MEMOIRE DE RECHERCHE - paris-europlace.net · Le capital risque regroupe ainsi l’ensemble des investissements en fonds propres (titres donnant accès au capital, sans garanties

Mémoire de recherche

Majeure Finance - 1 – Promotion 2006

MEMOIRE DE RECHERCHE Sous la direction de M. Ulrich HEGE Comment expliquer les différences de rentabilité de s investissements des fonds de capital risque dans le s sociétés de biotechnologie européennes et américain es ?

GRENIER Thomas

GOAREGUER Guillaume

Groupe HEC Année 2006



Remerciements

En introduction de ce rapport, nous tenions à remercier très sincèrement les personnes

suivantes, sans lesquelles la rédaction de ce mémoire n’aurait pas été possible :

� M. Ulrich HEGE, pour les conseils qu’il nous a donnés tout au long de notre

travail, notamment pendant la phase préparatoire de recherche, � Ainsi que les 3 interlocuteurs, avec lesquels nous avons réalisé nos entretiens

qualitatifs :

- M. Gilles SCHANG, Partner chez SGAM Alternative Investments,

- M. Raffy KAZANDJIAN, Partner chez Biotutor,

- M. Alain LOSTIS, Partner chez Aelios,

pour avoir pris le temps de nous recevoir et de répondre à nos questions.



Executive summary

L’objet de ce mémoire est de confirmer, à travers une étude des TRI des

investissements des fonds de capital risque dans les sociétés de biotechnologie

américaines et européennes, le postulat selon lequel ces investissements seraient

moins rentables en Europe et d’identifier, en les analysant, les causes de tels écarts.

Dans un premier temps, une analyse quantitative a été réalisée, sur la base d’un

échantillon de plus de 2000 sociétés, qui a permis de confirmer le postulat de départ :

en excluant les TRI supérieurs à 500%, les investissements des fonds de capital risque

dans les sociétés de biotechnologie américaines dégagent des TRI supérieurs (TRI

moyen : 64%) à ceux obtenus pour les sociétés européennes (TRI moyen : 48%) alors

même que la volatilité des résultats est légèrement inférieure pour les sociétés

américaines.

Dans un second temps, une analyse approfondie du cas de la France1 basée sur des

entretiens réalisés auprès de professionnels du secteur des biotechnologies et

complétée par une étude de la littérature académique, a permis de mettre en évidence

les causes possibles de tels écarts.

Deux grandes catégories de facteurs ont ainsi été identifiées : les facteurs liés à

l’environnement culturel et institutionnel et les facteurs liés aux caractéristiques

intrinsèques des sociétés. Ces multiples facteurs ont pour point commun d’influencer à

la fois les performances présentes ou futures des sociétés de biotechnologie et l’intérêt

des fonds de capital risque pour ce type de sociétés.

Au niveau de l’environnement culturel et institutionnel, le manque de culture des

biotechnologies fait l’unanimité parmi les professionnels du secteur au même titre que la

difficulté à réaliser des transferts technologiques du public vers le privé. Ces facteurs

contribuent à dissuader les rares investisseurs compétents d’investir dans les sociétés

de biotechnologie, d’autant plus que le manque d’aides publiques et d’incitations

1 Pour garantir une certaine profondeur d’analyse et compte tenu des contraintes de temps imposées, l’identification et l’analyse des facteurs explicatifs des écarts de TRI observés a porté essentiellement sur le cas de la France.



fiscales prive ces sociétés de ressources financières nécessaires à leur développement

et pèse ainsi sur leurs performances.

En ce qui concerne les sociétés elles-mêmes, le faible nombre de partenariats noués

avec de grands laboratoires pharmaceutiques notamment, combiné au faible nombre de

dépôts de brevets et au manque de managers capables de gérer des sociétés de

biotechnologie pèsent tout autant sur les performances opérationnelles de ces sociétés

que sur l’intérêt que des fonds de capital risque peuvent avoir à soutenir ces sociétés en

leur fournissant les ressources financières dont elles ont besoin.



Table des matières

INTRODUCTION..........................................................................................7

1. CAPITAL RISQUE ET BIOTECHNOLOGIE................... ......................9

1.1. LE CAPITAL RISQUE....................................................................................9

1.1.1. Définition, caractéristiques et philosophie ..................................................9

1.1.2. Le capital risque en France......................................................................11

1.2. LES BIOTECHNOLOGIES............................................................................14

1.2.1. Définition, cycles de développement et caractéristiques de financement 14

1.2.2. Les biotechnologies en France ................................................................18

1.3. L’ADEQUATION ENTRE CAPITAL RISQUE ET BIOTECHNOLOGIES ....................25

2. UNE RENTABILITE DES INVESTISSEMENTS INFERIEURE EN

EUROPE ....................................................................................................27

2.1. METHODOLOGIE DE CALCUL DES TRI (TAUX DE RENTABILITE INTERNE) ......27

2.1.1. Explications théoriques ............................................................................27

2.1.2. Mise en pratique et difficultés rencontrées...............................................30

2.2. RESULTATS DE L’ANALYSE QUANTITATIVE..................................................31

2.2.1. Présentation des échantillons ..................................................................31

2.2.2. Analyse des résultats obtenus .................................................................31

2.3. PREMIERE ANALYSE DES ECARTS DE TRI OBSERVES .................................36



3. LES RAISONS DU RETARD FRANÇAIS ..................... .....................37

3.1. LES FACTEURS LIES A L’ENVIRONNEMENT CULTUREL ET INSTITUTIONNEL .....37

3.1.1. Un manque de culture des biotechnologies .............................................37

3.1.2. La question de la valorisation...................................................................39

3.1.3. Un manque de volonté politique...............................................................41

3.2. LES FACTEURS LIES AUX CARACTERISTIQUES INTRINSEQUES DES SOCIETES DE

BIOTECHNOLOGIE ..............................................................................................43

3.2.1. Les alliances ............................................................................................43

3.2.2. Le capital intellectuel................................................................................47

3.2.3. Le capital humain ..................................................................................... 49

CONCLUSION ...........................................................................................51

BIBLIOGRAPHIE...................................... .................................................54

ANNEXES..................................................................................................57

ANNEXE 1 : PROFILS DES ENTREPRISES CITEES ..................................................57

ANNEXE 2 : METHODOLOGIE PRATIQUE DE CALCUL DU TRI ..................................72

ANNEXE 3 : TRI OBTENUS SUR LA BASE D’UNE FRONTIERE SUPERIEURE ...............79

ANNEXE 4 : UNE DES RAISONS CLE POUR LA VALORISATION DES SOCIETES DE

BIOTECHNOLOGIE : LES REVENUS .......................................................................81

ANNEXE 5 : LES SOCIETES DE BIOTECHNOLOGIE DONT LA CAPITALISATION

BOURSIERE DEPASSENT 1,5 MILLIARD DE DOLLARS ..............................................82

ANNEXE 6 : NOMBRE DE NOUVEAUX MEDICAMENTS APPROUVES AUX ETATS-UNIS.83



Introduction

Le sujet de ce mémoire est né d’un postulat selon lequel les investissements des fonds

de private equity et notamment des sociétés de capital risque seraient plus rentables

aux Etats-Unis qu’en Europe. L’objet de cette étude est de vérifier cette thèse en

essayant d’identifier et d’analyser les causes d’un tel phénomène.

Dans cette optique, nous nous sommes intéressés de manière spécifique au secteur

des biotechnologies. Cette industrie requiert en effet des volumes de capitaux

particulièrement conséquents, que seuls des capitaux risqueurs sont en mesure de lui

fournir2.

Notre étude comporte deux dimensions :

� Quantitative : à partir d’une base de données spécialisée, nous avons extrait les

données nécessaires pour calculer les TRI des sociétés de biotechnologie

américaines et européennes que nous avions retenues afin de confirmer le

postulat de départ

� Qualitative : en vue d’identifier et d’analyser les causes du phénomène observé,

nous avons mené plusieurs entretiens auprès de professionnels du secteur des

biotechnologies, que nous avons complétés par une étude de la littérature

académique sur le sujet.

Contrairement à la structure classique généralement adoptée dans les travaux de

recherche, l’étude de la littérature académique est présentée dans la dernière partie,

dans la mesure où cette analyse théorique fournit des éléments explicatifs des écarts de

TRI présentés, dans le cadre de l’analyse quantitative, dans la seconde partie.

Après avoir rappelé les principales caractéristiques de l’industrie du capital risque et du

secteur des biotechnologies, nous mettrons en évidence la moindre rentabilité des

investissements des fonds de capital risque dans les sociétés de biotechnologie

2 Du moins dans un premier temps, avant d’être en mesure de faire appel public à l’épargne par exemple. Nous reviendrons sur les liens entre biotechnologie et capital risque dans la première partie.



européennes à travers les résultats de l’analyse quantitative, avant de présenter et

d’analyser les causes d’un tel phénomène3.

3 Pour garantir une certaine profondeur d’analyse et compte tenu des contraintes de temps imposées, l’identification et l’analyse des facteurs explicatifs des écarts de TRI observés a porté essentiellement sur le cas de la France.



1. Capital risque et biotechnologie

1.1. Le capital risque

1.1.1. Définition, caractéristiques et philosophie

1.1.1.1. Qu’est ce que le capital risque ?

Les investisseurs institutionnels sont chargés de faire fructifier le capital dont ils

disposent. Pour ce faire, ils construisent des portefeuilles à profils déterminés, c’est à

dire avec des caractéristiques de volatilité (risque) et de rentabilité déterminées. Ils

investissent principalement dans des actions cotées, des produits de taux ainsi que

dans l’immobilier, produits dont les caractéristiques différentes permettent d’obtenir les

niveaux de rentabilité et de volatilité déterminés a priori. De plus, pour optimiser leurs

portefeuilles, ave l’idée sous jacente de diversifier leur risque, ils disposent de produits

dit « alternatifs ». Au sein de ces produits figure notamment le capital

investissement , qui compose en général 3% à 5% des actifs des investisseurs

institutionnels. Ce segment se divise lui-même en trois catégories : le capital risque

(c’est-à-dire les investissements dans des start up), les LBO (Leveraged Buy Out) à

dominante financière et les « situations spéciales » (c’est-à-dire les investissements

dans des entreprises en difficultés). Ce dernier segment est peu implanté en France4 et

plus généralement en Europe (quelques fonds sont présents au Royaume-Uni) mais

est, en revanche, très développé aux Etats-Unis, où une centaine de fonds de ce type

sont actifs.

Le capital risque regroupe ainsi l’ensemble des investissements en fonds propres

(titres donnant accès au capital, sans garanties extrinsèques) réalisés, pour une durée

limitée, dans des sociétés non cotées en cours de c réation ou récemment créées.

La rémunération principale réside dans les plus values de cession, d’où l’importance de

la liquidité du marché de sortie (introduction en bourse, cession, opération

secondaire,…) . Il faut noter que les investisseurs ont un rôle de conseil et sont donc

très impliqués dans la vie de l’entreprise (sans pour autant la gérer, bien évidemment). 4 Butler Capital est l’un des acteurs les plus connus.



1.1.1.2. Caractéristiques principales

De manière générale en finance, un risque élevé est rémunéré par une rentabilité, elle

aussi, élevée. La particularité du capital investissement réside dans le fait que le risque

comme la rentabilité atteignent des niveaux général ement extrêmement élevés ,

niveaux que l’on ne retrouve dans aucun autre produit. C’est l’une des raisons pour

lesquelles les investissements en capital risque notamment ne constituent qu’une part

limitée voire marginale des portefeuilles des investisseurs institutionnels. Autre

caractéristique remarquable : tant que la sortie n’a pas eu lieu, ces investissements

sont décoréllés des marchés financiers , dans la mesure où il s’agit d’investissements

dans du non coté. Par conséquent, la liquidité est faible, et constitue un autre risque

important.

On peut enfin remarquer qu’il est difficile de suivre les rentabilités de ces

investissements ou de les adosser à un benchmark, car l’opacité est de règle dans ce

domaine.

C. investissementC. investissementC. investissementC. investissement

Crédit MezzanineCrédit MezzanineCrédit MezzanineCrédit Mezzanine

Crédit classiqueCrédit classiqueCrédit classiqueCrédit classique

Taux de sinistralitéTaux de sinistralitéTaux de sinistralitéTaux de sinistralité Taux de rentabilitéTaux de rentabilitéTaux de rentabilitéTaux de rentabilitéInvestissementInvestissementInvestissementInvestissement

Jusqu’à 20%Jusqu’à 20%Jusqu’à 20%Jusqu’à 20%

2 à 3%2 à 3%2 à 3%2 à 3%

0,5%0,5%0,5%0,5%

Objectif 30%Objectif 30%Objectif 30%Objectif 30%

TMM + 1 à 3%TMM + 1 à 3%TMM + 1 à 3%TMM + 1 à 3%


C. investissementC. investissementC. investissementC. investissement

Crédit MezzanineCrédit MezzanineCrédit MezzanineCrédit Mezzanine

Crédit classiqueCrédit classiqueCrédit classiqueCrédit classique

Taux de sinistralitéTaux de sinistralitéTaux de sinistralitéTaux de sinistralité Taux de rentabilitéTaux de rentabilitéTaux de rentabilitéTaux de rentabilitéInvestissementInvestissementInvestissementInvestissement

Jusqu’à 20%Jusqu’à 20%Jusqu’à 20%Jusqu’à 20%

2 à 3%2 à 3%2 à 3%2 à 3%

0,5%0,5%0,5%0,5%

Objectif 30%Objectif 30%Objectif 30%Objectif 30%



On observe la corrélation classique en finance entre le risque et la rentabilité. On

remarquera aussi, qu’en ce qui concerne le capital risque, les chiffres sont encore

plus volatils (il existe des TRI de plus de 1 000% et le taux d’échec peut être bien

supérieur).

Source : Demeter Patners

Investissement, risque et rentabilité



1.1.1.3. Le capital risque : premier relais des fon dateurs

Le financement initial des projets est souvent le fait des fondateurs. C’est seulement

dans un second temps qu’il est envisageable de lever des fonds pour financer

l’entreprise. Le capital risque constitue alors ce premier relais. Suivent après les

fonds de capital développement (qui peuvent être les mêmes que précédemment), qui

doivent permettre à l’entreprise de gagner en maturité, avant de sortir sur le marché (via

une introduction en bourse, une opération de LBO, une cession,…). Chaque étape est

déterminante ; le projet peut échouer à chaque phase5 pour des raisons financières

comme pour des raisons plus fondamentales (aspect business, management,...).

La vie de l’entreprise et son financement. Nous nous intéresserons uniquement au

capital risque et au capital développement dans cette étude.

