Médicaments à haut risque pendant la grossesse

Médicaments à haut risque Médicaments à haut risque pendant la grossessependant la grossesse

T. VialT. VialCentre de Pharmacovigilance HEHCentre de Pharmacovigilance HEH

Thierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

Les visages multiples du risqueLes visages multiples du risque

�� Risque tératogène Risque tératogène

–– Authentifié pour une minorité de médicamentsAuthentifié pour une minorité de médicaments

–– Évoqué et non confirmé pour environ 10%Évoqué et non confirmé pour environ 10%

–– Non évalué pour la grande majoritéNon évalué pour la grande majorité

�� Risque fœtal et néonatalRisque fœtal et néonatal

–– Trop souvent négligéTrop souvent négligé

–– Plus fréquent et parfois gravissimePlus fréquent et parfois gravissime

�� Risque retardéRisque retardé

–– Troubles du développement psychomoteur (Troubles du développement psychomoteur (neurotératogénèseneurotératogénèse))

–– Risque de cancer secondaireRisque de cancer secondaireThierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

DiéthylstilbestrolDiéthylstilbestrolL’identification tardive des risques à long terme L’identification tardive des risques à long terme pour un médicament reconnu comme inefficacepour un médicament reconnu comme inefficace


Rares tératogènes authentifiés et Rares tératogènes authentifiés et associés à des malformations spécifiquesassociés à des malformations spécifiques

�� Risque majeur (20Risque majeur (20--25%)25%)�� ThalidomideThalidomide�� Rétinoïdes de synthèseRétinoïdes de synthèse�� Cytostatiques antifoliques à fortes doses (sauf indication formeCytostatiques antifoliques à fortes doses (sauf indication formelle)lle)�� Cyclophosphamide (sauf indication formelle)Cyclophosphamide (sauf indication formelle)

�� Risque acceptable (5Risque acceptable (5--10%) selon la pathologie traitée10%) selon la pathologie traitée�� Certains antiépileptiquesCertains antiépileptiques�� Anticoagulants orauxAnticoagulants oraux�� LithiumLithium

�� Risque probable, mal quantifiéRisque probable, mal quantifié�� CarbimazoleCarbimazole, , fluconazolefluconazole (fortes doses), (fortes doses), pénicillaminepénicillamine�� MisoprostolMisoprostol, , mycophénolatemycophénolate mofétilmofétil


Le risque Le risque foetotoxiquefoetotoxique et néonatal est commun et néonatal est commun à une classe pharmacologique donnéeà une classe pharmacologique donnée

�� AINS AINS (fermeture prématurée CA, (fermeture prématurée CA, néphrotoxiciténéphrotoxicité))

�� AVK AVK (anomalies du SNC)(anomalies du SNC)

�� IEC IEC (troubles ossification crâne, néphrotoxicité)(troubles ossification crâne, néphrotoxicité)

�� Aminosides Aminosides (ototoxicité, néphrotoxicité)(ototoxicité, néphrotoxicité)

�� Amiodarone Amiodarone ((dysthyroïdedysthyroïde))

�� Analogues Analogues nucléosidiquesnucléosidiques ((mitochondriopathiemitochondriopathie))

�� Psychotropes Psychotropes (sédation, dépression respiratoire, sevrage)(sédation, dépression respiratoire, sevrage)Thierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

Principes essentielsPrincipes essentiels

Les anomalies congénitales induites par Les anomalies congénitales induites par des médicaments apparaissent aussi des médicaments apparaissent aussi

spontanément dans la populationspontanément dans la population

La part jouée par les médicaments dans le La part jouée par les médicaments dans le

risque tératogène est faiblerisque tératogène est faible


�� Causes inconnuesCauses inconnues 6565--70%70%

�� Maladies génétiquesMaladies génétiques 20%20%

�� Agents chimiquesAgents chimiques 4%4%

�� InfectionsInfections 3%3%

�� Maladies maternellesMaladies maternelles 4%4%

Les malformations sont la première cause de décès néonatalLes malformations sont la première cause de décès néonatal50% des nourrissons < 1 mois50% des nourrissons < 1 mois20% des nourrissons < 1 an20% des nourrissons < 1 an

L’incidence spontanée des L’incidence spontanée des malformations majeures est de 2malformations majeures est de 2--3%3%


L’incidence spontanée d’autres L’incidence spontanée d’autres manifestations peut être élevéemanifestations peut être élevée

�� InfertilitéInfertilité 15%15%

�� FCS (de 5 à 22 SA)FCS (de 5 à 22 SA) 1010--20%20%

�� Mort fœtale (> 22 SA)Mort fœtale (> 22 SA) 1%1%

�� Mortalité néonataleMortalité néonatale 1%1%

�� PrématuritéPrématurité 66--9%9%

�� Retard mental sévèreRetard mental sévère 11--2%2%


Critères requis pour identifier un Critères requis pour identifier un risque tératogène risque tératogène ((ShepardShepard, 1994), 1994)

�� Au moins 3 cas avec Au moins 3 cas avec –– Niveau d’exposition faibleNiveau d’exposition faible

–– Malformation rareMalformation rare

–– Exposition à une période critiqueExposition à une période critique

–– Tableau malformatif spécifiqueTableau malformatif spécifique

�� Plausibilité renforcée par Plausibilité renforcée par –– Cohérence avec données expérimentalesCohérence avec données expérimentales

–– Existence d’un mécanisme biologiquement plausibleExistence d’un mécanisme biologiquement plausible

–– Relation avec la doseRelation avec la dose

–– Études épidémiologiques concordantesÉtudes épidémiologiques concordantes

Performance duPerformance duclinicienclinicien

astucieuxastucieux


Principes de la tératogénèsePrincipes de la tératogénèse

Un effet tératogène dépend de Un effet tératogène dépend de l’administration, d’un l’administration, d’un xénobiotiquexénobiotique

spécifiquespécifique, à une , à une dosedose déterminée, à une déterminée, à une espèce génétiquement sensibleespèce génétiquement sensible, à une , à une période sensiblepériode sensible du développement du développement

