ACADEMIE DE PARIS

N°

ANNEE 2009

MEMOIRE

pour l’obtention du

DES D’ANESTHESIE-REANIMATION

Coordonnateur : Mr le Professeur Marc SAMAMA

PAR

LOUVET Nicolas

Présenté et soutenu le 15 Octobre 2009

ANESTHESIE AU PROPOFOL CHEZ L’ENFANT :

COMPARAISON DE 3 MODES D’ADMINISTRATION

Travail effectué sous la direction du Professeur Isabelle CONSTANT

2

Remerciements

Je remercie le Professeur Isabelle CONSTANT pour m’avoir initié à la recherche clinique au

travers de cette étude, pour la pertinence de ces conseils, son enseignement, sa disponibilité et

pour m’avoir encadré au cours de ce mémoire.

Je remercie le Docteur Agnès RIGOUZZO pour sa gentillesse, sa disponibilité, ses conseils

avisés et le temps consacré à la réalisation de cette étude.

Je remercie le Professeur Isabelle MURAT pour m’avoir donné goût à l’anesthésie

pédiatrique.

Je remercie tous les anesthésistes d’ORL de l’Hôpital Armand Trousseau pour leur aide si

précieuse : le Docteur Jean-Vincent AUBINEAU, le Docteur Monique DELORME, le

Docteur Laure GIRAULT, le Docteur Jeanine MAILLET, le Docteur Patrick Richard et le

Docteur Nada SABOURDIN.

Je remercie toutes les infirmières et infirmiers anesthésistes ayant participé à cette étude.

Je remercie également tous les chirurgiens du service d’ORL du pour leur patience et leur

collaboration : le Professeur Eréa-Noël GARABEDIAN, le Professeur Françoise

DENOYELLE, le Docteur Gilles ROGER, le Docteur Nicolas LEBOULANGER, le Docteur

Stéphane PEZZETTIGOTTA, le Docteur Nathalie LOUDON, le Docteur Erwan GENTY, le

Docteur Isabelle ROUILLON et le Docteur Christine BACH.

3

I. INTRODUCTION ................................................................................................................. 4

1. MONITORAGE DE LA PROFONDEUR DE L’ANESTHESIE ........................................... 4

2. ANESTHESIE INTRAVEINEUSE TOTALE ........................................................................ 6

3. OBJECTIF DE L’ETUDE ....................................................................................................... 7

3.1. Critère de jugement principal ...................................................................................... 7 3.2. Critère de jugement secondaire ................................................................................... 7

II. MATERIEL ET METHODES ............................................................................................. 8

1. PATIENTS ............................................................................................................................... 8

2. PROTOCOLE DE L’ETUDE .................................................................................................. 9

2.1. Matériel et monitorage................................................................................................. 9 2.2. Protocole d’anesthésie ................................................................................................. 9

2.2.1. Groupe AIVCM ......................................................................................................... 9 2.2.2. Groupe AIVCM-BIS ................................................................................................ 10 2.2.3. Groupe AIVOC-BIS ................................................................................................ 11

3. RECUEIL DES DONNEES .................................................................................................. 11

4. ANALYSE DES DONNEES ................................................................................................. 12

4.1. Données analysées ..................................................................................................... 12 4.2. Statistiques utilisées ................................................................................................... 12 4.3. Calcul d’effectif .......................................................................................................... 13

III. RESULTATS ........................................................................................................................ 14

1. DONNEES DEMOGRAPHIQUES ET ANESTHESIQUES ................................................ 14

2. TEMPS PASSE DANS CHAQUE INTERVALLE DE BIS ................................................. 14

3. VARIABILITE INTERINDIVIDUELLE ............................................................................. 15

4. RAPPEL DES RESULTATS PRINCIPAUX ....................................................................... 16

IV. DISCUSSION ....................................................................................................................... 17

V. CONCLUSION .................................................................................................................... 22

VI. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES .......................................................................... 23

4

I. INTRODUCTION

1. MONITORAGE DE LA PROFONDEUR DE L’ANESTHESIE

Le monitorage de la composante hypnotique de l’anesthésie par l’index bispectral (BIS),

dérivé de l’électroencéphalogramme (EEG), offre la possibilité d’apprécier en temps réel

l’effet cérébral d’un bolus ou d’une perfusion continue d’un anesthésique. Ce monitorage

permet ainsi une titration de l’anesthésie en fonction des besoins de chaque patient et des

différents temps chirurgicaux. Cette titration, plus spécifique que la traditionnelle surveillance

des paramètres cliniques et hémodynamiques, permet de maintenir les patients dans une

fenêtre thérapeutique optimale, évitant les épisodes de sousdosage potentiels (risque de

mémorisation explicite ou implicite) et de surdosage, souvent négligés en anesthésie

pédiatrique compte tenu de la bonne tolérance hémodynamique. En pédiatrie, de tels écarts

exposent à un risque de surconsommation, responsables de délais de réveil prolongés ou

d’une majoration des effets secondaires des agents anesthésiques [1, 2].