Source : Gilles Mougenot, « Tout savoir sur le capital risque »

1.1.2. Le capital risque en France

1.1.2.1. Les grandes dates du capital risque

Les premières sociétés de capital risque ont été développées dans les années 1950,

avec la création des Sociétés de Développement Régional (SDR) en 1955. Le

système s’est développé ensuite dans les années 1970 avec la création des Sociétés

5 Cette remarque est encore plus vraie dans le cas des entreprises de biotechnologie.

Investissement et essor d’une entreprise

PublicPublicPublicPublicCapital investisseursCapital investisseursCapital investisseursCapital investisseursFamille, amisFamille, amisFamille, amisFamille, amisType d’investisseurType d’investisseurType d’investisseurType d’investisseur

Type Type Type Type d’investissementd’investissementd’investissementd’investissement

Stade deStade deStade deStade dedéveloppementdéveloppementdéveloppementdéveloppement

Capital de proximitéCapital de proximitéCapital de proximitéCapital de proximité

Rachat de minoritairesRachat de minoritairesRachat de minoritairesRachat de minoritaires

Capital risqueCapital risqueCapital risqueCapital risque

Capital développementCapital développementCapital développementCapital développement

Reprise / LBOReprise / LBOReprise / LBOReprise / LBO

PréPréPréPré----cotationcotationcotationcotation

Cotation en bourseCotation en bourseCotation en bourseCotation en bourse

Rachat d’entreprise en difficultésRachat d’entreprise en difficultésRachat d’entreprise en difficultésRachat d’entreprise en difficultés

De l’idée au De l’idée au De l’idée au De l’idée au prototypeprototypeprototypeprototype

Start up, développement, transmission de Start up, développement, transmission de Start up, développement, transmission de Start up, développement, transmission de l’entreprisel’entreprisel’entreprisel’entreprise

Taille critique pour Taille critique pour Taille critique pour Taille critique pour rentrer sur le rentrer sur le rentrer sur le rentrer sur le

marchémarchémarchémarché

PublicPublicPublicPublicCapital investisseursCapital investisseursCapital investisseursCapital investisseursFamille, amisFamille, amisFamille, amisFamille, amisType d’investisseurType d’investisseurType d’investisseurType d’investisseur

Type Type Type Type d’investissementd’investissementd’investissementd’investissement

Stade deStade deStade deStade dedéveloppementdéveloppementdéveloppementdéveloppement

Capital de proximitéCapital de proximitéCapital de proximitéCapital de proximité

Rachat de minoritairesRachat de minoritairesRachat de minoritairesRachat de minoritaires

Capital risqueCapital risqueCapital risqueCapital risque

Capital développementCapital développementCapital développementCapital développement

Reprise / LBOReprise / LBOReprise / LBOReprise / LBO

PréPréPréPré----cotationcotationcotationcotation

Cotation en bourseCotation en bourseCotation en bourseCotation en bourse

Rachat d’entreprise en difficultésRachat d’entreprise en difficultésRachat d’entreprise en difficultésRachat d’entreprise en difficultés

De l’idée au De l’idée au De l’idée au De l’idée au prototypeprototypeprototypeprototype

Start up, développement, transmission de Start up, développement, transmission de Start up, développement, transmission de Start up, développement, transmission de l’entreprisel’entreprisel’entreprisel’entreprise

Taille critique pour Taille critique pour Taille critique pour Taille critique pour rentrer sur le rentrer sur le rentrer sur le rentrer sur le

marchémarchémarchémarché



Françaises d’Innovation (SFI) en 1971 et des Instituts Régionaux de Participation

(IRP) en 1977.

Mais il a fallu attendre les années 1980 et la modernisation du système financier en

France pour que ce secteur prenne son envol . Ce décollage est notamment illustré

par le vote de la loi sur le Rachat d’Entreprises par les Salariés (RES) en 1983, loi

qui sera modifiée par la suite en 1987. Ce n’est qu’à partir des années 1990 que

l’investissement de l’épargne privée sera encouragé à travers un développement

important de la législation sur le capital risque : instauration d'une réduction d'impôt

pour les investissements réalisées par des personne s physiques dans des

sociétés non cotées en 1994 , création des Fonds Communs de Placement dans

l’Innovation (FCPI) en 1997, création des fonds DSK en 1998. La modification de la

réglementation sur les FCPR et FCPI en 2002 est un des derniers avatars de la

régulation. On peut d’ailleurs constater dès cette introduction un certain retard de la

France.

1.1.2.2. La situation actuelle

Après la forte croissance des capitaux collectés et des investissements réalisés par les

fonds de capital investissement et sociétés de capital risque à la fin des années 1990,

l’éclatement de la bulle technologique au début des années 2000 s’est traduit par une

forte baisse des fonds levés et dans une moindre mesure des investissements réalisés.

Néanmoins, l’année 2005 s’est révélée être un excellent cru , puisque, après quatre

années consécutives de baisse, les capitaux levés ont été multipliés par 5 par rapport à

2004, tandis que les investissements réalisés ont augmenté de plus de 50%. L’activité

du capital investissement a ainsi atteint son plus haut niveau historique, avec 8,1

milliards d’euros investis en 2005. Il est d’ailleurs intéressant de constater que

l’activité a été essentiellement tirée par le capit al transmission et les LBO.



Source : AFIC - PWC

En 2005, seuls 6,3% des investissements réalisés par les institutions de capital-

investissement ont été investis dans l'amorçage et la création d' entreprise.

L'entreprise naissante reste donc encore peu prise en compte par comparaison avec les

autres cibles du capital investissement que sont les entreprises déjà matures, en

développement, ou celles susceptibles de faire l'objet d'une reprise.

Source : AFIC - PWC

481954

6 287

350

-

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

7 000

8 000

9 000

2005

Amorçage / Création Développement Transmission / LBO Autres

01

234

56

78

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

0

2

4

6

8

10

12

Investissements en développement, transmission et LBOInvestissements d'amorçage / créationFonds levés

Investissements des sociétés de capital investissem ent par stade En millions d’euros

Situation du capital investissement en France En milliards d’euros



Il est néanmoins intéressant de remarquer que les placements dans les fonds de

capital risque connaissent une diffusion croissante parmi les épargnants. Si les

Fonds Communs de Placements à Risque (FCPR) paraissent réservés à un public

averti, voire à des investisseurs institutionnels, la diffusion publique des Fonds

Communs de Placements dans l’Innovation (FCPI) a be aucoup progressé depuis

leur création, quoique l'on observe un recul en 2002, résultat d'une plus grande

prudence des épargnants dans un contexte devenu moins favorable à l'investissement

dans les petites entreprises de croissance.

Source : Commission des Opérations de Bourse

1.2. Les biotechnologies

1.2.1. Définition, cycles de développement et carac téristiques de financement

1.2.1.1. Qu’est ce que les biotechnologies ?

Au sens large, les biotechnologies sont l’ensemble des méthodes et des techniques

qui utilisent comme outils des organismes vivants (cellules, bactéries, levures,…)

ou des parties de ceux-ci (gènes, enzymes,…).

Les biotechnologies permettent d’une part de mieux comprendre les mécanismes du

vivant et d’autre part d’améliorer ou de créer des produits dans différents secteurs :

0

5

10

15

20

25

30

35

1997 1998 1999 2000 2001 2002

0

100

200

300

400

500

600

En millions d'euros

Nombre de FCPI créés Souscription

Situation des FCPI – 31 décembre 2002



l’agriculture (création de produits résistants aux insectes,…), l’industrie alimentaire ,

l’industrie pharmaceutique (production d’insuline pour des bactéries,…).

A côté des biotechnologies « classiques » - fabrication de pain ou de bière à base de

levures, par exemple - est apparue la biotechnologie « moderne », principalement

basée sur la connaissance des gènes. Les OGM, organismes génétiquement modifiés,

en sont des produits.

Les méthodes et technologies employées par les entreprises de biotechnologie

consistent le plus souvent à altérer des fonctions biologiques au niveau moléculaire

(c’est-à-dire génétique). La boîte à outil de la recherche comprend notamment les

éléments suivants : les technologies de transfection et de clonage, de séquençage,

d’analyse algorithmique de structure, l’analyse des bases de données informatiques ou

l’étude des gènes et la prévision de fonction de structures protéiques.

Dans cette étude, nous nous focalisons sur les entreprises de biotech nologie

actives dans le domaine de la santé humaine. Seule la recherche de médicaments

pour l’humain nous intéresse ici.

Nous ne retiendrons donc pas les entreprises cherchant des solutions dans le domaine

animal ou dans le domaine alimentaire. De même, nous avons exclu les entreprises

actives dans le domaine de la santé en général (« Healthcare »), telles que les

entreprises de « medtech » (fabrication de stent contre les problèmes cardiovasculaires,

par exemple).

1.2.1.2. De la recherche au médicament 6

La découverte puis la validation d’un médicament prend en moyenne 12 ans . Douze

années pendant lesquelles tout peut être remis en question à chaque essai clinique, à

chaque validation par les organismes compétents (la Food and Drug Administration

(FDA) aux Etats-Unis, par exemple). En effet, avant d’obtenir une Autorisation de Mise

sur le Marché (AMM), il faut prouver que la molécule est réellement efficace et saine

pour une maladie donnée.

Le développement des médicaments débute par la sélection d’une molécule

susceptible d’avoir un intérêt thérapeutique, intérêt que les études pré-cliniques

6 Source : « FDA », Food and Drug Administration.



réalisées en laboratoire confirmeront ou infirmeront. Ces analyses impliquent le plus

souvent des expériences sur des animaux (des rats de laboratoires notamment). Cette

étape franchie avec succès, l’essai clinique peut alors débuter sur des groupes de

patients volontaires, sains.

La phase I permet d’évaluer la tolérance et la toxicité du produit dans l’organisme en

fonction de la dose administrée. Cette phase est en général réalisée sur 20 à 80

volontaires en bonne santé. Il ne s’agit pas encore de mesurer l’efficacité du composant.

Cette étape dure en général un an environ.

La phase II permet d’évaluer l’efficacité du produit sur un groupe homogène de 100 à

300 malades ayant la même pathologie. On compare, dans cette étape, des résultats

obtenus avec la molécule et un placebo, pour mesurer la performance du nouveau

traitement. Cette phase dure en moyenne deux ans.

La phase III porte sur des centaines, voire des milliers de patients répartis par tirage au

sort en deux groupes ; l’un reçoit le traitement de référence, dit « traitement standard »,

l’autre le nouveau traitement testé, avec lequel des résultats supérieurs sont attendus.

Si la preuve statistique de l’intérêt du produit est faite, le promoteur demande aux

autorités sanitaires une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).

Une fois l’AMM obtenue, une phase IV est en général lancée, de manière à confirmer a

posteriori les résultats obtenus dans les phases cliniques, sur la base des informations

reçues par les malades suivant le nouveau traitement (effets secondaires, efficacité,…).

Cette phase peut aussi être utilisée à des fins marketing, pour prouver aux praticiens

l’efficacité pratique du nouveau traitement.

Il faut noter qu’en moyenne, sur 25000 composants repérés , 5 traverseront la phase

pré-clinique et seront réellement testés sur des humains. Sur ces 5 molécules testées

sur l’homme (Phase I), seul 1 composant sera validé in fine par la FDA , puis mis sur

le marché.



On average, it takes 12 years for an experim ental drug to advance from lab to market . Approx imately f ive in 5,000 compounds that enter preclinical testing progress to human testing. Of these f ive, only one compound is approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA)

Animal Studies Human Clinical Tr ials Marketing

PhasePreclinical

Testing

InvestigationalNew Drug

Application(IND)

Phase I Phase II Phase III

NewDrug

Application(NDA)

Phase IV

Test popula t ion and purpose

� Laboratory and animal studies

� Assess safety and biological activit y

FDA IND

Approval

FDAApproval

� 20 to 80 healthy volunteers

� Determine safety and dosage

� 100 to 300 patient volunteers

� Evaluate ef fectiveness, look for side ef fects


� Verify ef fectiveness, moni tor adverse reactions for long-term use

� Addit ional post marketing testing required by FDA

Years (average) � 3.5 � 1 � 2 � 3 � 2 � Variable

Success Rate � 5,000 compounds evaluated

� 1 approved� 5 enter tr ials

Clinical Steps

Stage of development

Regulatory Steps

On average, it takes 12 years for an experim ental drug to advance from lab to market . Approx imately f ive in 5,000 compounds that enter preclinical testing progress to human testing. Of these f ive, only one compound is approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA)

Animal Studies Human Clinical Tr ials Marketing

PhasePreclinical

Testing

InvestigationalNew Drug

Application(IND)

Phase I Phase II Phase IIIPhase I Phase II Phase III

NewDrug

Application(NDA)

Phase IV

Test popula t ion and purpose

� Laboratory and animal studies

� Assess safety and biological activit y

FDA IND

Approval

FDAApproval

� 20 to 80 healthy volunteers

� Determine safety and dosage


� Evaluate ef fectiveness, look for side ef fects


� Verify ef fectiveness, moni tor adverse reactions for long-term use

� Addit ional post marketing testing required by FDA

Years (average) � 3.5 � 1 � 2 � 3 � 2 � Variable

Success Rate � 5,000 compounds evaluated

� 1 approved� 5 enter tr ials

Clinical Steps

Stage of development

Regulatory Steps

Un médicament, de la phase de recherche à la phase de validation. Les étapes

cliniques sont régulièrement validées par les autorités de régulation et constituent

une partie essentielle du processus.

1.2.1.3. Des moyens de financement croissants au fu r et à mesure de l’avancement des tests cliniques

Les besoins de financement des entreprises sont de plus en plus importants au fur et à

mesure du développement d’une molécule, les essais étant de plus en plus complexes

et élaborés. Aussi, les entreprises de biotechnologie ne développent-elles pas toujours

les produits jusqu’à la phase de validation par les autorités de régulation. Beaucoup

signent des partenariats avec de grands laboratoire s ou d’autres sociétés de

biotechnologie plus développées (souvent cotées en bourse ou avec des moyens

financiers importants). Par exemple, la société française NicOx a signé en mars 2006 un

partenariat avec le géant américain Pfizer7, en lui cédant des droits exclusifs pour

l’utilisation de sa technologie dans le domaine de l’ophtalmologie. En fonction du succès

rencontré dans le développement du produit, des clauses d’ « earn out » lui permettront

d’encaisser jusqu’à 300 millions d’euros.

7 « NicOx s’envole à la bourse de Paris après son accord avec Pfizer », Les Echos, Mars 2006.

Le cycle de vie d’un médicament



Ainsi, il n’est pas rare que des sociétés de biotechnolo gie cèdent la main sur le

développement de médicaments , pour des montants qui peuvent être conséquents,

assurant ainsi un TRI tout aussi conséquent aux inv estisseurs. Cela constitue

même un mode de sortie intéressant pour ces derniers. Enfin, on notera qu’un même

composant peut être utilisé pour traiter des pathologies différentes. Ainsi, Sanofi Aventis

a déposé une demande de validation de son composant Rimonabant (sous le nom

d’Acomplia) pour la prise en charge de l’obésité et pour le sevrage tabagique8. Ces

opportunités de multi-applications permettent à certaines sociétés de vendre (ou

d’acheter) le droit d’utiliser des composants pour traiter certaines maladies, sans pour

autant posséder le composant lui-même.