((KarnofskyKarnofsky, 1965), 1965)


Sensibilité interindividuelleSensibilité interindividuelle

�� L’effet tératogène s’exprime au pire sur 25% L’effet tératogène s’exprime au pire sur 25% des fœtus humains exposésdes fœtus humains exposés

�� Les causes de variabilité sont mal connuesLes causes de variabilité sont mal connues


Rôle de la doseRôle de la dose

�� Effet tératogène: théoriquement dose dépendantEffet tératogène: théoriquement dose dépendant

�� Dose seuil souvent inconnue chez l’homme Dose seuil souvent inconnue chez l’homme (isotrétinoïne, méthotrexate, thalidomide, AVK)(isotrétinoïne, méthotrexate, thalidomide, AVK)

�� Rôle néfaste des pics de concentrations ?Rôle néfaste des pics de concentrations ?

La dose est un élément important mais insuffisant La dose est un élément important mais insuffisant pour juger du risque tératogènepour juger du risque tératogène

Même les doses faibles sont à risqueMême les doses faibles sont à risqueThierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

Epilepsie et grossesseEpilepsie et grossesse

�� Environ 5000 grossesses/an en FranceEnviron 5000 grossesses/an en France

�� Influence variable de la grossesse sur l’épilepsieInfluence variable de la grossesse sur l’épilepsie

�� Impact de l’épilepsie non traitée ?Impact de l’épilepsie non traitée ?–– MorbimortalitéMorbimortalité maternelle augmentée surtout en fin de grossessematernelle augmentée surtout en fin de grossesse–– Risque Risque embryofetalembryofetal

�� Risque immédiat en cas d’état de mal épileptiqueRisque immédiat en cas d’état de mal épileptique�� Effet des crises répétées (>4) sur le développement intellectuelEffet des crises répétées (>4) sur le développement intellectuel�� Rôle non démontré des crises ou de leurs types sur le risqueRôle non démontré des crises ou de leurs types sur le risque

TémoinsTémoinsEpilepsieEpilepsie non non traitéetraitéeEpilepsieEpilepsie traitéetraitée

2,3%2,3%2,8%2,8%6,8%6,8%

N = 3756N = 3756N = 182N = 182N = 1255N = 1255


Rôle déterminant des antiépileptiques Rôle déterminant des antiépileptiques dans le risque malformatifdans le risque malformatif

�� Majoration du risque montré dans d’autres indicationsMajoration du risque montré dans d’autres indications

�� Selon la moléculeSelon la molécule–– Le niveau de risque est variableLe niveau de risque est variable–– Des malformations sont spécifiques de certains AEDes malformations sont spécifiques de certains AE

�� Influence possible de la doseInfluence possible de la dose

�� Influence de la Influence de la polythérapiepolythérapie


Influence de l’antiépileptiqueInfluence de l’antiépileptiqueRésultats d’une métaRésultats d’une méta--analyseanalyse

MeadorMeador et al., 2008et al., 2008Thierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

Le valproate contribue le plus largement Le valproate contribue le plus largement au risque de malformations majeuresau risque de malformations majeures

�� Le risque de malformation majeure en monothérapie est de 6 à 15%Le risque de malformation majeure en monothérapie est de 6 à 15%

�� Par rapport aux autres AE, le risque est multiplié par 2 à 5Par rapport aux autres AE, le risque est multiplié par 2 à 5

�� Malformations les plus fréquentes:Malformations les plus fréquentes:–– Spina Spina bifidabifida (1(1--2% versus 1/2500 attendu)2% versus 1/2500 attendu)–– Fentes faciales (risque x 4)Fentes faciales (risque x 4)–– Hypospadias (environ 1% versus 1/300)Hypospadias (environ 1% versus 1/300)–– Cardiopathies sévères ?Cardiopathies sévères ?

�� Autres anomalies possibles: Autres anomalies possibles: –– Retard psychomoteurRetard psychomoteur–– FetalFetal valproate syndrome ?valproate syndrome ?

�� Rôle préventif de l’acide folique non démontréRôle préventif de l’acide folique non démontré


Certaines malformations sont plus Certaines malformations sont plus volontiers associés aux autres AEvolontiers associés aux autres AE

�� Associations possiblesAssociations possibles–– PhénytoïnePhénytoïne / fentes palatines/ fentes palatines–– Carbamazépine / fente palais postérieur et DFTN (0,5%)Carbamazépine / fente palais postérieur et DFTN (0,5%)–– Phénobarbital / malformations cardiaquesPhénobarbital / malformations cardiaques

�� Association débattueAssociation débattue–– LamotrigineLamotrigine / fentes palatine ou / fentes palatine ou labiolabio--palatinespalatines ????

Harden et al., 2009Harden et al., 2009Thierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

Une relation avec la dose est possible Une relation avec la dose est possible pour certains antiépileptiquespour certains antiépileptiques

MorrowMorrow et al., 2006et al., 2006878878 799799 638638

Suivi prospectif de 3607 grossesses chez des femmes épileptiquesSuivi prospectif de 3607 grossesses chez des femmes épileptiquesRisque global de malformations majeures: 4,2% (3,6Risque global de malformations majeures: 4,2% (3,6--5,8%)5,8%)

Antiépileptiques en monothérapie

??


L’effet dose est surtout marqué L’effet dose est surtout marqué pour le valproatepour le valproate

((EadieEadie et al., 2008)et al., 2008)

Une augmentation du risque disproportionnée Une augmentation du risque disproportionnée par rapport à l’augmentation des doses ?par rapport à l’augmentation des doses ?