Chez l’adulte, l’intérêt d’un tel monitorage a été bien démontré en terme de diminution

consommation des produits anesthésiques, de raccourcissement des délais de réveil [3], de

réduction des nausées vomissements post opératoires (NVPO) [4], de stabilité de la

composante hypnotique de l’anesthésie [5] et possiblement de diminution de la morbi-

mortalité [6, 7]. Concernant la mémorisation per-opératoire, les données restent controversées

[8, 9].

En anesthésie pédiatrique, il existe des réserves concernant l’utilisation du BIS, du fait

d’un algorithme de calcul basé sur des données EEG adultes. En effet les paramètres EEG

évoluent de la naissance à l’adolescence : cette maturation, particulièrement marquée dans la

première année de vie, conduit à un tracé de type adulte à l’adolescence. Néanmoins il semble

que les effets EEG des anesthésiques généraux chez l’enfant de plus de 1 an soient

comparables à ceux observés chez l’adulte [10]. Dans ce sens, les données issues de la

littérature pédiatrique suggèrent que le BIS est, comme chez l’adulte, corrélé à la composante

hypnotique de l’anesthésie [11-13].

Ainsi, en chirurgie cardiaque pédiatrique, Murray et al. notent une bonne corrélation

entre variables EEG, concentrations sériques et débits de perfusion de propofol [14]. Dans une

étude récente, notre équipe a montré par ailleurs, la très bonne corrélation, chez l’enfant

5

comme chez le jeune adulte, entre les valeurs de BIS et les concentrations estimées de

propofol par un dispositif de perfusion continue à objectif de concentration [15].

Dans le contexte de l’anesthésie intraveineuse par perfusion continue de propofol, un

monitorage pharmacodynamique est particulièrement intéressant pour deux raisons

essentielles : 1) chez l’enfant, les paramètres pharmacocinétiques du propofol diffèrent de

ceux de l’adulte et rendent la modélisation de perfusion moins précise, 2) il existe une grande

variabilité interindividuelle à la fois pharmacocinétique et pharmacodynamique

potentiellement responsable de sous ou surdosages [16] [17].

Ainsi, il a été démontré que le maintien du BIS entre 40 et 60, comme chez l’adulte,

permet une consommation anesthésique moindre et un réveil plus rapide chez l’enfant de plus

de 3 ans [18]. Par ailleurs une étude met en évidence chez l’enfant une incidence des épisodes

de mémorisation peropératoire deux fois plus élevée que chez l’adulte, lors de l’anesthésie

sans monitorage de la profondeur d’anesthésie [19, 20]. Les troubles du comportement en

période post-opératoire sont fréquents chez les jeunes enfants, l’implication de phénomènes

de mémorisation implicite ou explicite dans la genèse de ces troubles est parfois suggérée.

A ce jour, malgré les bénéfices attendus, le monitorage de la profondeur de

l’anesthésique chez l’enfant reste encore exceptionnel et ceci même au cours de l’anesthésie

intraveineuse totale, où l’adaptation de la perfusion de propofol est le plus souvent

uniquement basée sur la surveillance traditionnelle des paramètres hémodynamiques.

Par ailleurs, l’intérêt des anesthésistes pédiatres pour l’anesthésie intraveineuse au

propofol s’est trouvé renforcé à la suite de plusieurs études qui, après comparaison entre

anesthésiques volatiles halogénés et propofol retrouvent : une augmentation significative des

phénomènes d’agitation au réveil après halogénés et une réduction de l’incidence de nausées -

vomissements postopératoires après propofol [21].