1.2.2. Les biotechnologies en France

1.2.2.1. Un secteur dynamique

Une grande diversité

La France compte environ 300 sociétés de biotechnologie actives dans une diz aine

de domaines différents. Néanmoins quatre domaines d’études occupent une place

prépondérante : la santé humaine (domaine qui regroupe à lui seul plus de la moitié

des sociétés de biotechnologie françaises), la santé animale , la cosmétique , le

matériel et équipement pour la recherche.

8 Au 20 février 2006, seule la seconde indication était proche d’être acceptée.



Source : France Biotech

Des sociétés jeunes

35% des sociétés a moins de 3 ans. Seules 7% ont plus de 10 ans.


Des sociétés de petite taille mais des effectifs en hausse

Les sociétés de biotechnologie françaises sont généralement de petite taille. En France,

seule une quarantaine d’entreprises comptent plus de 20 personnes tandis que les

sociétés européennes en comptent en moyenne une quarantaine et les sociétés

américaines environ 120.

Alimentat ion humaine

5%

Cosmétique10%

Santé animale13%

Santé humaine53%Alimentat ion animale

1%Product ion végétale

2% Environnement4%Informatique

3%M atériel et équipement pour la

recherche9%

Répartition des sociétés de biotechnologie par doma ine d’activité

Sociétés ayant entre 3 et 4

ans20%


ans20%


ans18%

Sociétés ayant plus de 10 ans

7%

Sociétés ayant moins de 3 ans

35%

Répartition des sociétés de biotechnologie par âge



Mais les sociétés françaises ont tendance à se développer rapidement.


Même si le niveau de chiffre d’affaires ne constitue pas un indicateur pertinent dans ce

secteur (compte tenu des caractéristiques présentées précédemment), il est également

intéressant de remarquer que le chiffre d’affaires des sociétés de biotechnologie est très

fortement concentré entre quelques-unes : 4% des entreprises réalisent 80% du chiffre

d’affaires.

Un pipeline important

Autre caractéristique du dynamisme de ce secteur, le pipeline est conséquent (204

nouveaux médicaments sont en cours de développement) compte tenu de la jeunesse

des biotechnologies en France. Les produits en phases I et II représentent sensiblement

plus de la moitié des produits au stade des essais pré-cliniques. La tendance à la

hausse du nombre de médicaments en développement observée entre 2004 et 2005

est, en outre, plutôt encourageante.

En revanche, un risque subsiste concernant le passage de la phas e II à la phase III ,

qui préfigure l’arrivée de nouveaux médicaments sur le marché. En effet, environ 20%

seulement des produits en phase II passent en phase III. L’avenir révèlera si ce

phénomène n’est que passager ou s’il s’agit d’une tendance lourde.

Evolution des effectifs des sociétés de biotechnolo gie (2002 – 2004)

30672890

2376189016801514

-

500

1 000

1 500

2 000

2 500

3 000

3 500

2002 2003 2004

Total employés Total employés R&D

+22% +6%




1.2.2.2. Une chaîne de financement bloquée

La reprise des investissements ne profite pas à la France

L’écart Etats-Unis/Europe en matière d’investissement est persistant. L’Europe ne

récupère pas aussi vite de la crise que les Etats-U nis.

En outre, les investissements du capital risque représentent, suivant les années, entre

70% et 100% du total des investissements dans la biotechnologie européenne, une part

plus importante que celle du capital risque aux Etats-Unis, où le marché boursier est

beaucoup plus dynamique.

103

30 32

7 9

108

41 39

7 9-

20

40

60

80

100

120

Phase I

Phase II

Phase III

France 2004 France 2005

Un pipeline de produits thérapeutiques important (2 004 – 2005)




La faiblesse des investissements se retrouve également au niveau de la France . Après

une année 2003 particulièrement difficile et une hausse des montants levés en 2004,

l’année 2005 affiche des résultats en nette baisse (-36% par rapport à 2004).


Un effondrement des montant levés

En 2005, les entreprises françaises ont du endurer un effondrement brutal de

l’amorçage et des investissements précoces. En effet, un certain nombre

d’investisseurs se sont focalisés sur la gestion de leur ligne et des investissements

antérieurs. D’autres raisons peuvent être envisagées et soulèvent des interrogations :

242 238

115

242

99

75

0

53

26

72

-

50

100

150

200

250

300

350

2001 2002 2003 2004 2005

Private equity PIPE + Follow on

Investissement : un écart persistant entre l’Europe et les Etats-Unis En millions de dollars

Evolution des investissements dans les biotechnolog ies en France En millions d’euros

2 740

790

3 898

1 095

483

-

1 712

474

-

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

Etats-Unis2003

Europe 2003 Etats-Unis2004

Europe 2004

Capital risque Marchés financiers



les projets sortent-ils trop vite des laboratoires de recherche ? les créateurs sont-ils

suffisamment incités a structurer leur projet ?


Un tel phénomène risque de conduire à une concentration des investissements sur

quelques opérations importantes et de créer une dichotomie entre ces opérations et

le reste de l’industrie qui stagne. Ainsi, Fovea (20m€) et Cerenis (25m€) ont représenté

90% du total des premiers tours en 2005.

Autre conséquence : les sociétés qui ont été financées au départ par des capitaux

risqueurs ne trouvent pas de nouveaux financements. Cela pose le problème de

l’existence de relais aux fonds de capital risque : l’obstacle principal au financement

des biotechnologies se situe plus en aval de la chaîne de financement…

Une absence de relais boursier en Europe

Les performances des biotechnologies françaises sur les marchés financiers reflètent la

fragilité des structures industrielles. En effet, alors que les marchés valorisent à un haut

niveau les biotechnologies anglaises ou américaines, les biotechnologies françaises

représentent encore peu de poids sur les marchés français et européen.

Néanmoins, alors qu’aucune introduction en bourse de société de biotechnologie n’a eu

lieu en France depuis 1999, 2 sociétés françaises ont annoncé leur introduction en

bourse à la fin 2005. Leurs résultats donneront des indications clefs de la tendance sur

Un effondrement de l’amorçage et des deuxièmes tour s (2004-2005) En millions d’euros

-

50

100

150

200

250

300

Amorçage etpremier tour

Second tour etsuivants

Total des fondslevés

En

mill

ions

€

2004 2005

-27%

-83%

-52%



le marché boursier français et de l’appétit des investisseurs pour les entreprises des

sciences de la vie.


1.2.2.3. Classement des principales sociétés de biotechnologie françaises

Les entreprises cotées (Cerep, Transgene, Nicox, Flamel Technologies) dominent

logiquement ce classement. Néanmoins, d’autres entreprises assez matures proches de

leur phase d’introduction en bourse (IDM SA, Hybrigenics, Exonhit Therapeutics)

occupent également le haut du classement.

Sociétés cotées et capitalisations boursières Capitalisations boursières en millions de dollars

41542

105

319

-50

100150200250

300350

Etats-UnisEurope

Royaume UniAllemagne

France

-

100 000

200 000

300 000

400 000

Sociétés cotées 2005 Capitalisation boursière



Note : ce classement a été réalisé en comparant les sociétés sur la base des critères suivants : chiffre d’affaires, effectifs, dépenses de R&D, montants des fonds levés depuis la création et nombre de produits en développement clinique.

1.3. L’adéquation entre capital risque et biotechno logies

On a vu qu’une société de biotechnologie investit énormément avant de générer des

revenus, dans la mesure où plusieurs années s’écoulent entre la découverte d’une

molécule (ou l’achat de droits sur une molécule déjà partiellement validée, en phase

pré-clinique par exemple) et la vente de contrats ou la validation d’un composant

permettant de générer des revenus. Un financement par dette n’est donc pas

envisageable. Seuls les capitaux propres (ou assimilés, comme des dettes

convertibles par exemple) sont adéquats.

De plus, au regard du profil espérance de rentabilité / risq ue, seuls des capitaux

risqueurs sont en mesure d’investir dans ce secteur . Par ailleurs, une connaissance

très fine des sciences de la vie est essentielle, car la compréhension des sujets

scientifiques est clé. La valorisation des biotechnologies repose en effet essentiellement

sur des critères scientifiques bien plus que sur des critères financiers, ces derniers étant

le plus souvent non pertinents. Les investisseurs leaders (« lead investors ») joue nt

donc un rôle clé, dans la mesure où leur présence au capital d’une société peut

Classement des sociétés de biotechnologie française s

1 Cerep*2 Flamel Technologies*3 Hybrigenics4 IDM SA5 Transgène*6 Exonhit Therapeutics7 Biogemma8 Genfit9 Nicox*

10 Diatos11 Innate Pharma12 Neuro 3D13 Neurotech SA14 Proteus15 Synt:em16 Urogène

* Sociétés cotées



susciter un intérêt de la part de fonds moins compétents scientifiquement (« followers »)

mais confiants dans l’analyse des investisseurs leaders.

Enfin, remarquons l’importance des différents tours de table dans le financement

des biotechnologies. Si le financement d’une start-up se décompose en général en

plusieurs tours de table, du « seed stage » au « developpement stage », ce

fonctionnement est encore plus clair dans le domaine des biotechnologies. En effet, le

processus de développement des molécules (des recherches pré-cliniques aux

différentes étapes successives de validation) est parfaitement normé9. En conséquence,

il est habituel de lever des fonds pour financer une série d’essais cliniques donnés pour

un composant précis, étant entendu qu’une fois cette étape clinique validée, un nouveau

tour de table sera réalisé. Là encore, seuls les fonds de capital risque sont capables

d’adhérer à un tel processus.

9 On remarquera qu’il existe certains aménagements au processus présenté précédemment (cas des maladies orphelines) mais par volonté de clarté, nous ne les aborderons pas.



2. Une rentabilité des investissements inférieure e n Europe

2.1. Méthodologie de calcul des TRI (Taux de Rentab ilité Interne)

2.1.1. Explications théoriques

Notre analyse est issue des données de la base Venture Source, utilisée par les

professionnels du secteur. Ces derniers échangent, pour la plupart, les informations

dont ils disposent contre l’accès aux données, ou s’abonnent directement. Néanmoins,

dans un secteur où la confidentialité est de mise, il est délicat d’obtenir des informations

fiables. Par conséquent, beaucoup de données ont dû être retraitées pour per mettre

le calcul des TRI.

Comme cela a été présenté dans la première partie, un investissement dans une

société de biotechnologie se divise en plusieurs « rounds » ou tours de table. Avant

chaque tour, les investisseurs s’accordent sur une valeur d’entreprise. Il s’agit d’une

étape fort délicate qui se caractérise par des négociations souvent difficiles. L’objectif

consiste à déterminer une base de valorisation pour les nouvea ux

investissements, qui seront réalisés soit par des actionnaires actuels soit par de

nouveaux entrants. La valeur d’entreprise ainsi négociée porte le nom de « post money

valuation » , et constitue donc la « pre money valuation » du tour suivant.

On peut ainsi, pour un tour de table donné, calcule r un TRI à l’aide des dates du

tour concerné et du tour suivant, du montant levé a u cours du tour concerné et de

la « post money valuation » négociée à l’issue de ce tour (c’est-à-dire la valeur

d’entreprise à la veille du tour suivant).

Pour un tour de table donné i, notons :

� Prmi la « pre-money valuation » du tour i,

� Ri le montant du round i,

� Pomi la « post-money valuation » du tour i,



� dτ le temps écoulé entre la levée des fonds et l’aboutissement de la négociation

de la valeur d’entreprise.

Le TRI du tour i, noté TRI i, peut donc être calculé de la façon suivante :

TRIi = [Pom / (Prm+R )]^(1/ d τ)

Schéma de calcul du TRI : Série B financing de Anadys Pharmaceuticals (voir

Annexes) entre le 19 Avril 1995 et le 17 Mai 1996. Le calcul présenté fait l’hypothèse

implicite d’une sortie liquide pour une valeur d’entreprise de 34 millions de dollars, ce

qui est une mesure toute théorique.

L’entreprise a finalement été introduite en bourse en 2004 pour un montant d’environ

160 millions de dollars, même si certains des tours de financement ont présenté un

TRI négatif. En effet, près de 158 millions de dollars ont été levés entre 1994 et

2004.

Source : Venture Xpert, calculs TG & GG

Cela suppose que l’upside généré par l’investissement est également réparti entre

les anciens investisseurs et ceux qui financent le tour i. De plus, cette valeur est

toute théorique, car elle suppose que l’investissem ent est parfaitement liquide.

Calcul de TRI sur un round

18

6,6

9,534,1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

394 jours394 jours394 jours394 jours

Pre

Pre

PrePre

mo

ney

mo

ney

mo

ney

mo

ney

UpsideUpsideUpsideUpsidePostPostPostPost

moneymoneymoneymoney

Ro

und

Ro

und

Ro

und

Ro

und

M$M$M$M$

TRI ~80%TRI ~80%TRI ~80%TRI ~80%

18

6,6

9,534,1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

394 jours394 jours394 jours394 jours

Pre

Pre

PrePre

mo

ney

mo

ney

mo

ney

mo

ney

UpsideUpsideUpsideUpsidePostPostPostPost

moneymoneymoneymoney

Ro

und

Ro

und

Ro

und

Ro

und

M$M$M$M$

TRI ~80%TRI ~80%TRI ~80%TRI ~80%



Or, le fait que les investisseurs aient valorisé l’entreprise Pom ne signifie pas

nécessairement qu’il existe un repreneur pour ce montant.

3 Dimensionnal Pharmaceuticals a été introduite en bourse en août 2000 sur la base

d’une valorisation de 351 millions de dollars et a levé à cette occasion 75 millions de

dollars. Chaque tour a été bénéfique en terme de création de valeur, et tous les TRI

sont positifs. Cependant, il faut être conscient que ce cas est finalement assez rare,

et que certaines sociétés dont les TRI globaux sont positifs ont eu parfois des tours

au rendement ponctuellement négatif. Enfin, on remarque que le TRI calculé entre

janvier 1998 et mars 2000 est très important, qui plus est sur une durée

conséquente (plus de deux ans), ce qui est extrêmement rare.