Risquepotentiellementinacceptable


La La polythérapiepolythérapie estest un probable un probable facteurfacteur de de risquerisque

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Pas d'AE 1 AE 2 AE 3 AE 4 AE 5 AE

((KanekoKaneko et al, 1999)et al, 1999)

Le risque de malformation est augmenté de 60% en cas de Le risque de malformation est augmenté de 60% en cas de polythérapiepolythérapieversus monothérapie (RR: 1,6; IC: 1.14versus monothérapie (RR: 1,6; IC: 1.14--2,31) (Harden et al., 2009)2,31) (Harden et al., 2009)

L’augmentation du risque en cas de L’augmentation du risque en cas de polythérapiepolythérapie est surtout due à la est surtout due à la présence de valproate dans le traitement (présence de valproate dans le traitement (VajdaVajda, 2009), 2009)


Risque des antiépileptiques sur le Risque des antiépileptiques sur le développement intellectueldéveloppement intellectuel

((OrnoyOrnoy, 2006; Harden 2009), 2006; Harden 2009)

�� Pas de lien démontré avec l’épilepsie maternellePas de lien démontré avec l’épilepsie maternelle

�� La CBZ ne semble pas exposer à ces complicationsLa CBZ ne semble pas exposer à ces complications

�� La PHT et le PB sont possiblement associés à un surLa PHT et le PB sont possiblement associés à un sur--risque risque de troubles du développement intellectuel (QI)de troubles du développement intellectuel (QI)

�� Le valproate est le plus fortement associé à ce risqueLe valproate est le plus fortement associé à ce risque

�� Le risque est majoré en cas de Le risque est majoré en cas de polythérapiepolythérapie(Harden et al., 2009)(Harden et al., 2009)


DéveloppementDéveloppement intellectuelintellectuel et et valproatevalproate((CournotCournot, 2007), 2007)

�� 5 5 éétudes studes séélectionnlectionnéées sur leurs qualites sur leurs qualitéés ms mééthodologiquesthodologiques

–– Enfants dEnfants d’’âge scolaireâge scolaire

–– Mesure du QI, rMesure du QI, rééééducation orthophonique, soutien scolaireducation orthophonique, soutien scolaire

–– Groupe de comparaison (Groupe de comparaison (éépileptique traitpileptique traitéée ou non, te ou non, téémoin)moin)

–– Prise en compte des caractPrise en compte des caractééristiques maternelles (QI, CSPristiques maternelles (QI, CSP…….).)

�� Principaux rPrincipaux réésultatssultats

–– Diminution non significative du QI global dans deux Diminution non significative du QI global dans deux éétudestudes

–– Perte de 7 Perte de 7 àà 15 points du QI verbal dans deux 15 points du QI verbal dans deux éétudes tudes

–– Effet dose possible (> 800 mg/j)Effet dose possible (> 800 mg/j)

–– 2 à 3 2 à 3 foisfois plus de plus de rééducationrééducation orthophoniqueorthophonique ouou d’aided’aide extrascolaireextrascolaire


Distribution du QI verbal Distribution du QI verbal 249 249 enfantsenfants de plus de 6 de plus de 6 ansans

Trois facteurs sont Trois facteurs sont Corrélés au QI verbalCorrélés au QI verbal

•• QI QI maternalmaternal•• ValproateValproate

•• NbreNbre de crises gravidiquesde crises gravidiques

Il existe une relation Il existe une relation entre un QI verbal bas entre un QI verbal bas et le présence d’une et le présence d’une dysmorphie facialedysmorphie faciale

(Adab et al., 2004)(Adab et al., 2004)Thierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

The NEAD The NEAD studystudy

�� Etude prospective observationnelle sans groupe témoinEtude prospective observationnelle sans groupe témoin

�� Antiépileptique en monothérapie (LTG, CBZ, VPA, PHT)Antiépileptique en monothérapie (LTG, CBZ, VPA, PHT)

�� Exclusion des mères ayant un QI < 70Exclusion des mères ayant un QI < 70

�� Evaluation en aveugle du QI (enfants de 21 à 45 mois)Evaluation en aveugle du QI (enfants de 21 à 45 mois)

–– Échelle de Échelle de BayleyBayley du développement du nourrissondu développement du nourrisson

–– DifferentialDifferential abilityability scalescale

�� Ajustement sur plusieurs facteurs dont QI maternelAjustement sur plusieurs facteurs dont QI maternelThierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

NEAD NEAD studystudy

Résultats initiaux chez 258 enfantsRésultats initiaux chez 258 enfantsRôle respectif des antiépileptiquesRôle respectif des antiépileptiques

Rôle de la doseRôle de la dose


NEAD NEAD studystudy

Corrélation avec le QI maternel….Corrélation avec le QI maternel….….sauf pour le ….sauf pour le valproatevalproate


Valproate Valproate Autres troubles neurocomportementauxAutres troubles neurocomportementaux

�� Types de pathologies décritesTypes de pathologies décrites

–– Troubles envahissants du développementTroubles envahissants du développement–– Troubles du comportementTroubles du comportement–– SSyndrome dyndrome d’’Asperger, autisme, traits autistiques Asperger, autisme, traits autistiques –– Syndrome dSyndrome d’’hyperactivithyperactivitéé

�� Limites méthodologiquesLimites méthodologiques


FluconazoleFluconazole

La dose ou la durée d’exposition La dose ou la durée d’exposition jouent un rôle déterminantjouent un rôle déterminant


Fluconazole Fluconazole Arguments expérimentaux en faveur d’un effet Arguments expérimentaux en faveur d’un effet

tératogène dose dépendanttératogène dose dépendant

�� Rat: Rat: –– Variants squelettiques et retard d'ossification entre 25 et 50 mVariants squelettiques et retard d'ossification entre 25 et 50 mg/kgg/kg–– Malformations (fentes palatines, irrégularités costales, anomaliMalformations (fentes palatines, irrégularités costales, anomalies es

de l'ossification de l'ossification craniocranio--faciale) entre 80 et 320 mg/kg (soit 20faciale) entre 80 et 320 mg/kg (soit 20--60 60 fois les doses utilisées en clinique)fois les doses utilisées en clinique)

