-sentes dans le sang ou les tissus qui témoignent de l’existence d’une mala-die ou qui permettent de suivre la réponse de l’organisme à une thérapie. Certes, cela fait belle lurette que les praticiens procèdent ainsi, en mesu-rant par exemple la tension artérielle ou le taux de glucose dans le sang. Mais les nouveaux biomarqueurs sont des indicateurs de type moléculaire, bio-chimique ou cellulaire et ils fournissent des diagnostics beaucoup plus précis.

Prescrire le bon traitement, à la bonne dose et au bon moment, au bon patient: telle est la promesse que fait miroiter la médecine personnalisée.

MédecineVers le «sur-mesure»

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«Dans quelques années, on aura accès à l’ensemble Des Données génétiques D’une personne pour le prix D’un test sanguin ou D’urine.»

Benoît Dubuis, président de BioAlps

biomarqueurs Les molécules biologiques présentes dans le sang ou les tissus permettent aux médecins de suivre la réponse de l’organisme de chaque patient à une thérapie, et d’ainsi mieux l’adapter.

déFinitionsLa médecine personnalisée recouvre des pratiques complémentaires parmi lesquelles il est parfois difficile de se retrouver. Schématiquement:La médecine prédictive permet de définir quel traitement prescrire à un patient. elle s’appuie notamment sur des «tests compagnons» qui peuvent prédire comment l’individu répondra à un médicament donné.La médecine pronostique indique comment traiter le malade. Un test génétique peut par exemple donner des indications sur le risque de récidive d’une patiente ayant eu un cancer du sein. Sur la base de cette information, qui complète celles dont il disposait déjà, l’oncologue pourra décider de prescrire, ou non, une chimiothérapie.La pharmacogénétique permet de repérer les patients à qui il ne faut pas prescrire tel médicament car, chez eux, il pourrait provoquer des effets secondaires délétères.

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vous êtes maigre, votre risque de déve-lopper un diabète est très faible. En revanche, si vous avez un score génétique élevé et un poids important, votre risque sera plus que doublé.» Preuve, selon Gérard Waeber, «qu’il existe de fortes interactions entre la génétique et l’envi-ronnement».Cette analyse est largement partagée dans le milieu médical. Denis Hoch-strasser, chef du département de méde-cine génétique et de laboratoire aux HUG, la résume en langage imagé. «Les gènes sont comme un jeu de cartes. Si l’on en tire des mauvaises, mais que l’on joue bien (en agissant sur son mode de vie) on peut gagner. L’inverse est aussi vrai.» La méde-cine «réellement» personnalisée est en fait, pour le spécialiste genevois, celle que pratique «le médecin traitant qui connaît bien son patient». «Nous assistons à une sorte de détournement du terme, renché-rit Serge Leyvraz. On croit qu’il s’agit d’une “médecine de la personne”, alors c’est une médecine hyperscientifique, de plus en plus pointue.»Pour autant, ajoute l’oncologue, «cette médecine existe, et on ne pourra pas reculer». Alors, révolution ou utopie? Ni l’un ni l’autre. La médecine personnalisée est «une tendance», précise Benoît Dubuis. S’il est encore difficile de prédire son impact sur les coûts de la santé, elle devraient apporter aux médecins de nou-veaux outils diagnostiques, thérapeuti-ques et pronostiques, qui ne rendront pas obsolètes ceux dont ils disposent déjà, mais qui les compléteront. Au risque, d’ailleurs, de rendre leur travail encore plus complexe.√

agir, «ce médicament doit être activé dans le foie. Or, de même que certaines personnes tiennent mieux l’alcool que d’autres parce que leur foie le dégrade plus vite, certaines femmes métabolisent bien le Tamoxifène, alors que d’autres ne le font pas, ou peu».

Une dizaine de traitements individualisésCes quelques exemples font toutefois figure d’exception. «Actuellement, seule une dizaine de traitements disponibles entre dans le cadre de la médecine per-sonnalisée», précise Benoît Dubuis. La plupart sont utilisés en oncologie, très en pointe dans ce domaine, mais certaines thérapies individualisées sont aussi employées dans la lutte contre les trou-bles cardio-vasculaires ou le sida.Bien d’autres devraient toutefois apparaî-tre ces prochaines années et ils sont par-fois attendus avec impatience par certains spécialistes. C’est notamment le cas des neurologues spécialisés dans la sclérose en plaques. «Actuellement, nous dispo-sons de quatre molécules pour retarder le développement de la maladie et huit autres pourraient être prochainement commercialisées», constate Patrice Lalive, médecin-adjoint au service de neurologie

et de médecine de laboratoire aux Hôpi-taux universitaires de Genève (HUG). De quoi accroître encore la difficulté, pour le neurologue, de décider du traitement le mieux adapté au malade. Car aujourd’hui déjà, ce choix est souvent un véritable casse-tête. «Un patient sur deux est insen-sible à l’interféron bêta, le médicament le plus utilisé, explique le neurologue. Mais avant de commencer le traitement, on ne peut pas savoir de qui il s’agit.» Autant dire que Patrice Lalive place beaucoup d’es-poirs dans une étude américaine récem-ment publiée; elle révèle que l’analyse d’une catégorie particulière de globules blancs pourrait aboutir à la mise au point d’un test sanguin prédisant la réponse des malades à la thérapie.On sent une même attente chez un spé-cialiste de la maladie d’Alzheimer comme Gabriel Gold, chef du service de médecine interne de réhabilitation de l’Hôpital des Trois-Chêne à Genève. «Outre les cas rares où la neurodégénérescence est d’ori-gine familiale, on a déjà identifié plusieurs gènes qui interviennent dans la maladie d’Alzheimer. L’un d’eux, ApoE, a un effet particulièrement puissant puisque les personnes qui sont porteuses de la forme ApoE4 ont quatre fois plus de risques que les autres de développer la maladie.» Il ne s’agit toutefois que d’une information statistique, qui concerne le groupe et qui est «inutilisable pour un individu». D’autant «que certaines personnes peu-vent avoir cet ApoE4 et ne jamais souffrir de la neurodégénérescence».