Calcul de TRI sur une société de biotechnologie

0,8 7,2 14,942,1

87,8

236,6

3,64,9

6,6

24,5

13,7

39,8

Août 95Août 95Août 95Août 95 Oct Oct Oct Oct 96969696 Mars 97Mars 97Mars 97Mars 97 Mars 2000Mars 2000Mars 2000Mars 2000Janv Janv Janv Janv 98989898

TRI 50%TRI 50%TRI 50%TRI 50% TRI 66%TRI 66%TRI 66%TRI 66% TRI 126%TRI 126%TRI 126%TRI 126% TRI 13%TRI 13%TRI 13%TRI 13% TRI 1058%TRI 1058%TRI 1058%TRI 1058%

351351351351

Août 2000Août 2000Août 2000Août 2000

TRI 88%TRI 88%TRI 88%TRI 88%

DecDecDecDec 93939393

IPOIPOIPOIPO

0,8 7,2 14,942,1

87,8

236,6

3,64,9

6,6

24,5

13,7

39,8

Août 95Août 95Août 95Août 95 Oct Oct Oct Oct 96969696 Mars 97Mars 97Mars 97Mars 97 Mars 2000Mars 2000Mars 2000Mars 2000Janv Janv Janv Janv 98989898

TRI 50%TRI 50%TRI 50%TRI 50% TRI 66%TRI 66%TRI 66%TRI 66% TRI 126%TRI 126%TRI 126%TRI 126% TRI 13%TRI 13%TRI 13%TRI 13% TRI 1058%TRI 1058%TRI 1058%TRI 1058%

351351351351

Août 2000Août 2000Août 2000Août 2000

TRI 88%TRI 88%TRI 88%TRI 88%

DecDecDecDec 93939393

IPOIPOIPOIPO



2.1.2. Mise en pratique et difficultés rencontrées

La base de données Venture Source n’est pas consultable de la bibliothèque d’HEC. En

effet, seule la base de données Venture Xpert, moins performante, est accessible. Il est

cependant possible de trouver les codes adéquats pour obtenir les informations

nécessaires. Nous avons joint en annexes la méthodologie utilisée en pratique.

Lors de la phase de calcul des TRI, nous avons néanmoins été confrontés à plusieurs

difficultés. D’une part, le secteur étant plutôt opaque, des données manquent dans la

base essentiellement en ce qui concerne les entrepr ises européennes. Par

exemple, les « post money valuation » sont rarement précisées pour chacun des tours.

Par conséquent, nous avons dû réaliser certaines hypothèses :

� Nous avons exclu de notre échantillon les entreprises pour lesquelles nous

n’avions pas suffisamment d’informations pour calculer les TRI (un seul tour de

table ou une seule « pre money » ou « post money valuation » disponible)

� Nous avons fusionné des tours de table lorsque la « post money valuation » d’un

tour n’était pas disponible

� Lorsque le délai entre deux tours de table était inférieur à 100 jours, nous avons

considéré que ces deux tours n’en formaient qu’un seul et avons donc consolidé

les données des deux tours.

D’autre part, la définition même des tours de financement a parfo is posé

problème. En effet, la pratique identifie plusieurs types de tours de table, chacun ayant

une vocation particulière : « seed stage round », « development stage round »,… Or,

ces éléments ne sont pas précisés de cette manière dans la base. De plus, la

présence des « bridges » (financements par capitaux propres de la part des

actionnaires existants dans l’attente de la réalisation du tour suivant) perturbe la

définition . C’est pourquoi, nous avons décidé de considérer comme un round tout

tour de table réalisé au moins 100 jours après le p récédent, quelle que soit sa

nature.



Par ailleurs, en terme de résultats, et en raison des hypothèses réalisées, nous avons

choisi de ne considérer que les TRI inférieurs à un certain plafond 10.

2.2. Résultats de l’analyse quantitative

2.2.1. Présentation des échantillons

Notre base recense 1285 sociétés aux Etats-Unis et 822 en Europe. Ces deux

échantillons regroupent ainsi l’ensemble des sociétés de biotechnologie américaines et

européennes actives, à fin 2005, dans la recherche et le développement de nouveaux

médicaments destinés à l’homme. Les sociétés étudiées ont en moyenne 7 ans en

Europe, contre 10 ans aux Etats-Unis11. Par conséquent, les sociétés américaines sont

plus nombreuses et plus matures que les sociétés européennes et encore plus

françaises.

Le secteur des biotechnologies en Europe est donc r elativement récent, et la

culture des biotechnologies y est par conséquent mo ins bien implantée. Cette

analyse doit néanmoins être nuancée dans la mesure où l’Europe n’est pas homogène

dans ce domaine, et certains pays comme le Royaume-Uni, les pays nordiques ou la

Suisse présentent une certaine avance.

2.2.2. Analyse des résultats obtenus

2.2.2.1. Analyse des montants par rounds

On observe que les montants investis par tour sont différents. Si les sociétés

européennes parviennent à lever plus de fonds que l eurs homologues

américaines au cours des derniers tours de table, c es dernières sont, en

revanche, mieux soutenues en début de vie. Cet élément est clé et constitue un

véritable atout de l’économie américaine. Un tel contexte favorise largement

l’émergence de jeunes sociétés de biotechnologie qui, en mûrissant, donneront

naissance à des entreprises solides.

10 Certains tours de table (très peu nombreux toutefois) présentent des TRI supérieurs à 1000% et perturbent l’analyse en rajoutant du bruit. En effet, ce sont en général des chiffres obtenus sur des périodes très courtes et portant sur des montants non significatifs. 11 Au 01/01/06, 7,04 et 10,05 ans précisément.



Montants par round en millions de dollars en Europe et aux Etats-Unis12. Les trois

premiers tours de table permettent aux sociétés américaines de lever des fonds

conséquents, alors que c’est sur les deniers tours que les sociétés européennes

rattrapent leur retard. Au delà du cinquième tour, les données ne permettent pas

d’obtenir des résultats significatifs.


Mais une telle situation ne pourrait exister sans la présence de fonds de capital

risque capables d’investir dans ces sociétés. C’est probablement un autre atout de

l’économie américaine par rapport à l’économie européenne. On sait, en effet, que les

premiers tours sont en général les plus rentables, à condition que l’investisseur présent

depuis le début parvienne à rester jusqu’au bout dans l’aventure (par exemple, jusqu’à

l’introduction en bourse de la société ou jusqu’à sa cession à un industriel). Or, cela

n’est possible que si l’économie dispose de financiers, non seulement capables

d’accompagner ce type d’entreprises dans la durée mais également prêts à prendre les

risques associés à de tels investissements. De ce point de vue, les Etats-Unis sont

nettement en avance sur l’Europe. Nous donnerons plus de détails sur ce point dans

la suite de cette étude.

12 Les résultats obtenus reposent sur l’analyse de l’échantillon suivant : Round 1 (US : 304 données, UE : 235), Round 2 (US : 232 données, UE : 226), Round 3 (US : 164 données, UE : 142), Round 4 (US : 114 données, UE : 73), Round 5 (US : 72 données, UE : 38). Nous n’avons pu aller plus loin en raison du manque de données pour les sociétés européennes notamment.

Montants par round aux Etats-Unis et en Europe

6

1014 14

16

47

12

20

26

0

5

10

15

20

25

30

Round 1 Round 2 Round 3 Round 4 Round 5

US

UE



2.2.2.2. Analyse des TRI obtenus

Nous présentons ci-dessous les TRI obtenus par round pour l’Europe et pour les Etats-

Unis.

Les investissements dans les sociétés américaines sont plus rentables (TRI moyen :

64% vs 48%). L’écart type sur les données américaines (99%) est inférieur à celui

obtenu pour les données européennes (113%), ce qui traduit une moindre volatilité

des résultats. Seuls les tours présentant des TRI inférieurs à 500% ont été pris en

compte (voir les annexes pour une analyse sur une base de chiffres non plafonnés).


Il nous semble que ce graphique est le plus représentatif, en raison de la façon dont

nous avons considéré les tours de table et les TRI y afférents. En effet, certains tours

très courts (précédés ou suivis d’à peine plus de 100 jours d’un autre tour) présentent

des TRI aberrants et non significatifs qui dégradent les résultats. Or, il ne s’agit pas de

tours à part entière, et leur valorisation peut d’ailleurs être remise en question.

En ce qui concerne la rentabilité des investissemen ts, on peut donc conclure que

les sociétés américaines constituent de meilleures opportunités (TRI supérieurs,

écarts type des résultats inférieurs). Cependant, il faut noter que l’Europe est très

éclatée ; les résultats peuvent présenter des différences significatives suivant les

TRI par round aux Etats-Unis et en Europe (limite 5 00%)

92%

61% 63%

41%

64%72%

58%

35% 41%32%

0%

20%

40%

60%

80%

100%


US UE



pays considérés. C’est pourquoi nous présentons dans les pages qui suivent une

analyse des TRI européens par pays.

2.2.2.3. Analyse intra-européenne

Nous présentons ci-dessous une carte récapitulative des TRI obtenus par pays.

# de Biotechs recensées

TRI moyen renseigné

# de Biotechs recensées

TRI moyen renseigné

On observe des différences significatives entre les pays d’Europe13, le Royaume-Uni

et la Suède présentant des TRI autour de 80%, significativement supérieurs à ceux

de la France ou de l’Allemagne.


13 Seuls les pays pour lesquelles les données sont significatives sont représentés ici. Cette carte correspond bien au paysage des biotechnologies en Europe, puisque le manque de données témoigne en fait de la faiblesse, voire de l’inexistence du secteur dans les autres pays.

1 2Suède

62

83%

1 2

Allemagne

17953%

1 2

Royaume-Uni

25973%

1 2France

8740%

1 2

Danemark

61

22%

1 2

Suisse

39

51%

1 2Belgique28

44%

1 2Suède

62

83%

1 2Suède

62

83%

1 2

Allemagne

17953%

1 2

Allemagne

17953%

1 2

Royaume-Uni

25973%

1 2

Royaume-Uni

25973%

1 2France

8740%

1 2France

8740%

1 2

Danemark

61

22%

1 2

Danemark

61

22%

1 2

Suisse

39

51%

1 2

Suisse

39

51%

1 2Belgique28

44%

1 2Belgique28

44%

TRI moyens en Europe (limite 500%)



� C’est le Royaume-Uni qui, en terme de performances, se rapproche le plus des

Etats-Unis. Sa culture anglo-saxonne, ses liens avec le nouveau continent ainsi

que sa puissance financière constituent des éléments d’explication.

� La Suède est aussi très compétitive, et participe positivement aux résultats

européens, notamment grâce à une volonté politique forte.

� Le Danemark peut étonner par sa présence sur cette carte, mais l’influence des

modèles nordiques peut être une des raisons explicatives.

� La Suisse est surtout connue pour ses laboratoires pharmaceutiques tels que les

laboratoires Novartis et Roche notamment. En revanche, elle compte

relativement peu de sociétés de biotechnologie. Serono SA est néanmoins l’un

des plus grands succès européens14.

� En terme de biotechnologies, la France n’est pas en avance. Les TRI obtenus

sont inférieurs à la moyenne européenne, et les sociétés dans ce secteur ne sont

pas très nombreuses.

� La Belgique ne fait pas non plus partie des pays européens leaders.

� En Allemagne , le nombre de sociétés de biotechnologie est particulièrement

élevé, en raison de la politique de la République Fédérale à la fin de années

1990, qui fut néanmoins un échec15.

Par conséquent, plusieurs points méritent d’être soulignés :

� En Europe, seuls 7 pays peuvent prétendre disposer d’un véritable secteur

de biotechnologies

� Le Royaume-Uni et les pays nordiques sont à la poin te dans ce domaine ,

alors que l’Allemagne et la France notamment sont plutôt en r etard.

Néanmoins, ces deux derniers pays sont tout de même plus en avance que

l’Espagne ou l’Italie, par exemple

� Prise dans son ensemble, l’Europe apparaît globalement assez en retard sur

les Etats-Unis (voir aussi l’Annexe 3).

14 L’entreprise valait près de 15 milliards d’euros en bourse début 2006. 15 Le faible niveau des TRI obtenus en est l’illustration.



2.3. Première analyse des écarts de TRI observés

La moindre rentabilité des investissements réalisés en Europe et notamment en

France par rapport à ceux réalisés aux Etats-Unis, mise en évidence à travers le calcul

des TRI, est la conséquence directe de deux phénomènes :

� D’une part, des moindres performances opérationnelles des sociétés

françaises / européennes ou, du moins, des moindres chances de succès de

ces sociétés anticipées par les investisseurs ; � D’autre part, du moindre intérêt des fonds de capital risque pour ce type de

sociétés en France et en Europe. Si l’impact de la performance opérationnelle, présente ou anticipée, est relativement

immédiat sur la valorisation d’une société et donc sur le TRI obtenu entre deux tours de

financement, l’impact de l’intérêt des fonds de capital risque est moins intuitif. Le

raisonnement est le suivant : les fonds de capital risque, en valorisant à chaque tour de

financement les sociétés dans lesquelles ils investissent, jouent un rôle clé dans le

financement des start ups de biotechnologie. Le lecteur comprendra ainsi aisément que

plus rares sont les fonds de capital risque prêts à investir dans une société, plus bas

seront sa valorisation et le TRI obtenu entre deux tours de financement.

Par conséquent, analyser les écarts de TRI obtenus revient à analys er les facteurs

explicatifs des moins bonnes performances opération nelles ou des moins bonnes

anticipations des investisseurs vis-à-vis des chances de succès des sociétés françaises

et les déterminants des critères de choix d’investi ssement des fonds de capital

risque.



3. Les raisons du retard français 16

Dans un premier temps, nous avons cherché à identifier les facteurs explicatifs des

écarts de TRI observés en nous interrogeant sur les causes des moins bonnes

performances, présentes ou anticipées, des sociétés françaises et sur les déterminants

des critères de choix d’investissement des fonds de capital risque. Dans un second

temps, nous avons cherché à comprendre, pour chacun de ces facteurs, en quoi la

France était en retard par rapport aux Etats-Unis et quelles pouvaient être les causes de

ce décalage.

Dans cette optique, nous nous sommes appuyés sur un certain nombre de travaux de

recherche académique, sur les entretiens qualitatifs que nous avons réalisés avec des

professionnels du secteur des biotechnologies17 ainsi que sur des études sectorielles.

Deux grandes catégories de facteurs ont ainsi été m ises en évidence : les facteurs

liés à l’environnement culturel et institutionnel et les facteurs liés aux

caractéristiques intrinsèques des sociétés.

3.1. Les facteurs liés à l’environnement culturel e t institutionnel

3.1.1. Un manque de culture des biotechnologies

C’est l’un des principaux éléments qui a été mis en évidence au cours des entretiens

que nous avons réalisés. Contrairement aux Etats-Unis, il n’existe pas aujourd’hui

d’exemple de société française ayant réussi dans le domaine des biotechnologies.