6

2. ANESTHESIE INTRAVEINEUSE TOTALE

Lors d’une anesthésie intraveineuse totale, 2 techniques d’administration des

hypnotiques sont possibles pour l’obtention de l’effet recherché (objectifs cliniques ou de

valeur de BIS) : soit une anesthésie intraveineuse par perfusion continue contrôlée

manuellement (AIVCM), dont les doses et les débits sont déterminés par l’anesthésiste, soit

une anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC), où l’anesthésiste détermine

une concentration cible de l’hypnotique à atteindre dans le plasma, obtenue grâce à un logiciel

qui, associé à un modèle pharmacocinétique spécifique d’une drogue et d’une population,

calcule le débit de perfusion nécessaire, débit transmis directement au pousse seringue.

En pédiatrie, la perfusion standard de propofol (AIVCM) est la technique

principalement employée, sans monitorage de la profondeur d’anesthésie. Néanmoins

l’intégration des caractéristiques pharmacocinétiques propres à l’enfant dans des modèles

spécifiques (volume de distribution augmenté de près de 100% par rapport à l’adulte,

clairance plus importante) devrait en théorie élargir la pratique de l’AIVOC.

MacFarlan a bien montré, en effet, qu’en appliquant à l’anesthésie pédiatrique

intraveineuse les modèles d’AIVOC disponibles pour les adultes et en extrapolant simplement

le poids, la concentration plasmatique estimée de propofol était inférieure d’un tiers à la

concentration prévue. Ces modèles, validés chez l’adulte, entraînent donc une sous-estimation

des besoins par difficulté à prédire le volume de distribution [22]. L’intégration des

paramètres pharmacocinétiques pédiatriques basée sur les travaux de Marsh [23], Short [16] et

Kataria [17], a permis la mise au point de nouveaux modèles adaptés à l’AIVOC pour

l’anesthésie pédiatrique. Chez l’enfant, pour obtenir une même concentration sérique, les

débits de perfusion indexés au poids sont augmentés de 50 à 100% par rapport à ceux décrits

chez l’adulte.

Aucune étude n’a comparé entre eux, en terme de stabilité ou de consommation les deux

modes d’administration intraveineux, actuellement disponibles, AIVCM et AIVOC, lorsqu’ils

sont tous deux guidés par le BIS.

7

3. OBJECTIF DE L’ETUDE

Afin d’optimiser l’anesthésie intraveineuse chez l’enfant, l’étude présentée ici se

propose de comparer trois techniques d’anesthésie intraveineuse, utilisées en anesthésie

pédiatrique, au cours d’une chirurgie de l’oreille moyenne :

- L’AIVCM guidée par les paramètres cliniques habituels, technique la plus utilisée à

l’heure actuelle chez l’enfant.

- L’AIVCM guidée par un index de profondeur d’anesthésie (BIS).

- L’AIVOC guidée par un index de profondeur d’anesthésie (BIS).

3.1. Critère de jugement principal

Stabilité de l’anesthésie, évaluée par le pourcentage de temps au cours duquel le BIS est

dans la zone de profondeur d’anesthésie prédéterminée (BIS entre 45 et 55).

3.2. Critères de jugement secondaires

- Proportion de patients passant plus de 50% du temps dans l’intervalle de BIS désiré.

- Consommation totale horaire de propofol au cours de l’anesthésie.

- Nombre d’interventions horaires (changement de débit ou d’objectif de concentration)

nécessaires pour le maintien de la stabilité de l’anesthésie.

- Délai d’extubation.

8

II. MATERIEL ET METHODES

Etude randomisée, prospective, réalisée dans le département d’anesthésie pédiatrique de

l’hôpital Armand Trousseau, après avis favorable du CPP de l’hôpital St Antoine.

1. PATIENTS

Critères d’inclusion :

- patients ASA 1 et 2, de plus de 15 kg, programmés pour une chirurgie de l’oreille

moyenne d’une durée prévisible supérieure à 2 heures.

Critères d’exclusion :

- antécédents de cardiopathie,

- antécédents neurologiques,

- pathologie hépatique,

- pathologie rénale,

- allergie au propofol,

- contre-indication aux myorelaxants non dépolarisants,

- obésité (poids supérieur au 95ème percentile),

- prise de médicaments interférant avec le système nerveux central,

- recueil du consentement éclairé impossible,

- inclusion dans un autre protocole dans les trois mois précédents.