�� Souris Souris –– Fentes palatines chez 50% des fœtus exposés à 700 mg/kg à J10 Fentes palatines chez 50% des fœtus exposés à 700 mg/kg à J10 –– LOAEL de 175 mg/kgLOAEL de 175 mg/kg

Le seuil de Le seuil de tératogénicitétératogénicité serait supérieur à 50 mg/kg/j serait supérieur à 50 mg/kg/j

(DTH de 2 à 8 mg/kg/j)(DTH de 2 à 8 mg/kg/j)Thierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

Fluconazole Fluconazole Arguments cliniques en faveur d’un effet Arguments cliniques en faveur d’un effet

tératogène dose dépendanttératogène dose dépendant

�� Cinq cas de malformations après exposition maternelle pendant Cinq cas de malformations après exposition maternelle pendant l’embryogénèse à des l’embryogénèse à des traitements prolongéstraitements prolongés et à de et à de fortes dosesfortes doses(400 à 800 mg/j)(400 à 800 mg/j)

�� Tableau malformatif homogène rare et proche du syndrome Tableau malformatif homogène rare et proche du syndrome d’d’AntleyAntley--BixlerBixler (incidence < 1/50 000)(incidence < 1/50 000)


FluconazoleFluconazoleArguments en faveur d’un effet Arguments en faveur d’un effet

tératogène spécifiquetératogène spécifique

�� Exposition constante pendant l'embryogénèseExposition constante pendant l'embryogénèse

�� Anomalies de l’Anomalies de l’AntleyAntley--BixlerBixler non toujours retrouvées avec le fluconazole non toujours retrouvées avec le fluconazole

�� Des anomalies avec le fluconazole sont inhabituelles dans l’Des anomalies avec le fluconazole sont inhabituelles dans l’AntleyAntley--BixlerBixler

�� Caryotype normal chez 3 nouveauCaryotype normal chez 3 nouveau--nésnés

�� Anomalies proches de celles observées chez le ratAnomalies proches de celles observées chez le rat

�� Un possible mécanisme: l’inhibition du métabolisme des stérolsUn possible mécanisme: l’inhibition du métabolisme des stérols–– AntleyAntley BixlerBixler: mutation de la P450 oxydoréductase: mutation de la P450 oxydoréductase–– Fluconazole: inhibition sélective de la Fluconazole: inhibition sélective de la déméthylationdéméthylation des stérolsdes stérols


Fluconazole Fluconazole Le risque n’est pas augmenté en cas de Le risque n’est pas augmenté en cas de traitement court ou de faibles dosestraitement court ou de faibles doses

Plus de 1700 patientes exposées au cours du premier trimestre dePlus de 1700 patientes exposées au cours du premier trimestre de la la grossesse pour des doses totales maximales de 600 mg :grossesse pour des doses totales maximales de 600 mg :

-- pas d’augmentation du taux de malformationpas d’augmentation du taux de malformation-- pas de malformation spécifique identifiépas de malformation spécifique identifié-- anomalies squelettiques et faciales dans les taux attendusanomalies squelettiques et faciales dans les taux attendus

10791079 170 453170 453NoorgardNoorgard et alet al 1.0 (0.81.0 (0.8--1,4)1,4)


Importance de la période Importance de la période d’expositiond’exposition

�� La connaissance précise du calendrier de l’embryogénèse La connaissance précise du calendrier de l’embryogénèse est un élément indispensableest un élément indispensable

–– Pour apprécier le risque en cas d’exposition Pour apprécier le risque en cas d’exposition –– Pour évaluer le lien de causalité en cas de malformationPour évaluer le lien de causalité en cas de malformation

�� Périodes critiques parfois déduites des études animalesPériodes critiques parfois déduites des études animales

�� Période critique difficile à établir pour l’espèce humainePériode critique difficile à établir pour l’espèce humaine


Période critique des principaux organesPériode critique des principaux organes


Thalidomide Thalidomide Une période critique bien établieUne période critique bien établie


Le risque des AVKLe risque des AVK

�� Une majoration du risque Une majoration du risque de FCS par un facteur 3 à 4de FCS par un facteur 3 à 4

�� Une embryopathie spécifiqueUne embryopathie spécifique–– HypotrophieHypotrophie–– Hypoplasie des os du nezHypoplasie des os du nez–– Atrésie des choanesAtrésie des choanes–– HypertélorismeHypertélorisme–– Faciès platFaciès plat–– Anomalies de calcification des épiphysesAnomalies de calcification des épiphyses–– Hypoplasie des dernières phalangesHypoplasie des dernières phalanges–– Anomalies de courbure du rachisAnomalies de courbure du rachis

(Schaefer et al, 2006)(Schaefer et al, 2006)


Le risque des AVKLe risque des AVK

�� Risque persistant auRisque persistant au--delà de l’embryogénèsedelà de l’embryogénèse

–– Anomalies du SNC (DandyAnomalies du SNC (Dandy--Walker, agénésie du corps calleux, Walker, agénésie du corps calleux, microcéphalie ou hydrocéphalie, atrophies corticales, cérébelleumicrocéphalie ou hydrocéphalie, atrophies corticales, cérébelleuse ou se ou optiques) optiques)

–– Risque hémorragique Risque hémorragique fetalfetal ou néonatalou néonatal

�� Incidence estimée Incidence estimée –– 44--6% pour l’embryopathie coumarinique6% pour l’embryopathie coumarinique–– 11--2% pour les atteintes ultérieures du SNC2% pour les atteintes ultérieures du SNC

�� Risque majoré si > 5mg/j de Risque majoré si > 5mg/j de warfarinewarfarine ??Thierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

ExisteExiste--tt--il une période il une période critique pour les AVK ?critique pour les AVK ?