La France ne dispose donc pas d’une véritable culture de réussite des biotechnologies

capable de générer un cercle vertueux, en facilitant les levées de fonds ultérieures pour

d’autres sociétés, en incitant les investisseurs à souscrire aux introductions en

bourse,…

C’est probablement l’une des raisons qui est à l’origine des obstacles à la sortie des

investissements des fonds de capital risque. Dans la mesure où ce secteur est

méconnu des investisseurs, peu nombreux sont ceux prêts à investir dans les

16 Pour garantir une certaine profondeur d’analyse et compte tenu des contraintes de temps imposées, l’analyse des causes des écarts de TRI observés a porté essentiellement sur le cas de la France. 17 Essentiellement des gérants de fonds investissant dans des sociétés de biotechnologie.



biotechnologies. Ainsi, depuis 1999, aucune société de biotechnologie française n’a été

introduite en Bourse. Sur les dix dernières années, les seules introductions en bourse

significatives18 en France ont été :

� Genset (1996)19

� Cerep (1998)

� Nicox (1999)20

Parmi les sociétés n’ayant pas réussi à susciter l’intérêt des investisseurs français, le

cas de la société IDM Pharma est particulièrement frappant. Cette société,

spécialisée dans la thérapie cellulaire et employant une centaine de personnes, est

également présente aux Etats-Unis et dispose d’un pipeline conséquent (plusieurs

produits en phase 2 et 3). Elle a, par ailleurs, un partenariat avec Sanofi Aventis qui

devrait se traduire par un volume de contrats de l’ordre de 600 millions d’euros.

Pourtant, elle n’a pas réussi à susciter l’intérêt des investisseurs français et a été

dans l’obligation de renoncer à son introduction en bourse. Cette société a fini par

réaliser un « reverse merger » avec Epimmune Inc (société américaine cotée) ce qui

lui a permis d’accéder aux marchés financiers et vaut aujourd’hui environ 300

millions de dollars.

La faiblesse du nombre d’introductions en bourse pose un véritable problème dans la

mesure où la sortie définitive du capital risque s’opère précisément lors de la mise sur le

marché de l’entreprise. Si l’introduction en bourse ne peut avoir lieu, les fonds de capital

risque voient leurs ressources immobilisées et sont dans l’incapacité de les réinvestir

dans de nouvelles entreprises. Les investisseurs institutionnels jouent donc un rô le

déterminant en assurant le retrait du capital risqu e et la poursuite du cycle

d’investissement. Le lecteur pourra ainsi remarquer que si le faible nombre

d’investisseurs intéressés par les biotechnologies se traduit par un faible nombre

d‘introductions en bourse, la réciproque est tout autant vraie. En effet, les difficultés de

18 Une présentation succincte de ces sociétés figure en annexes. 19 Cette société a été rachetée par Serono en 2005. 20 Cette société a connu un effondrement de son cours de bourse.

Le cas d’IDM Pharma



sortie auxquelles sont confrontés les capitaux risqueurs les dissuadent d’investir dans

ce secteur.

L’absence d’introduction en bourse pose donc la question de la poursuite du cycle de

financement des biotechnologies françaises (et même européennes, dans une certaine

mesure). En effet, le degré croissant d’exigence des institutions réglementaires en

matière de suivi des essais pré cliniques et cliniques conduit à une course à la dépense

en R&D engendrant des besoins en capitaux extrêmement importants. Ainsi, le manque

d’investisseurs prêts à investir dans les biotechnologies en France pénalise les

valorisations des sociétés de ce secteur tout en ob érant leurs performances à

moyen terme en les privant de l’accès à des ressources financières supplémentaires

cruciales pour leur développement.

La situation pourrait néanmoins changer dans les années à venir grâce notamment au

développement d’Alternext. La création de ce nouveau marché, qui constituera un

marché d’adaptation dans lequel des PME pourront avoir accès à un financement de

marché tout en étant soumises à des règles adaptées à des sociétés de taille petite et

moyenne, contribuera à dynamiser les cessions boursières des fonds de capital

investissement par un accès direct et simplifié à la cotation des entreprises. L’année

2005 a d’ailleurs été marquée par deux introductions en bourse, dont celle de

BioAlliance Pharma, valorisée 70 millions d’euros, dont la mise sur le marché semble

être un succès21.

3.1.2. La question de la valorisation

Contrairement aux Etats-Unis où toutes les universités ont des cellules de valorisation,

le secteur français des biotechnologies est caractérisé par un manque de transferts

technologiques du public au privé notamment dû à la difficulté de réaliser de tels

transferts.

A l’exception de l’Université Pierre et Marie Curie, l’expérience accumulée des

universités françaises en matière de valorisation reste encore embryonnaire et la

relation avec le CNRS n’est pas encore complètement institutionnalisée. En outre, la

21 La société a levé 30 millions d’euros lors de son introduction.



culture et la formation des chercheurs en France ne les prédisposent pas à se

consacrer prioritairement aux problèmes de gestion de l’entreprise, notamment en

matière de propriété intellectuelle.

Les problèmes majeurs dans les relations avec les organismes publics sont le plus

souvent liés à la lourdeur des procédures :

� Compte tenu du nombre de contrats à négocier, le personnel des

départements de valorisation est souvent trop peu n ombreux et parfois peu

formé. Alors que Stanford emploie plus de 200 personnes qui se consacrent à

cette tâche, l’Institut Pasteur n’en compte qu’une cinquantaine, alors même que

40% à 45% de son budget provient de la valorisation de ses produits (activités de

contrats de recherche, licences,…)

� La durée de négociation moyenne entre les sociétés de biotechnologie et les

départements de valorisation dure entre 1 et 2 ans

� Dans de nombreux cas, le dépôt de brevet ne fait pas l’objet d’un suivi attentif et

une véritable déconnexion est souvent observée entre le dépôt de brevet et

le plan de valorisation d’une invention.

Une telle situation n’est pas propice à inciter les investisseurs à s’intéresser aux

biotechnologies françaises d’autant plus que ce manque de lien entre public et privé

pèse également sur les performances de ces sociétés dans la mesure où les

chercheurs ne sont pas toujours à mêmes de diriger ces sociétés.

En outre, il est important d’avoir conscience que le secteur des biotechnologies pose

un vrai problème de valorisation : il est extrêmement difficile – pour ne pas dire

impossible - de valoriser les sociétés de biotechnologie. En effet, comme cela a été

présenté dans la première partie, ces sociétés ne génèrent, durant leurs premières

années d’existence, quasiment aucun chiffre d’affaires. Elles affichent en revanche des

frais (notamment en R&D) conséquents et se caractérisent par des cycles de

développement longs dont les premiers résultats tangibles ne commenceront à

apparaître qu’au bout d’une dizaine d’années. Par conséquent, plus la société est jeune

(société au stade des essais pré-cliniques par exemple), plus elle est difficile à valoriser.



3.1.3. Un manque de volonté politique

Contrairement à l’Allemagne ou aux pays nordiques dans lesquels l’intervention de l’Etat

en faveur des biotechnologies a joué un rôle prépondérant dans le développement des

entreprises de ce secteur, la France n’a pas fait preuve de la même volonté politique.

La politique française de soutien aux entreprises i nnovantes, et aux entreprises de

biotechnologie en particulier, reste beaucoup moins marquée que celles de ses

voisins européens. A titre de comparaison, entre 2000 et 2002, la France investissait

environ 60 millions d’euros d’aides directes dans les biotechnologies soit 7 fois moins

que l’Allemagne et 8 fois moins que la Grande-Bretagne.

Pourtant, en matière de biotechnologie, il convient non seule ment d’investir des

sommes conséquentes mais de disperser ces investiss ements dans l’espoir de voir

une poignée de réussites majeures compenser les pertes engendrées par les nombreux

échecs. C’est pour cette raison que les garanties publiques, les aides fiscales et les

aides directes sont indispensables à la réussite. Il est donc légitime que l’Etat vienne

couvrir une partie du risque.

En privant ainsi les sociétés de biotechnologie de ressources financières, ce manque de

volonté politique obère les performances futures de ces sociétés. Ceci est d’autant plus

vrai que la combinaison entre investissement public et priv é est vertueuse. Ainsi,

dans tous les pays qui ont investi dans les biotechnologies, un effet de levier significatif

a été observé : l’argent investi par le public a attiré les capitau x privés.

C’est notamment pour cette raison que l’Allemagne a consacré des sommes croissantes

à l’industrie biotechnologique : son investissement public est ainsi passé de 15 millions

d’euros en 1990 à plus de 200 millions en 1996, et 265 millions en 2000. Outre les aides

directes, la TBG22 a investi 120 millions d’euros dans les biotechnologies. Au total, en

2001, l’aide publique fédérale était d’environ 450 millions d’euros auquel il faut ajouter

l’appui des Länder. Ces aides publiques se sont traduites par un formidable effet de

levier pré-IPO : les 450 millions d’euros publics attiraient, en 2002, 500 millions d’euros

de capital risque.

22 Technologie-Beteiligungsgesellschaft (organisme public de credit au niveau fédéral).



Développé au niveau fédéral par la TBG et au niveau des Länder par des organismes

publics régionaux similaires, le dispositif rhénan a permis de pallier l’absence de

capital risque en Allemagne pour permettre le développement du secteur des

biotechnologies grâce la création de jeunes entreprises innovantes . En revanche, il

a introduit des distorsions dans le fonctionnement du marché en permettant un accès

facile aux capitaux alors que l’expertise n’était pas toujours présente. Il a conduit à des

erreurs d’investissements et à des pertes financières importantes pour les investisseurs

publics et privés.

Si l’Allemagne continue de privilégier l’injection d’argent public au détriment de mesures

d’incitations fiscales, la méthode a cependant changé. Les pouvoirs publics allemands

se réorientent aujourd’hui vers un modèle de fonds de fonds récemment mis en

place en partenariat avec la banque européenne d’in vestissement , ce qui suggère

que la fin des aides publiques est donc encore loin d’être programmée, même si ses

modalités ont changées.

Au Royaume-Uni, l’effort en faveur des biotechnolog ies est le fruit d’une tradition

forte et ancrée en faveur de ce secteur. Malgré sa position longtemps dominante, ce

pays a su continuer d’œuvrer en faveur des biotechnologies pour enrayer la poussée

allemande. L’effort public a été récompensé : les 500 millions d’euros investis par l’Etat

ont engendré près de 300 millions d’euros de financement supplémentaire par le canal

du capital risque.

La situation en France pourrait néanmoins changer à l’avenir comme semble en

témoigner certaines réformes récentes dont le relèvement du plafond du Crédit

Impôt Recherche, la réforme des FCPR et des FCPI ou la mise en œuvre du

nouveau statut de Jeune Entreprise Innovante (JEI) . Ce dernier dispositif permet aux

entreprises innovantes de bénéficier de l’exonération d’impôts sur les sociétés et de

l’exonération des plus-values de cessions de titres pour les associés ainsi que d’une

exonération des charges sociales patronales de Sécurité Sociale sur le personnel de

recherche et pour les gestionnaires de projets de R&D. Ce dernier avantage est

particulièrement intéressant pour les entreprises de biotechnologie, qui ne sont

généralement pas bénéficiaires mais emploient beaucoup de chercheurs. Un tel



dispositif devrait ainsi renforcer l’attractivité fiscale des entreprises innovantes

françaises et ainsi renforcer l’intérêt des investisseurs vis-à-vis des biotechnologies.

3.2. Les facteurs liés aux caractéristiques intrins èques des sociétés de biotechnologie

La première partie a permis au lecteur de prendre conscience de la spécificité des

sociétés de biotechnologie. Pour survivre et assurer leur développement, ces dernières

doivent pouvoir nouer des partenariats et accéder à un certain nombre de ressources

notamment intellectuelles (brevets,…) et humaines (chercheurs, managers,…).

Ces éléments ont notamment été étudiés par Baum et Silverman (2004)23 dans le cadre

de leurs travaux de recherche visant à déterminer dans quelle mesure les performances

des start ups de biotechnologie financées par des fonds de capital risque pouvaient être

expliquées par les caractéristiques intrinsèques de ces sociétés ou par la capacité des

fonds à en faire des sociétés performantes.

Baum et Silverman arrivent à la conclusion que les critères d’investissement des fonds

de capital risque les conduisent à investir dans des start ups ayant un avenir prometteur

à en juger par les alliances qu’elles ont su nouer et par leur capacité à déposer des

brevets. En revanche, ces fonds ne sont pas en mesure d’identifier les sociétés

disposant d’équipes de management particulièrement compétentes. Ainsi, ils

investissent dans des entreprises avec un potentiel technologique important mais au

bord de la faillite, auxquelles ils seront capables d’apporter une vraie valeur ajoutée en

accompagnant l’équipe de management.

3.2.1. Les alliances

3.2.1.1. Enseignements des travaux de recherche académique

Plusieurs auteurs se sont intéressés aux bénéfices que pouvaient apporter les alliances

à de jeunes entreprises. Les partenariats permettent d’accéder directement ou

indirectement à des ressources complémentaires (Chung, 2000) ainsi qu’à la

23 Picking winners or building them ? Alliance, intellectual and human capital as selection criteria in venture financing and performance of biotechnology startups, Joel A.C. Baum, Brian S. Silverman, 2004.



connaissance (Liebeskind, 1996 ; Williamson, 1991). Les alliances peuvent également

contribuer à donner une certaine légitimité (Baum et Olivier, 1991, 1992 ; Miner,

1990) qui facilitera par la suite l’accès à de nouvelles ressources. Par conséquent, les

avantages que procurent les alliances sont particulièrement importants lorsqu’un accès

rapide à certaines ressources est crucial (Teece, 1992).

Ainsi, Baum (2000) a montré que les start ups de biotechnologie capables de nouer, au

moment de leur création, des partenariats en amont avec des universités ou d’autres

organisations détenant une expertise scientifique et technologique et des alliances en

aval avec des sociétés pharmaceutiques ou chimiques font preuve d’une croissance

bien supérieure au cours des premières années. Stuart (1999) a également mis en

évidence que les start ups de biotechnologie ayant su former des alliances

capitalistiques avec des acteurs clés s’introduisent en bourse plus rapidement et à des

niveaux de valorisation plus élevés que celles ayant moins de partenaires.

Les alliances permettent donc à une start up d’accé der plus rapidement à

certaines ressources (connaissance,…) cruciales pour son développement au cours

des premières années tout en constituant une sorte de garantie (ou de signal) que la

société a fait l’objet de jugements prometteurs quant à son avenir par d’autres acteurs

informés et compétents.

Baum et Silverman (2004) sont allés encore plus loin en montrant que les start ups

disposant d’alliances en aval obtenaient significat ivement plus d’investissements

de la part des fonds de capital risque que les sociétés ayant noué moins de

partenariats (ou ayant conclu davantage de partenariats en amont). En effet, les

alliances en aval sont généralement associées à un accès à un certain nombre d’actifs

complémentaires (réseau de distribution, expertise marketing, expertise des tests

cliniques,…) et sont la preuve que des sociétés étrangères au secteur des

biotechnologies croient dans la faisabilité technique et dans le succès commercial du

produit ou du process mis au point. En revanche, les alliances en amont, signes d’un

accès à des connaissances et à des capacités de recherche de pointe nécessaires à la

découverte de nouveaux produits, fournissent des signaux plus ambigus quant à la

viabilité commerciale du produit ou du process mis au point.