Consentement éclairé :

Le consentement éclairé est recueilli lors de la visite préopératoire par un médecin

anesthésiste-réanimateur participant à l'étude. Toutes les informations concernant l’étude, ses

bénéfices et ses risques sont expliqués clairement au patient et à ses parents et dans un

langage compréhensible. L’accord de consentement éclairé est signé par le représentant légal

de l’enfant, avant de participer à l’étude. La randomisation est réalisée après inclusion des

patients.

9

2. PROTOCOLE DE L’ETUDE

2.1. Matériel et monitorage

Le matériel de monitorage est celui habituellement utilisé dans le service : moniteur

AS5 (Datex-Ohmeda, Helsinki, Finlande) muni des modules permettant la surveillance des

paramètres suivants : électrocardiogramme à 3 dérivations, pression artérielle non invasive

par brassard, oxymètre de pouls, analyseur des gaz expirés (Capnomac Datex-Ohmeda),

température rectale ou œsophagienne, monitorage de la curarisation à l’adducteur du pouce

par train de quatre, index bispectral (BIS, AspectMedical). L’impédance des électrodes est

considérée comme acceptable pour des valeurs inférieures à 10Ω.

Le propofol et le rémifentanil sont administrés à l’aide de la base Priméa (Fresenius-

Kabi, Germany).

2.2. Protocole d’anesthésie

- La durée du jeun pré-opératoire est de 6 heures avant l’intervention.

- Une heure avant l’induction, les patients reçoivent en prémédication 1 mg/kg

d’hydroxyzine per os. De la crème EMLA est placée sur deux sites de ponction veineuse.

- Les patients sont installés sur la table d’opération en décubitus dorsal. Après

l’installation du monitorage usuel et après préparation cutanée par une compresse imbibée

d’alcool, une électrode frontale de BIS est mise en place.

- Un accès veineux périphérique est inséré sur un des sites préparé par l’EMLA, après

inhalation, si besoin, d’un mélange équimolaire de N2O et O2. Ce cathéter veineux est relié

directement à un robinet à 3 voies.

- L’anesthésie est ensuite réalisée selon les protocoles énoncés ci-dessous :

2.2.1. Dans le groupe AIVCM :

- préoxygénation en FIO2 100%,

- perfusion de rémifentanil en intraveineuse continue (IVSE), à la dose de

0.25µg/kg/min, débutée simultanément avec le propofol,

- induction par propofol 5 mg/kg en 1 minute IVSE, puis poursuite de la perfusion de

propofol au débit de 10 mg/kg/h, jusqu’à l’intubation orotrachéale,

- vérification du contrôle des voies aériennes par insufflation manuelle après la perte du

réflexe ciliaire et de la ventilation spontanée,

- curarisation par Atracurium 0,5 mg/kg,

10

- intubation orotrachéale lorsque le Td4 est à 0/4,

- la ventilation mécanique est ajustée en fonction de l’âge et de la fraction expirée en

CO2, pour maintenir une EtCO2 entre 30 et 35mmHg par un mélange O2 50%/ air 50%,

- le débit de rémifentanil est maintenu pendant l’entretien entre 0,15 et 0,3 µg/kg/min,

- le débit de propofol est adapté par incréments de 1 à 3 mg/kg/h, guidé par les critères

cliniques et hémodynamiques habituels,

- relais antalgique par une injection intraveineuse de morphine, 45 minutes avant la fin

de l’intervention (0,05 mg/kg) associée à 15mg/kg de paracétamol,

- arrêt du rémifentanil dès le début de la fermeture cutanée,

- arrêt du propofol à la fin de l’intervention.

2.2.2 Dans le groupe AIVCM-BIS

- préoxygénation en FIO2 100%,

- perfusion de rémifentanil IVSE à la dose de 0.25µg/kg/min, débutée simultanément

avec le propofol,

- induction par propofol 5 mg/kg en 1 minute IVSE, puis poursuite de la perfusion de

propofol au débit de 10 mg/kg/h, jusqu’à l’intubation orotrachéale,

- vérification du contrôle des voies aériennes par insufflation manuelle après la perte du

réflexe ciliaire et de la ventilation spontanée,

- curarisation par Atracurium 0,5mg/kg,

- intubation orotrachéale lorsque le BIS est inférieur à 40 et le Td4 à 0/4,

- la ventilation mécanique est ajustée en fonction de l’âge et de la fraction expirée en

CO2, pour maintenir une EtCO2 entre 30 et 35mmHg par un mélange O2 50%/ air 50%,

- le débit de rémifentanil est maintenu pendant l’entretien entre 0,15 et 0,3 µg/kg/min,

- le débit de perfusion du propofol est modifié par incrément ou décrément de 1 à 3

mg/kg/h, afin de maintenir un BIS entre 45 et 55,

- relais antalgique par une injection intraveineuse de morphine 45 minutes avant la fin

de l’intervention (0,05mg/kg) associé à 15mg/kg de paracétamol IV,

- arrêt du rémifentanil dès le début de la fermeture cutanée,

- arrêt du propofol à la fin de l’intervention.