�� Période initialement proposée entre 6 et 9 SA maisPériode initialement proposée entre 6 et 9 SA mais

–– Imprécisions sur le mode de datation de la grossesseImprécisions sur le mode de datation de la grossesse–– Causalité douteuse pour les cas avec exposition précoceCausalité douteuse pour les cas avec exposition précoce

�� Suivi prospectif de 666 grossesses Suivi prospectif de 666 grossesses ((SchaferSchafer et al., 2006)et al., 2006)

–– Pas d’embryopathie coumarinique sur 235 nouveauPas d’embryopathie coumarinique sur 235 nouveau--nés exposés avant 8 nés exposés avant 8 SA mais le risque de malformation majeure reste augmenté SA mais le risque de malformation majeure reste augmenté

–– Risque majoré si exposition débutée après 8 SA (OR 10.53; CI 2.4Risque majoré si exposition débutée après 8 SA (OR 10.53; CI 2.477––45)45)

L’arrêt du traitement avant 8 SA est un élément rassurantL’arrêt du traitement avant 8 SA est un élément rassurantThierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

Le risque tératogène du Le risque tératogène du méthotrexateméthotrexate

Un syndrome malformatif particulierUn syndrome malformatif particulier�� Retard de croissanceRetard de croissance�� Dysmorphie faciale et crânienneDysmorphie faciale et crânienne�� Anomalies squelettiquesAnomalies squelettiques�� Malformations SNC et CVMalformations SNC et CV


AminoptérineForte dose MTXFaible dose MTX

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

(semaines d’aménorrhée)

Le méthotrexate: mise en défaut de la Le méthotrexate: mise en défaut de la notion de période critique ?notion de période critique ?

Période critique Période critique supposée supposée 88--10 SA 10 SA (1993)(1993)

Cas publiésCas publiésdepuis 1999depuis 1999


Le risque du Le risque du methotrexatemethotrexate à faibles à faibles doses est réel mais reste modérédoses est réel mais reste modéré

Malformation majeure (1 cas)Malformation majeure (1 cas):: 2,9% 2,9% (IC (IC 95%95% 0,70,7--15,3)15,3)

Evolution des expositions au MTX faible dose en fonction de la date d’arrêt de

l’exposition (avant ou après 8 SA).

Exposition < 8 SA Exposition > 8 SA Total

Enfant sain 29 (11litt +18étude)* 3 (litt)* 32

Enfant avec malformation 0 2 (1litt + 1étude)* 2

Total 29 5 34

*litt = données de la littérature, étude = données de l’étude.

La période critique proposée reste un élément La période critique proposée reste un élément important dans l’évaluation du risqueimportant dans l’évaluation du risque

Données prospectives pour Données prospectives pour 34 nouveau34 nouveau--nés ou fœtus évaluablesnés ou fœtus évaluables


Misoprostol Misoprostol Tous les tératogènes n’ont pas été Tous les tératogènes n’ont pas été

identifiés en précliniqueidentifiés en préclinique

�� Analogie synthétique de la PgAnalogie synthétique de la Pg--E1E1

�� Premier cas de malformations décrit en 1983Premier cas de malformations décrit en 1983

�� Produit « populaire » en raison de ses effets Produit « populaire » en raison de ses effets utérotoniquesutérotoniques

�� En 1993, 11% des femmes brésiliennes l’utilisait à visée En 1993, 11% des femmes brésiliennes l’utilisait à visée abortive (efficacité abortive de seulement 10%)abortive (efficacité abortive de seulement 10%)

�� Risque largement confirmé dans les années 90Risque largement confirmé dans les années 90Thierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

Misoprostol: Misoprostol: Un tableau malformatif spécifique ?Un tableau malformatif spécifique ?

�� Séquence de MöbiusSéquence de Möbius–– Paralysie des 6° et 7° nerfs crâniensParalysie des 6° et 7° nerfs crâniens–– Anomalies associées des membresAnomalies associées des membres–– Hydrocéphalie possibleHydrocéphalie possible

�� Incidence spontanée < 1/50 000 à 1/100 000Incidence spontanée < 1/50 000 à 1/100 000

�� Cause génétique rarement identifiéeCause génétique rarement identifiée

�� Causes environnementales possiblesCauses environnementales possibles–– Grossesse traumatiqueGrossesse traumatique–– Expositions médicamenteuses ou toxiquesExpositions médicamenteuses ou toxiques


MisoprostolMisoprostolMesure épidémiologique de l’associationMesure épidémiologique de l’association

Risque global de malformations majeuresRisque global de malformations majeures

Risque de syndrome de MöbiusRisque de syndrome de Möbius

Risque d’anomalie réductionnelle des membresRisque d’anomalie réductionnelle des membres

(Dal (Dal PizzolPizzol et al. 2006)et al. 2006)Thierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

MisoprosotolMisoprosotolQuel est le risque Quel est le risque

en cas d’exposition accidentelle ?en cas d’exposition accidentelle ?

�� Utilisation fréquente en obstétrique (FCS, protocole IMG)Utilisation fréquente en obstétrique (FCS, protocole IMG)

�� Dose à risque inconnue (200 à 1600 µg)Dose à risque inconnue (200 à 1600 µg)

�� Une période critique possible (6Une période critique possible (6--8 SA)8 SA)

�� Un fœtus protégé par le liquide amniotique au delà ?Un fœtus protégé par le liquide amniotique au delà ?

�� Risque individuel estimé à moins de 1%Risque individuel estimé à moins de 1%


Misoprostol Misoprostol Un mécanisme indirect de tératogénèse ?Un mécanisme indirect de tératogénèse ?

Contractions utérinesContractions utérines

Ischémie de certains Ischémie de certains nerfs crâniensnerfs crâniens

Probable phénomène Probable phénomène mécanique avec disruption mécanique avec disruption

vasculairevasculaire

MisoprostolMisoprostol


Identification récente d’un Identification récente d’un nouveau tératogènenouveau tératogène


Le Le mycophénolatemycophénolate mofétilmofétilUn nouveau tératogène ?Un nouveau tératogène ?