De manière similaire, les auteurs montrent que les alliances en aval ont des effets

positifs sur la performance des start ups plus sign ificatifs que les alliances en

amont (ces dernières pouvant même dans certains cas avoir des effets négatifs).

3.2.1.2. Les biotechnologies françaises caractérisé es par le faible nombre d’alliances

On constate en effet que près de 40% des entreprises de biotechnologie n’ont aucun

partenaire tandis que moins de la moitié en ont 2 ou plus.


Il est également intéressant de remarquer que la faiblesse des fonds levés auprès

d’investisseurs industriels témoigne de la faible interaction entre les industries mûres

comme la pharmacie, la chimie ou l’agro-alimentaire et les entreprises de

biotechnologie.

Un tel phénomène peut probablement s’expliquer, au moins en partie, par la jeunesse

des biotechnologies en France, comme cela a été montré dans la première

partie. Même si l’on constate que la plupart des sociétés – quelque soit leur âge – n’ont

qu’un ou deux partenaires, on observe néanmoins que le nombre de partenariats a

tendance à augmenter légèrement avec l’âge de la société.

1 partenaire13%

2 partenaires 13%

3 à 5 partenaires

25%

6 à 10 partenaires

10%

Plus de 10 partenaires

1%

Aucun partenaire

38%

Répartition des sociétés par nombre de partenaires




Pourtant, l’industrie pharmaceutique comme les entreprises de biotechnologie ont

intérêt à développer des relations étroites . En effet, de tels rapprochements

permettent à l’industrie pharmaceutique de compléter son pipeline et aux sociétés de

biotechnologie de trouver les moyens d’amener un produit jusqu’au marché en se

procurant des moyens financiers et des compétences en développement clinique. En

effet, une société de biotechnologie ne peut pas financer entièrement les phases II et III,

d’où la nécessité de multiplier les partenariats avec l’industrie qui, elle, a les reins assez

solides pour pouvoir les financer.

En fait, l’obstacle principal au développement des alliances entre l’industrie

pharmaceutique et la biotechnologie française est surtout lié à un problème

d’adéquation entre l’offre et la demande. Le tissu des biotechnologies françaises est

jeune, connaît des difficultés de financement et dispose de peu de produits déjà en

phase II ou III (comme cela a été vu dans la première partie). Or, ce sont précisément

ces produits qui intéressent l’industrie pharmaceutique.

La difficulté de faire évoluer les business models des biotechnologies constitue

également un obstacle supplémentaire pour nouer des partenariats avec la

pharmacie. Par exemple, les sociétés qui se sont créées autour de la mise en oeuvre de

plates-formes technologiques semblent, pour certaines, éprouver des difficultés à

prouver leur rentabilité. On observe ainsi une tendance au recentrage autour d’accords

Répartition des sociétés par nombre de partenaires

5%2%0%

81%

96%100%

0%0%10%

3%2%0%0%

10%

20%30%40%50%

60%70%80%

90%100%

Moins de 1 an 1 à 3 ans 4 ans et plus

0 1 ou 2 3 ou 5 6 ou 10



avec les entreprises pharmaceutiques afin de rapprocher les sociétés de biotechnologie

du produit final : le médicament. Toutefois, un tel processus de réorientation du

business model est souvent long et onéreux.

Il semble également que l’engouement pour les technologies génomiques soit en

train de diminuer ce qui n’est pas sans effet sur les partenariats noués avec les

entreprises pharmaceutiques. Ces dernières deviennent plus sceptiques et exigent que

la technologie en amont soit effectivement validée et unique et/ou que la société de

biotechnologie possède au moins un candidat médicament.

3.2.2. Le capital intellectuel


Les sociétés de biotechnologie sont en compétition permanente pour être les premières

à obtenir un brevet. Plusieurs auteurs ont montré le rôle crucial joué par les brevets

dans le secteur des biotechnologies (Fligstein, 1996 ; Lerner, 1995 ; Powell et

Brantley, 1992 ; Powell, 1996).

Ainsi, une start up de biotechnologie disposant d’un brevet se trouve dans une position

avantageuse pour obtenir des actifs et des compétences complémentaires (Pisano,

1990) et a plus de chances de susciter l’intérêt des fonds de venture capital (Kenney,

1986 ; Lerner, 1994). Les sociétés de biotechnologie disposant de brevets auront

également tendance à s’introduire en bourse plus rapidement (Stuart, 1999). Austin

(1993) a également montré que, pour les sociétés déjà introduites en bourse, les

annonces d’obtention de nouveaux brevets ont un impact positif sur les valorisations.

En outre, la communication récurrente autour des brevets en cours d’obtention

témoigne du fait qu’ils sont utilisés pour signaler une certaine domination dans la course

aux brevets et ainsi faciliter des levées de fonds ultérieures. Silverman et Baum (2002)

ont, par exemple, trouvé une relation positive entre le nombre de brevets en cours

d’obtention qu’une société de biotechnologie possède et ses chances de survie.

En signalant une certaine capacité d’innovation, les brevets , qu’ils soient déposés ou

en cours d’obtention, facilitent l’accès de la société les possédant à de s ressources



complémentaires et augmentent la probabilité qu’elle obtienne des capi taux de la

part des fonds de venture capital.

Baum et Silverman (2004) confirment ces résultats en soulignant que les start ups ayant

le plus grand nombre de brevets tout comme celles dominant les courses aux dépôts de

brevets sont les plus à mêmes de bénéficier des investissements des fonds de capital

risque. Cette capacité à déposer des brevets a également des effets positifs

significatifs sur les performances des sociétés.

3.2.2.2. Les biotechnologies françaises caractérisé es par la faiblesse de la propriété industrielle

Suite aux conclusions des travaux de recherche évoquées précédemment, le premier

constat qui doit être fait concerne la part de sociétés déposant des brevets. Or, il

apparaît que près de 50% des sociétés françaises de biotechnolog ie ne déposent

aucun brevet.

Un tel phénomène peut certes être expliqué par l’âg e – la biotechnologie française

étant encore particulièrement jeune (plus de 40% des sociétés ont entre 1 et 3 ans et

seules 6% ont plus de 10 ans). Les jeunes entreprises déposent en effet moins de

brevets car elles démarrent plus souvent avec un droit d’exploitation et se constituent

plus tard leur propre portefeuille de brevets.

Néanmoins le graphique suivant laisse penser que ce n’est pas le seul facteur. En effet,

près du tiers des sociétés ne déposant pas de brevets ont plus de 3 ans.


Sociétés ayant moins d'un an

21%

Sociétés ayant plus de 3 ans

31%


ans48%

Sociétés ne déposant

aucun brevet45%

Sociétés déposant des

brevets55%

Dépôt de brevets et âge des sociétés



Une autre explication du faible nombre de dépôts de brevets peut également résider

dans le manque de culture des biotechnologies évoqué plus haut.

La très forte concentration du dépôt de brevet en France est également une

caractéristique particulièrement remarquable : moins de 2% des sociétés déposent

près de 50% du total des brevets.

Cette faiblesse de la propriété industrielle peut donc expliquer, au moins partiellement,

les réticences des investisseurs vis-à-vis des biotechnologies françaises tout comme les

moindres performances de ces sociétés vis-à-vis de leurs homologues américaines.

3.2.3. Le capital humain


A partir d’une étude de la littérature académique, Zacharakis et Meyer (2000) ont pu

montré que l’expérience et les compétences de l’équipe de management constituent les

critères de sélection les plus fréquemment mentionnés parmi ceux publiés par les fonds

de venture capital.

Une étude sur les start ups de la Silicon Valley (Burton, 2001) a également permis de

mettre en évidence que la probabilité pour une start up, au moment de sa création,

d’obtenir un financement externe augmentait avec la renommée des employeurs

antérieurs de l’équipe de management fondatrice. De manière similaire, Zucker (1998) a

montré que la création de nouvelles sociétés de biotechnologie dépendait de manière

importante du nombre de scientifiques renommés présents dans ces sociétés.

Ainsi, l’identité et l’expérience du top management est co nsidéré comme un signal

important du potentiel de développement de la start up augmentant ainsi ses

chances de susciter l’intérêt des fonds de capital risque.

Baum et Silverman (2004) arrivent aux mêmes conclusions en montrant que les start

ups dirigées par des équipes de management importantes, par des présidents ayant un

rôle élargi, ou par des présidents dirigeant d’autres sociétés de biotechnologie

obtiennent significativement plus d’investissements de la part des fonds de capital

risque.



Les auteurs montrent également, sur la base dune étude statistique, que parmi les trois

facteurs évoqués précédemment (les alliances, le capital intellectuel et le capital

humain), le facteur « capital humain » est celui qui joue le rôle prépondérant dans

les choix d’investissements des fonds de capital ri sque.

En revanche, les auteurs arrivent à la conclusion que ce facteur n’a qu’un impact limité

sur les performances des start ups. Ainsi, aucune corrélation entre la performance de

la société et les caractéristiques de son équipe de management ne peut être

inférée.

3.2.3.2. Les biotechnologies françaises caractérisé es par un manque de managers compétents

Les industriels de la pharmacie, comme la plupart de leurs homologues de la

biotechnologie, s’accordent à penser que les dirigeants des biotechnologies proviennent

souvent de la recherche fondamentale et manquent de culture industrielle. En effet, une

jeune société de biotechnologie est le plus souvent sous-capitalisée et ne dispose

pas du personnel de management adéquat. Une telle situation constitue, en outre, un

obstacle au développement des partenariats biotechnologies/pharmacie.

Cette différence de culture entre l’industrie pharmaceutique et les biotechnologies rejoint

la question de la valorisation évoquée plus haut. En effet, la culture et la formation des

chercheurs en France ne les prédisposent pas à se consacrer prioritairement aux

problèmes de gestion de l’entreprise, notamment en matière de propriété intellectuelle.

De manière plus générale, le manque de culture des biotechnologies en France se

traduit par une moindre diffusion des connaissances scientifiques propres à ce secteur

et par conséquent par un plus faible nombre de managers capables de gérer ce type de

sociétés et prêts à prendre les risques associés à leur gestion.

Une telle situation peut permettre d’expliquer à la fois les moindres performances des

biotechnologies françaises ainsi que la plus grande réticence des fonds de capital risque

à investir dans des sociétés de ce type.



Conclusion

Les conclusions de l’analyse quantitative que nous avons réalisée sont claires : les

investissements des fonds de capital risque dans les sociétés de biotechnologie sont

plus rentables aux Etats-Unis (TRI moyen : 64%) qu’en Europe (TRI moyen : 48%)24

alors même que la volatilité des résultats est légèrement inférieure pour les sociétés

américaines.

Si l’on considère les résultats obtenus sur la base d’une frontière à 1000%, il est

intéressant de constater que le TRI moyen obtenu pour l’Europe (86%) devient

légèrement supérieur à celui obtenu pour les Etats-Unis (84%), signe d’une plus grande

volatilité des TRI obtenus sur les sociétés européennes25 et donc d’un risque plus

important. Le rapport risque / rentabilité est donc meilleur aux Etats-Unis.

Au sein de l’Europe, la France, même si elle ne figure pas parmi les pays les plus en

retard, ne fait pas partie des zones particulièrement propices au développement des

sociétés de biotechnologie. La recherche des facteurs explicatifs d’un tel phénomène

amène à constater que la controverse récurrente qui oppose les tenants de la thèse

selon laquelle « il n’y a pas assez de capitaux pour la biotechnologie » à ceux qui

déplorent « l’absence de bons projets » est assez stérile. En réalité, ces deux

phénomènes sont interdépendants26 et se conjuguent pour contribuer à rendre les

investissements dans les sociétés de biotechnologie françaises moins rentables qu’aux

Etats-Unis.

Au niveau de l’environnement culturel et institutionnel, le manque de culture des

biotechnologies fait l’unanimité parmi les professionnels du secteur au même titre que la

difficulté à réaliser des transferts technologiques du public vers le privé. Ces facteurs

contribuent à dissuader les rares investisseurs compétents d’investir dans les sociétés

de biotechnologie, d’autant plus que le manque d’aides publiques et d’incitations

24 En excluant les TRI supérieurs à 500%. 25 Ce qui confirme les résultats obtenus sur la base d’une frontière à 500%. 26 Une insuffisance de ressources financières se traduisant à terme par une moindre performance opérationnelle et réciproquement.



fiscales prive ces sociétés de ressources financières nécessaires à leur développement

et pèse ainsi sur leurs performances opérationnelles.

En ce qui concerne les sociétés elles-mêmes, le faible nombre de partenariats noués

avec de grands laboratoires pharmaceutiques notamment, combiné au faible nombre de

dépôts de brevets et au manque de managers capables de gérer des sociétés de

biotechnologie pèsent tout autant sur les performances opérationnelles de ces sociétés

que sur l’intérêt que des fonds de capital risque peuvent avoir à soutenir ces sociétés en

leur fournissant les ressources financières dont elles ont besoin.

Nous avons essayé d’apporter une réponse la plus complète possible à la question

initiale. Néanmoins, nous sommes conscients des limites de ce travail :

� Construction des échantillons : pour les besoins de notre étude, nous avons été

amenés à ne retenir que les sociétés de biotechnologie actives à fin 2005 et à

exclure ainsi toutes les sociétés ayant fait faillite auparavant. L’inclusion d’un plus

grand nombre de sociétés dans chacun des deux échantillons (Etats-Unis et

Europe) permettrait peut-être de réduire les volatilités observées.

� Méthode de calcul des TRI : nous avons choisi une méthode simple de calcul des

TRI afin de pouvoir l’appliquer à un grand nombre de sociétés et ainsi rendre

l’analyse quantitative aussi pertinente que possible. Cependant, comme nous

l’avons mentionné au paragraphe 2.1.1.1., le calcul de TRI par round est

purement théorique dans l’absolu, d’autant plus que nous avons été contraints de

normaliser la définition d’un round. Néanmoins, la cohérence d’ensemble de cette

étude, qui avait un objectif purement comparatif, n’est pas remise en cause.

� Analyse des TRI : afin de respecter des contraintes de temps et compte tenu du

nombre de sociétés ayant fait l’objet de calculs de TRI, nous n’avons pu réaliser

un travail d’analyse approfondi, en consultant la presse notamment, sur les

sociétés présentant des niveaux de TRI hors norme. Une telle démarche

permettrait sans doute d’améliorer le degré de pertinence de l’analyse

quantitative en réduisant davantage les niveaux de volatilité observés.