Révolution ou évolution?On atteint là les limites de ce que peut apporter la médecine personnalisée et notamment son volet génétique. Dans nombre de pathologies, comme le dia-bète, l’examen clinique traditionnel est «meilleur» que son équivalent génétique, constate Gérard Waeber, chef du service de médecine interne au CHUV. Actuelle-ment, on connaît une vingtaine de gènes impliqués dans cette maladie. Mais, outre le fait qu’il y en a certainement beaucoup plus, cette information n’aidera pas for-cément à affiner le pronostic. «Nous l’avons testé dans le cadre de CoLaus», cet ambitieux programme analysant la santé de la population lausannoise. Il s’avère que «si vous avez des mutations sur les vingt gènes en question, mais que

Les promesses du génomeUne autre des «avancées technologi-ques» que mentionnait Benoît Dubuis, et non des moindres, s’inscrit dans la droite ligne du décryptage du génome humain. C’était au début des années 2000. Depuis, l’analyse du patrimoine génétique s’est considérablement démocratisée. «Le séquençage du pre-mier génome a coûté environ 400 mil-lions de dollars, précise le président de BioAlps. Aujourd’hui, on en est à un mil-lier de dollars et d’ici à quelques années, on arrivera à 100 dollars. Cela signifie que l’on aura accès à l’ensemble des don-nées génétiques d’une personne pour le prix d’un test sanguin ou d’urine.» C’est la porte grande ouverte à la méde-cine prédictive qui permettra de lire dans l’ADN d’un individu tous les troubles et maladies auxquels il est prédisposé. Une tendance qui est déjà source de dérives (lire en page 62). Mais, placée entre de bonnes mains, elle devrait permettre, elle aussi, de prédire si les patients, en fonc-tion de leur profil génétique, pourront ou non bénéficier d’un traitement et dans l’affirmative, quelle sera la dose à pres-crire. Serge Leyvraz en cite pour exemple le cas du Tamoxifène, une thérapie hor-monale contre le cancer du sein. Pour

«les gènes sont comme un jeu De cartes. si l’on en a De mauvaises, mais que l’on joue bien en agissant sur son moDe De vie, on peut gagner. l’inverse est aussi vrai.»

Denis Hochstrasser, chef du Département de médecine génétique et de laboratoire, HUg

méDicaments A chaque maladie ses médicaments? Ce n’est pas si simple. Les malades ne réagissent pas tous de la même manière, et parfois les effets secondaires peuvent êtres mortels.

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génome en Ligne

vos prédispositions dans une boule de cristalAnalyser le génome d’un individu? C’est devenu facile et il n’en coûte qu’un millier de francs, voire moins. Alors bien sûr, de nombreuses entreprises, en suisse et ailleurs, se sont précipitées sur ce créneau. sur la base de l’analyse d’un frottis buccal, elles proposent de vous révéler les maladies auxquelles vous êtes prédisposé(e) ou de vous informer que vous serez insensible à tel médicament. A ce titre, la liste des informations qu’offre la société américaine 23andme est impres-sionnante. Vous pourrez savoir si vous avez un risque de développer toutes sortes de maladies. mais vous pourrez aussi connaître votre susceptibilité à un certain nombre de traits, allant de votre perception du goût amer à vos préférences alimentaires, en passant par votre capacité d’éviter les erreurs ou l’épaisseur de vos cheveux. «C’est à mourir de rire», constate gérard Waeber, chef du service de médecine interne au

CHUV. C’est à se demander, en effet, si la boule de cristal n’a pas remplacé le laboratoire d’analyse.Retrouvant son sérieux, le médecin vaudois souligne que ces offres, et particulièrement celles qui sont relayées par internet, «représen-tent un danger majeur». ne serait-ce que parce que ces données sont transmises «sans aucune interaction avec un médecin». Ce sera à vous de vous débrouiller avec ce que vous aurez appris. si vous décou-vrez, alors que vous êtes en bonne santé, que vous avez un risque important de souffrir plus tard d’une maladie incurable, ce sera à vous d’en porter le poids.sans compter que les résultats des analyses sont souvent obtenus

sur la base de données qui ne sont pas scientifiquement validées. des chercheurs américains ont voulu regarder cela de près. ils ont pris cinq personnes, sélectionné treize maladies et comparé les informations fournies par 23andme et l’un de ses concurrents américains, navigenics. Leurs résultats, publiés l’année dernière dans Nature, montrent que «dans la moitié des cas, les informations fournies par les deux firmes étaient discordants», résume gérard Waeber.se pose aussi la question de la confidentialité des données. d’autant, remarque Benoît dubuis, le président de BioAlps, que «personne ne sera surpris d’apprendre que google fait partie des investisseurs de 23andme dont la cofondatrice, Ann Wojcicki, est l’épouse de serguey Brin, lui-même cofondateur du moteur de recherche.» Assiste-t-on à l’émergence d’une base de données centralisée renfermant toutes nos données personnelles, y compris celles qui sont cachées dans nos gènes? Voilà de quoi réveiller le spectre de Big Brother.√

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