�� Inhibiteur réversible de l’IMDP Inhibiteur réversible de l’IMDP �� inhibition de la synthèse des inhibition de la synthèse des purinespurines

�� Tératogène expérimental démontréTératogène expérimental démontré–– Niveaux d’exposition < DTHNiveaux d’exposition < DTH–– Anophtalmie, agnathie, hydrocéphalie, hernie diaphragmatiqueAnophtalmie, agnathie, hydrocéphalie, hernie diaphragmatique

�� Contraception recommandée pendant et après le traitementContraception recommandée pendant et après le traitement

�� Premier cas publié 10 ans après début utilisationPremier cas publié 10 ans après début utilisation


Le Le mycophénolatemycophénolateUn phénotype malformatif particulier ?Un phénotype malformatif particulier ?

Arguments en faveur d’un risque tératogène spécifiqueArguments en faveur d’un risque tératogène spécifique

•• Extrême rareté de ces associations de malformationsExtrême rareté de ces associations de malformations•• Niveau d’exposition peu élevé dans la populationNiveau d’exposition peu élevé dans la population•• Plusieurs cas concordants avec exposition constante au 1er trimePlusieurs cas concordants avec exposition constante au 1er trimestrestre•• Cas rapporté pour une courte exposition à une période critique (Cas rapporté pour une courte exposition à une période critique (4 jours à 7 SA)4 jours à 7 SA)•• Pas d’influence de la pathologie maternelle traitéePas d’influence de la pathologie maternelle traitée•• Pas de rôle démontré des traitements associésPas de rôle démontré des traitements associés•• Similitude avec certaines malformations observées chez l’animal Similitude avec certaines malformations observées chez l’animal (sauf microtie)(sauf microtie)

MerlobMerlob et al., 2009et al., 2009


Un risque évoqué Un risque évoqué initialement peut être initialement peut être finalement moins finalement moins

important, voire réfutéimportant, voire réfuté


Lithium Lithium Données initiales de l’évaluationDonnées initiales de l’évaluation

Risque évoqué en 1974 Risque évoqué en 1974 (registre ou étude rétrospective)(registre ou étude rétrospective)

–– Sur 284 expositions au lithiumSur 284 expositions au lithium�� 32 malformations (11,3% vs 232 malformations (11,3% vs 2--3% attendues) 3% attendues) �� 22 cardiopathies (7,8% vs 1% attendues)22 cardiopathies (7,8% vs 1% attendues)�� 6 cas de maladie d’6 cas de maladie d’EbsteinEbstein (2,1% vs 1/20 000 attendues)(2,1% vs 1/20 000 attendues)

–– Données très critiquées (recueil rétrospectif)Données très critiquées (recueil rétrospectif)


LithiumLithiumDonnées actuelles de l’évaluationDonnées actuelles de l’évaluation

�� Études casÉtudes cas--témoinstémoins

�� Pas d’exposition au lithium parmi 266 cas de maladie Pas d’exposition au lithium parmi 266 cas de maladie d’d’EbsteinEbstein ou d’atrésie de la tricuspideou d’atrésie de la tricuspide

�� Risque d’Risque d’EbsteinEbstein estimé entre 0,1 et 0,05%estimé entre 0,1 et 0,05%

�� Études prospectives sur 296 nouveauÉtudes prospectives sur 296 nouveau--nésnés

�� Taux de malformation globale: 2,7% (3,2% chez témoins)Taux de malformation globale: 2,7% (3,2% chez témoins)

�� Maladie d’Maladie d’EbsteinEbstein: 2 cas (0,7% versus 0/1354 chez témoins): 2 cas (0,7% versus 0/1354 chez témoins)

�� Aucune autre malformation cardiaqueAucune autre malformation cardiaque

YacobiYacobi et al., 2008et al., 2008Thierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

LithiumLithiumCe qui peut être retenu aujourd’huiCe qui peut être retenu aujourd’hui

�� Le RR de malformations majeures sous lithium est < 2,3Le RR de malformations majeures sous lithium est < 2,3

�� Le risque individuel de maladie d’Le risque individuel de maladie d’EbsteinEbstein est faibleest faible

�� La période à risque se situe entre 5 et 9 SALa période à risque se situe entre 5 et 9 SA

�� Une échocardiographie cardiaque est nécessaireUne échocardiographie cardiaque est nécessaire

�� Pas de conséquence sur le développement à distancePas de conséquence sur le développement à distance

�� Utilisable en l’absence d’alternative thérapeutique Utilisable en l’absence d’alternative thérapeutique


LoratadineLoratadineUne alerte qui aboutit à conclure sur Une alerte qui aboutit à conclure sur

l’absence de risquel’absence de risque

�� Emergence d’un signal en 1999 Emergence d’un signal en 1999 sursur les les hypospadiashypospadias

�� En 2001: 15 En 2001: 15 cascas vsvs 66--7 7 attendusattendus (2780 (2780 grossessesgrossesses))

�� AlerteAlerte européenneeuropéenne

�� MaisMais, , aucuneaucune donnéedonnée précliniquepréclinique en en faveurfaveur•• Pas Pas d’effetd’effet antiandrogéniqueantiandrogénique dansdans uneune étudeétude spéficiquespéficique chez le ratchez le rat•• AucunAucun effeteffet suggestifsuggestif dansdans les les étudesétudes classiquesclassiques de de tératologietératologie


LoratadineLoratadineMétaMéta--analyse des données actuelles analyse des données actuelles

(Schwarz et al., 2008)(Schwarz et al., 2008)


La connaissance du risque La connaissance du risque

et les programmes de et les programmes de

prévention ne suffisent prévention ne suffisent

pas à réduire le risque !pas à réduire le risque !