� Analyse des causes des écarts de TRI observés : afin de garantir une certaine

profondeur d’analyse et pour respecter des contraintes de temps, nous avons été

contraints de centrer notre travail d’identification et d’analyse des facteurs



explicatifs des écarts de TRI observés sur le cas de la France. Nous n’avions en

effet pas les moyens de mener une analyse aussi détaillée pour chacun des pays

européens. Néanmoins, le lecteur pourra constater que certains des facteurs

identifiés dans le cas français se retrouvent à divers degrés dans d’autres pays

européens27.

A travers ce mémoire, nous espérons avoir permis au lecteur d’améliorer sa

compréhension des possibles raisons du retard français en matière de biotechnologie.

Une telle étude mériterait probablement d’être réalisée sur d’autres pays européens afin

de rendre compte de la diversité des situations en Europe dans ce domaine et d’être en

mesure de proposer des solutions ou, du moins, des pistes de réflexion en vue de

réduire le retard constaté par rapport aux Etats-Unis.

27 Ainsi, l’existence d’une volonté politique forte est un des facteurs explicatifs du succès des biotechnologies en Suède.



Bibliographie

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2. Austin, D.H. (1993). « An event study approach to measuring innovative output: the

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3. Baum, J.A.C. et C. Oliver (1991). « Institutional linkages and organizational

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4. Baum, J.A.C. et C. Oliver (1992). « Institutional embeddedness and the dynamics

of organizational populations ». American Sociology Review 57, pp. 540-559.

5. Baum, J.A.C., T. Calabrese et B.S. Silverman (2000). « Don’t go it alone: alliance

networks and startups’ performance in Canadian biotechnology ». Strategic

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6. Baum, J.A.C. et B.S. Silverman (2004). « Picking winners or building them ?

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8. Chung, S., H. Singh et K. Lee (2000). « Complementarity, status similarity and

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9. Fligstein, N. (1996). « Markets as politics: a political–cultural approach to market

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10. Kenney, M. (1986). Biotechnology: The University–Industry Complex. Yale

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13. Lerner, J. (1994). « Venture capitalists and the decision to go public ». Journal of

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14. Lerner, J. (1995). « Patenting in the shadow of competitors ». Journal of Law and

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15. Liebeskind, J., A. Oliver, L.G. Zucker et M.B. Brewer (1996). « Social networks,

learning and flexibility: sourcing scientific knowledge in new biotechnology firms ».

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collaboration and the locus of innovation: networks of learning in biotechnology ».

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Business Venturing 15, pp. 323-346.

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the birth of U.S. biotechnology enterprises ». American Economic Review 88, pp.

290-306.



Annexes

Annexe 1 : Profils des entreprises citées

Activité :

Anadys Pharmaceuticals est une société biopharmaceutique spécialisée dans le

développement et la commercialisation de molécules destinées au traitement du

virus de l’hépatite (notamment B et C), de certaines infections sévères et du cancer.

Le programme de développement clinique de la société inclut l’ANA975 pour le

traitement du virus de l’hépatite B et C et l’ANA380 pour le traitement du virus de

l’hépatite B.

En juin 2005, Anadys a conclu un accord avec Novartis pour le développement, la

production et la commercialisation de l’ANA975 (actuellement en phase II des tests

cliniques). L’accord inclut également le paiement de royalties ainsi qu’une possibilité

de co-promotion pour Anadys. Selon cet accord, le développement et la

commercialisation de l’ANA975 pourrait aboutir au versement à Anadys d’une

somme pouvant aller jusqu’à 570 millions de dollars de la part de Novartis. Anadys a

déjà reçu 20 millions de dollars en juillet 2005 et 10 millions de dollars en août 2005.

Anadys a également conclu un accord de co-développement et de licence avec LG

Life Sciences pour le développement de l’ANA380 actuellement en phase II des

tests cliniques. Enfin, Anadys a développé des partenariats avec Hoffmann La-

Roche et Aphoenix.

Au 30 septembre 2005, Anadys avait environ 45 brevets déposés et une soixantaine

en cours de dépôt.

Anadys Pharmaceuticals, Inc



60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

mar

s-04

mai-

04

juil-

04

sept-0

4

nov-04

janv-

05

mar

s-05

mai-

05

juil-

05

sept-0

5

nov-05

janv-

06

mar

s-06

Anadys Pharmaceuticals Nasdaq Biotechnology

Anadys Pharmaceuticals, Inc - Suite

Cours de bourse (données en dollars rebasées à 100 le jour de

l’introduction en bourse de la société) :



Activité :

Créée en 1997, BioAlliance Pharma est une entreprise biopharmaceutique

spécialisée dans le domaine de la résistance aux médicaments. Elle développe et

commercialise des thérapies innovantes à partir de principes actifs déjà reconnus

sur le marché qui ciblent le cancer, le VIH, les maladies infectieuses et les soins de

support.

La société possède deux plate-formes de délivrance de médicaments :

� La technologie adhésive Lauriad® visant à améliorer la délivrance au site de la

maladie. BioAlliance Pharma a ainsi développé le miconazole Lauriad dans le

traitement de la candidose oropharyngée, pour lequel une demande d’AMM en

Europe a été déposée en septembre 2005 au terme d’essais cliniques de

Phase III. La Société a aussi achevé une étude de Phase I (pharmacocinétique

et pharmacodynamique) sur l’aciclovir Lauriad pour le traitement de l’herpès

labial.

� La technologie de nanoparticules Transdrug® visant à améliorer la délivrance

par ciblage intracellulaire. La doxorubicine Transdrug fait actuellement l’objet

d’un essai clinique de Phase I/II pour le traitement du cancer primitif du foie.

Avec son programme de nouvelles entités chimiques (NCEs – New Chemical

Entities), la société développe également un portefeuille de nouveaux médicaments

visant de nouvelles cibles thérapeutiques et destinés aux marchés de l’oncologie et

du VIH. Ces nouveaux médicaments sont à un stade initial de développement.

Financement :

Pour financer ses travaux de développement et son activité, la société a, depuis sa

création, levé des fonds auprès d’investisseurs financiers et d’actionnaires

BioAlliance Pharma



personnes physiques, y compris au moyen d’une émission d’obligations

remboursables en actions (ORA) d’un montant de 6 329 630 euros en mai 2005.

A l’occasion de son introduction en bourse en décembre 2005, la société a réalisé

une augmentation de capital d’un montant de 30 millions d’euros afin de :

� Développer la croissance de son activité et notamment : établir en Europe une

infrastructure de commercialisation du miconazole Lauriad, à condition que la

commercialisation de ce médicament y soit autorisée

� Financer le développement de ses produits au plan pré-clinique, lancer des

essais cliniques de phase II en Europe, lancer un essai de phase III aux Etats-

Unis pour le miconazole Lauriad

� Consolider ses capitaux propres, financer les frais de protection juridique et de

dépôt de ses brevets et inventions

Actionnariat (au 15 novembre 2005) :

Rounds Mars 1999 Juin 2000 Avril 2003 Décembre 2005

Montants (US$m) 1,2 6,7 13,0 36,1

BioAlliance Pharma - Suite

FPCR – FCJE 15%

Groupe Siparex

10%

Groupe Capricorn

10%

Groupe ING Belgique

24%

Auriga Ventures II

23%

Groupe Edmond de Rothschild

2%

Groupe Xange PE

11%

Groupe SPEF Ventures

5%



Cours de bourse (données en euros rebasées à 100 le jour de l’introduction en

bourse de la société) :

BioAlliance Pharma - Suite

96

98

100

102

104

106

108

110

janv-

06

mar

s-06

avr-0

6

BioAlliance Pharma SBF Pharmaceuticals



Activité :

Cerep a pour mission d’apporter à l’industrie pharmaceutique des services en drug

discovery et en développement clinique ainsi que des candidat-médicaments à

différents stades d’avancement (pré-clinique ou clinique).

Dans ce but, Cerep offre une plate-forme complète de technologies, de services et

d'expertise, pour la synthèse, l'identification et l'optimisation des composés les plus

susceptibles d'être utilisés avec succès à des fins thérapeutiques. Les technologies

de Cerep bénéficient aujourd’hui à plus de 360 industriels pharmaceutiques ou

sociétés de biotechnologies, parmi lesquels des groupes de premier plan tels que Eli

Lilly, Pfizer, Sanofi-Aventis, Roche, Glaxo-SmithKline, Bristol-Myers Squibb, Japan

Tobacco,...

Le portefeuille de candidats-médicaments de Cerep inclut des produits découverts

en collaboration avec Sanofi-Aventis et Bristol-Myers Squibb (deux produits en

phase clinique pour le traitement des maladies immuno-inflammatoires) et des

produits issus de programmes de R&D internes dont un produit en phase I/II des

essais cliniques dans le domaine du cancer.

Le groupe a des filiales aux Etats-Unis, au Japon , en Suisse, aux Pays Bas, en

Israël et au Royaume Uni.

Développements récents :

Récemment, la société a réalisé deux acquisitions :

� Janvier 2005 : acquisition de MEL (Molecular Engines Laboratories), société

ayant mis au point une approche innovante dans le traitement du cancer en

développant plusieurs modèles de réversion tumorale et en identifiant de

nombreux gênes impliqués dans ce phénomène.

� Février 2004 : acquisition de Hesperion, société de services de développement

clinique.

Cerep



Financement :

La société a été introduite en bourse en février 1998. La stratégie de développement

de Cerep vise à l’autofinancement de sa recherche.

Actionnariat (au 30 avril 2005) :

Cerep - Suite

Institut Pasteur de Lille

7%

Autres/Public 77%

Odyssee Venture

9%

Thierry Jean 7%





Cerep - Suite

20

60

100

140

180

220

260

juil-

98

mai-

99

oct-9

9

mar

s-00

janv-

01

juin

-01

nov-01

avr-0

2

sept-0

2

juil-

03

mai-

04

oct-0

4

mar

s-05

janv-

06

Cerep SBF Pharmaceuticals



Activité :

IDM est une société biopharmaceutique spécialisée dans le développement de

médicaments qui stimulent le système immunitaire pour l’aider à lutter contre le

cancer et les maladies infectieuses.

IDM développe trois types de produits destinés à :

� Détruire les cellules cancéreuses en activant les défenses naturelles du

système immunitaire

� Lutter contre la récurrence des tumeurs en déclenchant une réponse spécifique

et adaptée du système immunitaire

� Traiter les maladies infectieuses chroniques avec des vaccins thérapeutiques

IDM a actuellement 7 produits en cours de développement. Le principal produit

destiné au traitement de l’osteosarcome, Junovan(TM), a passé avec succès la

phase III aux Etats-Unis. Trois produits sont en phase II (cancers de la vessie,

cancer du poumon,…) et trois produits sont en phase I (hépatite B, virus du

SIDA,…).

IDM a développé des partenariats dans le développement de produits avec Sanofi-

Aventis dans l’immunothérapie et avec Innogenetics dans le développement de

vaccins pour le traitement des hépatites B et C chroniques et des infections par le

virus de la papilloma.

Financement :

Entre 1995 et 2002, IDM SA a levé des fonds à 5 reprises :

IDM SA

Rounds Janvier 1995 Décembre 1996 Septembre 1998 Octobre 2000 Décembre 2002

Montants (US$m) 1,0 6,9 16,9 41,7 20,4



IDM Pharma est né de la fusion en août 2005 entre IDM SA et Epimmune Inc,

société américaine, cotée sur le Nasdaq et spécialisée dans le développement de

vaccins faisant appel à des molécules particulières pour activer le système

immunitaire. Cette opération est en fait une « reverse merger » :

� Suite à l’offre publique d’échange au cours de laquelle Epimmune Inc a acquis

la totalité du capital de IDM SA, IDM SA est devenue une filiale de Epimmune

Inc

� A l’issue de l’opération, les anciens actionnaires de IDM SA contrôlent 78% du

capital de la nouvelle entité.

Cette opération fait suite à l’échec de la tentative d’introduction en bourse d’IDM SA

sur le marché français et donne ainsi à la société un accès aux marchés financiers.

Actionnariat (au 06 janvier 2006) :

*

Sanofi-Aventis15%Medarex

20%

Autre62%

Management3%

* Dont 19% détenu par Alta Partners, Atlas, Apax, CLAL, Schroders et Sofinnova.

IDM SA - Suite



Cours de bourse (données en dollars rebasées à 100 le jour de l’introduction en


IDM SA - Suite

30

45

60

75

90

105

120

sept-0

5

oct-0

5

nov-05

janv-

06

mar

s-06

avr-0

6

IDM Pharma Nasdaq Biotechnology



Activité :

Créée en 1996, NicOx est une société biopharmaceutique développant de nouveaux

composés brevetables en greffant sur des médicaments existants une structure

chimique libérant de l’oxyde nitrique. NicOx vise les domaines thérapeutiques de la

douleur et de l’inflammation, ainsi que les maladies cardiométaboliques.

NicOx dispose de 7 composés en développement clinique (1 programme en Phase

III, 4 programmes en Phase II, 2 programmes en Phase I). Néanmoins, ses

ressources sont concentrées sur deux composés phares, HCT 3012, en phase III de

développement pour le traitement de l’arthrose, et NCX 4016, en phase II pour

l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI).

NicOx a conclu des partenariats stratégiques avec certaines des principales sociétés

pharmaceutiques à l’échelle mondiale, dont Pfizer Inc. et Merck and Co., Inc.

Financement :

Grâce à son introduction en bourse fin 1999, NicOx a levé 33 millions d’euros. C’est

l’une des – si ce n’est la - introductions en bourse de sociétés de biotechnologie les

plus réussies en France. Depuis, NicOx a réalisé une augmentation de capital en

mai 2001 levant ainsi 59 millions d’euros ainsi qu’un placement privé en septembre

2004 lui permettant de disposer de 26 millions d’euros supplémentaires.

NicOx



Actionnariat (au 30 novembre 2005) :



* Dont : � Oppenheimer Funds � Groupe JP Morgan � QVT Fund LP � Federated Kaufmann Fund � Framlington Fund � Baker Brothers Investments � Groupe Healthcap

* Public96%

Manageurs fondateurs

4%

NicOx - Suite

20

70

120

170

220

270

320

370

420

470

520

nov-99

mar

s-00

juil-

00

nov-00

mar

s-01

juil-

01

nov-01

mar

s-02

juil-

02

nov-02

mar

s-03

juil-

03

nov-03

mar

s-04

juil-

04

nov-04

mar

s-05

juil-

05

nov-05

mar

s-06

NicOx SBF Pharmaceuticals



Activité :

TiGenix est une société biopharmaceutique, issue d’un spin-off des universités

belges de Leuwen et de Gent, spécialisée dans la médecine régénérative, i.e. dans

la recherche et le développement de traitements pour les articulations

endommagées par l’arthrose. La méthode utilisée combine la thérapie cellulaire avec

des médicaments à usage thérapeutique ciblé.

TiGenix a développé un produit phare, ChondroCelect, en phase III des test

cliniques (patients en cours de traitement) et travaille à l’obtention des autorisations

de mise sur le marché des autorités de régulation aux Etats-Unis et en Europe.

Les autres produits basés sur la technologie des cellules souches en sont

actuellement au stade des essais pré-cliniques. Les autres programmes de

développement portant sur des thérapies ciblées en sont encore au stade de la

recherche.

Financement :

A ce jour, la société a levé 29 millions d’euros sous forme d’equity et 2 millions

d’euros sous forme de subventions de recherche.

Après avoir levé environ 1 million d’euros de capital d’amorçage en 2000 et 2001, la

société a levé 12 millions d’euros lors d’un premier tour en 2003. Quatre fonds de

capital risque sont entrés au capital de la société à cette occasion : ING Private

Equity, Auriga Venture Partners, Fagus- Fortis Private Equity et Capricorn Venture

Partners.

TiGenix



En novembre 2005, un second tour de 16 millions d’euros, dirigé par ING Corporate

Finance, a été clôturé. A cette date, de nouveaux investisseurs sont entrés au

capital, dont HSS Ventures (New York), ITX Corporation (Tokyo et Londres), Banque

Générale de Luxembourg (Luxembourg), Baekeland Fonds 2, SRIW et Partners at

Venture (Belgique).

TiGenix - Suite



Annexe 2 : Méthodologie pratique de calcul du TRI

Figure A-1 : Se connecter à la base de données. Il est nécessaire d’avoir les codes

adéquats.

Figure A-2 : Les critères de choix doivent être précisément choisis.

Etape 1 : Connexion à la base de données

Etape 2 : Détermination des critères de choix



Nous avons sélectionné les entreprises américaines puis européennes du secteur

« Healthcare » ayant complété un tour de financement en 2005. Nous avons ensuite

soustrait toutes les entreprises n’étant pas actives dans le domaine de la santé humaine

(« Biopharmaceuticals »).

Figure A-3 : On obtient les coordonnées des entreprises répondant aux critères

sélectionnés, soit deux listings (l’un pour les Etats-Unis, l’autre pour l’Europe).

Il est alors possible de vérifier les noms et caractéristiques des entreprises retenues. A

ce stade, nous n’avons réalisé aucune exclusion.

Etape 3 : Elaboration du listing



Figure A-4 : On obtient alors une fiche pour chacune des entreprises retenues.

Lorsqu’elles sont bien remplies, on trouve de nombreuses informations sur les

entreprises sélectionnées : adresse, site internet, détail de l’activité (rapide, à compléter

par ailleurs en général), date de création, stade de développement, détails des tours de

financement (investisseurs, montant investi,…), noms des membres du board etc….

Cependant, on l’a vu précédemment, toutes ces informations ne sont pas toujours

exactes ou même remplies, et nous avons été amenés à faire des hypothèses (cf infra).

Nous avons exporté ces données sous EXCEL, pour pouvoir commencer le traitement

statistique. A partir de là, la démarche se complique, et il est nécessaire de maîtriser un

minimum le logiciel Visual Basic pour parvenir aux résultats.

Etape 4 : Fiche par entreprise



Figure A-5 : Le fichier Excel doit être retraité rigoureusement. Pour la base Etats-

Unis, nous avons plus de 5000 lignes. La démarche est heureusement similaire pour

le traitement de la base Europe.

Etape 5 : Export des données sous Excel



Figure A-6 : Nous avons dû écrire de nombreuses macros (très simples cependant)

pour traiter le nombre de lignes important.

Etape 6 : Ecriture des macros sous Excel



Figure A-7 : Pour réaliser le calcul de TRI, nous avons dû retraiter la base dans le

détail.

Pour le traitement des données, de nombreuses étapes sont nécessaires comme le

montre le schéma précédent. Seule la méthode globale est présentée, mais il est clair

que les étapes sont un peu plus nombreuses pour arriver au résultat souhaité.

Etape 7 : Démarche adoptée pour traiter les données

Étape 1 : Créer un espace entre chaque entrepriseÉtape 1 : Créer un espace entre chaque entrepriseÉtape 1 : Créer un espace entre chaque entrepriseÉtape 1 : Créer un espace entre chaque entreprise

Étape 2 : Supprimer les lignes doublonsÉtape 2 : Supprimer les lignes doublonsÉtape 2 : Supprimer les lignes doublonsÉtape 2 : Supprimer les lignes doublons

Étape 3 : Supprimer les dernières lignes dont la post Étape 3 : Supprimer les dernières lignes dont la post Étape 3 : Supprimer les dernières lignes dont la post Étape 3 : Supprimer les dernières lignes dont la post money n’est pas renseignéemoney n’est pas renseignéemoney n’est pas renseignéemoney n’est pas renseignée

Étape 4 : Supprimer les rounds dont le montant n’est pas Étape 4 : Supprimer les rounds dont le montant n’est pas Étape 4 : Supprimer les rounds dont le montant n’est pas Étape 4 : Supprimer les rounds dont le montant n’est pas préciséprécisépréciséprécisé

Étape 5 : Supprimer les sociétés pour lesquelles il n’y a Étape 5 : Supprimer les sociétés pour lesquelles il n’y a Étape 5 : Supprimer les sociétés pour lesquelles il n’y a Étape 5 : Supprimer les sociétés pour lesquelles il n’y a qu’une ligne unique ou alors une seule ligne renseignéequ’une ligne unique ou alors une seule ligne renseignéequ’une ligne unique ou alors une seule ligne renseignéequ’une ligne unique ou alors une seule ligne renseignée

Étape 6 : Calculer les post money redresséesÉtape 6 : Calculer les post money redresséesÉtape 6 : Calculer les post money redresséesÉtape 6 : Calculer les post money redressées

Étape 7 : Calculer les durées des périodes / consolider les Étape 7 : Calculer les durées des périodes / consolider les Étape 7 : Calculer les durées des périodes / consolider les Étape 7 : Calculer les durées des périodes / consolider les périodes trop courtespériodes trop courtespériodes trop courtespériodes trop courtes

Étape 8 : Calculer les TRI / analyseÉtape 8 : Calculer les TRI / analyseÉtape 8 : Calculer les TRI / analyseÉtape 8 : Calculer les TRI / analyse

Étape 1 : Créer un espace entre chaque entrepriseÉtape 1 : Créer un espace entre chaque entrepriseÉtape 1 : Créer un espace entre chaque entrepriseÉtape 1 : Créer un espace entre chaque entreprise

Étape 2 : Supprimer les lignes doublonsÉtape 2 : Supprimer les lignes doublonsÉtape 2 : Supprimer les lignes doublonsÉtape 2 : Supprimer les lignes doublons

Étape 3 : Supprimer les dernières lignes dont la post Étape 3 : Supprimer les dernières lignes dont la post Étape 3 : Supprimer les dernières lignes dont la post Étape 3 : Supprimer les dernières lignes dont la post money n’est pas renseignéemoney n’est pas renseignéemoney n’est pas renseignéemoney n’est pas renseignée

Étape 4 : Supprimer les rounds dont le montant n’est pas Étape 4 : Supprimer les rounds dont le montant n’est pas Étape 4 : Supprimer les rounds dont le montant n’est pas Étape 4 : Supprimer les rounds dont le montant n’est pas préciséprécisépréciséprécisé

Étape 5 : Supprimer les sociétés pour lesquelles il n’y a Étape 5 : Supprimer les sociétés pour lesquelles il n’y a Étape 5 : Supprimer les sociétés pour lesquelles il n’y a Étape 5 : Supprimer les sociétés pour lesquelles il n’y a qu’une ligne unique ou alors une seule ligne renseignéequ’une ligne unique ou alors une seule ligne renseignéequ’une ligne unique ou alors une seule ligne renseignéequ’une ligne unique ou alors une seule ligne renseignée

Étape 6 : Calculer les post money redresséesÉtape 6 : Calculer les post money redresséesÉtape 6 : Calculer les post money redresséesÉtape 6 : Calculer les post money redressées

Étape 7 : Calculer les durées des périodes / consolider les Étape 7 : Calculer les durées des périodes / consolider les Étape 7 : Calculer les durées des périodes / consolider les Étape 7 : Calculer les durées des périodes / consolider les périodes trop courtespériodes trop courtespériodes trop courtespériodes trop courtes

Étape 8 : Calculer les TRI / analyseÉtape 8 : Calculer les TRI / analyseÉtape 8 : Calculer les TRI / analyseÉtape 8 : Calculer les TRI / analyse



Voici un exemple de macro écrite pour une partie de l’étape 7 :

Sub differentiel_de_dates() j = 3, h = 0, K = 0, i = 2 While i < 3000 'on définit j la borne basse If Cells(i, 2).Value <> Cells(i - 1, 2).Value And Cells(i - 1, 2).Value = Empty Then j = i + 1 End If 'on définit h la borne haute While Cells(j + K, 2).Value = Cells(j + K + 1, 2).Value K = K + 1 Wend h = j + K 'on calcul entre les bornes F = 0 While j + F < h Cells(j + F, 14).Value = Cells(h, 14).Value - Cells(j + F, 13).Value F = F + 1 Wend i = h + 1 j = j + K + 1 Wend End Sub

L’analyse restante résulte de calculs classiques sur Excel qui ne posent pas de

difficultés particulières.



Annexe 3 : TRI obtenus sur la base d’une frontière supérieure

Nous avons calculé les TRI pour toutes les lignes où cela était possible (voir la

méthodologie adoptée, Annexe 2, pour plus de détails). Si nous n’avons présenté que

les résultats obtenus en négligeant les TRI supérieurs à 500%, les calculs ont

néanmoins été réalisés avec d’autres frontières, notamment 1000% et 5000%.

Figure A-8 : Avec cette frontière supérieure, les résultats sont plus délicats à

analyser, puisque ainsi, les TRI non significatifs ont un poids plus important.

Il est intéressant de remarquer que les résultats obtenus pour les Etats-Unis sont

plus stables que ceux obtenus pour l’Europe. En terme de TRI moyen, l’écart se

resserre puisque l’on obtient un TRI de 86% pour Europe vs 84% pour les Etats-

Unis.

Si l’on compare ces résultats avec ceux présentés au paragraphe 2.2.2.2., on constate

que certaines sociétés de biotechnologie européennes affichent des TRI considérables,

nettement supérieurs à ceux des sociétés américaines. La volatilité des résultats est

donc supérieure en Europe, signe d’un risque plus important. Cela s’observe

parfaitement au travers des écarts type obtenus sur la base des TRI calculés avec une

frontière à 1000% : on obtient un sigma de 149% pour les sociétés américaines contre

192% pour les sociétés européennes. C’est ce qui explique que les TRI des sociétés

américaines soient plus stables que ceux des sociétés européennes.

TRI par rounds aux Etats-Unis et en Europe (frontiè re 1000%)

123%

83%67% 62%

86%

32%

73%

111%

94%

122%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

140%


US UE



Or, à l’exception des tours 3 et 5, les TRI obtenus sur la base d’une frontière à 1000%

sont similaires. Le rapport risque / rentabilité est donc meilleur aux Etats-Unis. Ainsi, en

termes strictement financiers, les sociétés américaines réussissent mieux en moyenne.



Annexe 4 : Une des raisons clé pour la valorisation des sociétés de

biotechnologie : les revenus 28

Neurocrine Bioscience

OSI Pharmaceut icals

ImClone Systems

ActelionMillennium Pharmaceuticals

Celgene

Sepracor

Cephalon

MedImmune

Gilead Sciences

Chiron

Biogen Idec

Genzyme

Genentech

Amgen

Serono

R2 = 0 .70

0.00

5.00

10.00

15.00x

(10.0)% 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% 60.0%

2005–2008 Revenue CAGR

20

05

Re

ve

nu

e M

ult

iple

(c)

Biotech Pharma Industry Trend

Pharma Companies

Schering-Plough

Pfizer

Roche

Lilly

Abbot t Laboratories

Johnson & Johnson

Bristol-Myers Squibb

Glaxo Smith Kline

Novart is

AstraZeneca

Wyeth

Sanofi-Avent is

Merck

Figure A-9 : Contrairement à d’autres industries, où le PER est une mesure clé pour

la valorisation, et où l’on étudie avec attention des multiples d’EBITDA et d’EBIT,

c’est la croissance des revenus qui est essentielle dans le secteur des

biotechnologies. La rentabilité des produits n’est pas fondamentale, puisqu’une fois

les molécules validées par la FDA, l’essentiel des coûts a déjà été financé. Ce qui

compte, c’est la capacité à trouver de nouvelles molécules, qui constituent la base

des estimations de vente, et donc de la valorisation de ces entreprises très

particulières.

28 Données Factset, fin 2005.

Multiples de valorisation des principales sociétés



Annexe 5 : Les sociétés de biotechnologie dont la c apitalisation

boursière dépassent 1,5 milliard de dollars 29

$98,677

$91,911

$19,428

$17,791

$13,953

$9,760

$7,824$6,854 $6,752

$5,579

$2,973 $2,739 $2,387 $2,309 $1,981 $1,944 $1,695

0

5,000

10,000

15,000

20,000

90,000

$100,000

Am

gen

Gen

ente

ch

Gile

ad S

cien

ces

Bio

gen

Id

ec

Sero

no

Cel

gen

e

Ch

iro

n

Med

Imm

un

e

Sep

raco

r

Mil

len

niu

mPh

arm

aceu

tica

ls

ImC

lon

e Sy

stem

s

Act

elio

n

Cep

hal

on

Am

ylin

Phar

mac

euti

cals

OSI

Phar

mac

euti

cals

Neu

rocr

ine

Bio

scie

nce

(US$ MM)G

en

zym

e

Figure A-10 : Sur les 17 sociétés représentées, une écrasante majorité est

américaine. On remarque la présence de Serono, de nationalité suisse, à la 6ème

place de ce classement, première société de biotechnologie européenne.

29 A fin 2005.

Les 17 premières sociétés en terme de capitalisatio n boursière



Annexe 6 : Nombre de nouveaux médicaments approuvés aux Etats-

Unis

0

10

20

30

40

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Average (1993–2003)

Standard NDA Time to Approval Standard NDA Time to Approval, New Molecule Entity Priority Review NDA Time to Approval Priority Review NDA Time to Approval, New Molecule Entity

Approval Time (months) Standard

Priority Review

Figure A-11 : Les NDA (« New Drug Approvals ») sont les autorisations de mise sur le

marché délivrées par la FDA aux Etats-Unis. Ce chiffre comprend les indications

multiples, mais pas le nombre de composants nouveaux validés chaque année (bien

plus faible).

Source : « CDER, Drug approval reports », 11 Juillet 2005

New Drug Approvals (1993 – 2003)

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