�� Tératogène identifié en préclinique, commercialisé en 1982Tératogène identifié en préclinique, commercialisé en 1982

�� Première cas en 1983 et première série humaine en 1985Première cas en 1983 et première série humaine en 1985

�� Un tableau malformatif associant des anomaliesUn tableau malformatif associant des anomalies–– de l’oreille (de l’oreille (anotieanotie, microtie, aplasie CAE), microtie, aplasie CAE)–– du SNC (hydrocéphalie, anomalies cérébelleuses)du SNC (hydrocéphalie, anomalies cérébelleuses)–– du cœur (Fallot, TGV)du cœur (Fallot, TGV)–– du thymus (aplasie hypoplasie, ectopie)du thymus (aplasie hypoplasie, ectopie)

�� Un risque de 18 à 28% pour les expositions prolongéesUn risque de 18 à 28% pour les expositions prolongées

�� Un possible tératogène neurocomportemental (Adams, 2004)Un possible tératogène neurocomportemental (Adams, 2004)–– Taux élevé de retard mental sévère ou limite (QI < 86 chez 47%)Taux élevé de retard mental sévère ou limite (QI < 86 chez 47%)–– 25% des enfants affectés n’ont pas de malformations25% des enfants affectés n’ont pas de malformations

IsotrétinoïneIsotrétinoïnePremier programme de préventionPremier programme de prévention


�� Période critique maximale entre 4 et 7 SA mais Période critique maximale entre 4 et 7 SA mais risque persistant au delàrisque persistant au delà

�� Dose sans effet non connue dans l’espèce humaineDose sans effet non connue dans l’espèce humaine

�� Application des recommandations ?Application des recommandations ?

�� Risque dans le mois suivant l’arrêt du traitement ?Risque dans le mois suivant l’arrêt du traitement ?

IsotrétinoïneIsotrétinoïneLes questions qui subsistentLes questions qui subsistent


IsotrétinoïneIsotrétinoïneLe programme français de préventionLe programme français de prévention

�� AMM renforcées au cours du temps (1997, 2001)AMM renforcées au cours du temps (1997, 2001)

�� Contraintes de la prescription et de délivranceContraintes de la prescription et de délivrance

• Accord de soin et de contraception• Date du test de grossesse• Contraception efficace prescrite depuis plus d’un mois• Évaluation du niveau de compréhension

� Fiche d’information avec accord de soin et de contraception� Contraception efficace détaillée (1 mois avant, 1 mois après)� Test de grossesse avant puis mensuel � Délivrance dans les 7 jours suivants au maximum� Ordonnance limitée à 1 mois avec 4 mentions obligatoires


IsotrétinoïneIsotrétinoïneLe nombre annuel d’exposition Le nombre annuel d’exposition

pendant la période à risque reste inchangépendant la période à risque reste inchangé

Taux d’incidence selon les cas d’exposition rapportésTaux d’incidence selon les cas d’exposition rapportés

Conditions de survenue des grossessesConditions de survenue des grossesses–– Moins de 1 mois après arrêt isotrétinoïneMoins de 1 mois après arrêt isotrétinoïne 34 (23%)34 (23%)–– Au cours du traitement Au cours du traitement 89 (61%)89 (61%)–– Avant le début du traitementAvant le début du traitement 24 (16%)24 (16%)


Évolution du taux d’incidence selon les Évolution du taux d’incidence selon les circonstances de survenue de la grossesse circonstances de survenue de la grossesse

et les conditions de l’AMMet les conditions de l’AMM

Augmentation de 30% de l’incidence des grossesses exposées pendant la période à risque malgré la diminution des ventes


Statut contraceptif dans les cas de grossesseStatut contraceptif dans les cas de grossesse

�� Absence de contraception chez 1/3 des patientes Absence de contraception chez 1/3 des patientes

�� Contraception non adaptée dans 23% des casContraception non adaptée dans 23% des cas


IsotrétinoïneIsotrétinoïneSuivi du programme de prévention des grossesses Suivi du programme de prévention des grossesses

(enquête pharmacie 2008)(enquête pharmacie 2008)

�� Évaluation du rôle des pharmaciens lors de la délivranceÉvaluation du rôle des pharmaciens lors de la délivrance–– Tous connaissent le risqueTous connaissent le risque–– 13% ne connaissent pas le programme de prévention13% ne connaissent pas le programme de prévention–– 45% n’ont jamais eu d’info sur ce programme45% n’ont jamais eu d’info sur ce programme–– Plus de 30% ne contrôlent pas les mentions obligatoiresPlus de 30% ne contrôlent pas les mentions obligatoires

�� Évaluation du suivi des recommandations à la prescriptionÉvaluation du suivi des recommandations à la prescription–– NonNon--conformité des ordonnances dans 40% des casconformité des ordonnances dans 40% des cas–– 12% des patientes n’avaient pas de contraception12% des patientes n’avaient pas de contraception–– Seulement 15% des patientes avaientSeulement 15% des patientes avaient

�� Une ordonnance conformeUne ordonnance conforme�� Reçu et appliqué l’information complèteReçu et appliqué l’information complète�� Respecté les délais de prescription / délivranceRespecté les délais de prescription / délivrance�� Une contraception conforme à l’AMMUne contraception conforme à l’AMM


Messages clés Messages clés ((AfssapsAfssaps, 25 juin 2009), 25 juin 2009)


Nouveau renforcement du Nouveau renforcement du programme en 2009programme en 2009


Evolution similaire du programme Evolution similaire du programme de prévention aux USAde prévention aux USA


L’L’isotrétinoineisotrétinoine expose t’elle à un expose t’elle à un risque si la conception survient risque si la conception survient dans le mois qui suit son arrêtdans le mois qui suit son arrêt

�� Données théoriquesDonnées théoriques–– Isotrétinoïne : T1/2 de 10 à 20hIsotrétinoïne : T1/2 de 10 à 20h–– Métabolites actifs: T1/2 de 17 à 50hMétabolites actifs: T1/2 de 17 à 50h–– Mais des variations individuelles sont possiblesMais des variations individuelles sont possibles

�� Des concentrations physiologiques seraient atteintes en moins deDes concentrations physiologiques seraient atteintes en moins de 14 14 jours après l’arrêt du traitementjours après l’arrêt du traitement

�� Les données cliniques sont limitées:Les données cliniques sont limitées:–– Risque évalué à 3,6% (0,4Risque évalué à 3,6% (0,4--12,5%) chez 55 femmes ayant interrompu le 12,5%) chez 55 femmes ayant interrompu le

traitement au cours du mois précédant la conception (traitement au cours du mois précédant la conception (DaiDai, 1989), 1989)

–– Mais le risque persiste avec 1 cas morphologiquement compatible Mais le risque persiste avec 1 cas morphologiquement compatible pour un pour un arrêt du traitement 5 semaines avant la conception (Lee, 2009)arrêt du traitement 5 semaines avant la conception (Lee, 2009)


Risque fœtal des médicamenteuxRisque fœtal des médicamenteux

�� 10% des médicaments recensés dans le Briggs 10% des médicaments recensés dans le Briggs exposeraient à un risque fœtal ou néonatalexposeraient à un risque fœtal ou néonatal

�� Une exposition à cette période peut affecterUne exposition à cette période peut affecter–– La croissance fœtale globaleLa croissance fœtale globale–– Le développement d’un organeLe développement d’un organe–– La maturation fonctionnelle d’un organeLa maturation fonctionnelle d’un organe–– La structure d’un organeLa structure d’un organe–– L’adaptation du nouveauL’adaptation du nouveau--né à la vie extrané à la vie extra--utérineutérine


IEC / IEC / SartansSartansRisque fœtal majeurRisque fœtal majeur

�� Conséquences possibles d’une utilisation des IEC après T1Conséquences possibles d’une utilisation des IEC après T1–– Hypotension fœtale / Mort foetaleHypotension fœtale / Mort foetale–– Insuffisance rénale aiguëInsuffisance rénale aiguë–– OligoamniosOligoamnios / / anamniosanamnios (Dg prénatal)(Dg prénatal)–– Syndrome de Potter (hypoplasie pulmonaire,Syndrome de Potter (hypoplasie pulmonaire,

déformation face et extrémités)déformation face et extrémités)–– Dysplasie tubulaire rénale Dysplasie tubulaire rénale –– Hypoplasie des os du crâneHypoplasie des os du crâne

�� Des anomalies rénales irréversibles sont possiblesDes anomalies rénales irréversibles sont possibles

�� La morbidité pourrait atteindre 10La morbidité pourrait atteindre 10--20%20%

�� L’exposition des femmes enceintes n’a cessé d’augmenter malgré lL’exposition des femmes enceintes n’a cessé d’augmenter malgré les es messages d’alertemessages d’alerte


Mécanismes supposés de la Mécanismes supposés de la foetotoxicitéfoetotoxicité


IEC, IEC, sartanssartans et grossesseet grossesseRappels sur les risques (avril 2008)Rappels sur les risques (avril 2008)


Le risque Le risque fetalfetal des AINS doit des AINS doit être régulièrement rappelé…être régulièrement rappelé…

�� Circulation et rein fœtal: rôle essentiel des prostaglandinesCirculation et rein fœtal: rôle essentiel des prostaglandines

�� Risques attendus d’une expositionRisques attendus d’une exposition–– Cardiaque: contraction partielle ou totale du CA Cardiaque: contraction partielle ou totale du CA �� fuite fuite triscuspidiennetriscuspidienne, insuffisance , insuffisance

cardiaque droite avec HTAP persistante, mort foetalecardiaque droite avec HTAP persistante, mort foetale

–– Rénal: Rénal: oligooligo ou un ou un anamniosanamnios avec de possibles atteintes histologiques rénales avec de possibles atteintes histologiques rénales irréversibles et une IRA néonatale oligurique ou anurique avec hirréversibles et une IRA néonatale oligurique ou anurique avec hyperkaliémieyperkaliémie

�� Risque perceptible dès 24 SA, majeur après 34 SARisque perceptible dès 24 SA, majeur après 34 SA

�� Réversibilité en cours de grossesse, inconstante à l’approche duRéversibilité en cours de grossesse, inconstante à l’approche du termeterme

�� Risque persistant jusqu’à 10 jours après l’arrêt du traitementRisque persistant jusqu’à 10 jours après l’arrêt du traitement

�� Risque possibleRisque possible–– des traitements ponctuelsdes traitements ponctuels–– des formes topiquesdes formes topiques


AINSAINSL’exposition au risque reste importanteL’exposition au risque reste importante

•• Etude des remboursements Etude des remboursements d’AINS après le 6° mois de d’AINS après le 6° mois de grossessegrossesse

•• Trois périodes étudiéesTrois périodes étudiées

•• Plus de 8700 accouchementsPlus de 8700 accouchements

Ne prend pas en compte Ne prend pas en compte l’automédication !l’automédication !

Hurault et al., 2008Hurault et al., 2008Thierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

Mauvaises connaissances des Mauvaises connaissances des AINS par les femmes enceintesAINS par les femmes enceintesQuestionnaire chez 250 femmes enceintes sélectionnées Questionnaire chez 250 femmes enceintes sélectionnées

au hasard interrogées au cours d’une consultationau hasard interrogées au cours d’une consultation

69%66 % 34%

DamaseDamase--Michel et al., 2008Michel et al., 2008Thierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

Mauvaise perception du risque Mauvaise perception du risque par les femmes enceintespar les femmes enceintes

31% 36% 41%

DamaseDamase--Michel et al., 2008Michel et al., 2008Thierry Vial – Congrès de la SFT, 19-20 octobre 2009 - Copyright © SFT – Tous droits réservés

Nouveaux renforcements de Nouveaux renforcements de l’information (l’information (AfssapsAfssaps, février 2009), février 2009)



Contraception


Grossesse / ContreGrossesse / Contre--indication indication un nouveau schéma décisionnelun nouveau schéma décisionnel


Documents

Médicaments à haut risque pendant la grossesse