11

2.2.3. Dans le groupe AIVOC-BIS

- préoxygénation en FIO2 100%,

- perfusion de rémifentanil par voie intraveineuse à la seringue électrique à la dose de

0.25µg/kg/min, débutée simultanément avec le propofol,

- induction par propofol, avec dispositif d’AIVOC basé sur le modèle de Kataria

(concentration plasmatique cible de 6µg/ml pour l’intubation).

- vérification du contrôle des voies aériennes par insufflation manuelle après la perte du

réflexe ciliaire et de la ventilation spontanée,

- curarisation par Atracurium 0,5mg/kg,

- intubation oro-trachéale à BIS inférieur à 40 et le Td4 à 0/4,

- la ventilation mécanique est ajustée en fonction de l’âge et de la fraction expirée en

CO2, pour maintenir une EtCO2 entre 30 et 35mmHg par un mélange O2 50%/ air 50%,

- le débit de rémifentanil est maintenu entre 0,15 et 0,3 µg/kg/min,

- la concentration plasmatique de propofol est adaptée par incréments ou décréments de

0,2 à 0,5 µg/ml afin de maintenir un BIS entre 45 et 55,

- relais antalgique par une injection de morphine 45 minutes avant la fin de

l’intervention (0,05mg/kg) associé à 15 mg/kg de paracétamol,

- arrêt du rémifentanil dès le début de la fermeture cutanée,

- arrêt du propofol à la fin de l’intervention.

3. RECUEIL DES DONNEES

Les données démographiques des patients (âge, poids, taille) sont recueillies.

Les paramètres issus du moniteur AS5 sont enregistrés en continu, toutes les 5

secondes, par l’intermédiaire du logiciel Rugloop, parmi eux :

- Les paramètres standards de surveillance de l’anesthésie : fréquence cardiaque,

fraction expirés des gaz, saturation en oxygène, pression artérielle systolique, diastolique et

moyenne.

- Le BIS et ses paramètres associés. A noter que dans le groupe AIVCM ce recueil est

réalisé en aveugle pour l’anesthésiste en charge de l’enfant.

- Les paramètres pharmacocinétiques recueillis en continu par le dispositif de perfusion

intraveineux : débits de perfusion, quantité de propofol perfusé, concentration plasmatique

estimée.

12

- Nombre d’interventions nécessaires à la stabilité de l’anesthésie : changement de

débit ou de cible de concentration plasmatique de propofol.

- Les différents temps opératoires et anesthésiques (intubation oro-trachéale, début de la

fermeture cutanée, extubation).

4. ANALYSE DES DONNEES

4.1. Données analysées

Sont analysés :

- les données démographiques des patients,

- la durée de l’anesthésie (entre l’intubation et de le début de la fermeture cutanée),

- les consommations de propofol et de rémifentanil,

- le nombre d’interventions horaires nécessaires à la stabilité de l’anesthésie

(changement de débit ou de cible de concentration),

- les délais d’extubation (entre la fin de perfusion de propofol et l’extubation),

- le pourcentage de temps passé dans l’intervalle de BIS désiré (45-55), entre

l’intubation et le début de la fermeture cutanée,

- La proportion de patients passant plus de 50% du temps dans l’intervalle de BIS

désiré, entre l’intubation et le début de la fermeture cutanée,

- la variabilité interindividuelle des valeurs de BIS (moyenne des écarts-types des

valeurs de BIS moyen pour chaque patient sur un intervalle de 30 minutes).

4.2. Statistiques utilisées

Les résultats sont exprimés sous la forme : moyenne ±écart-type.

Les moyennes sont comparées entre les 3 groupes à l’aide d’une ANOVA à un facteur.

En cas de non égalité des moyennes, ces dernières sont comparées à l’aide d’un test de t

protégé par la correction de Bonferroni.

Les proportions sont comparées à l’aide d’un test du Khi2.

La relation entre l’âge et les valeurs de BIS (mesurée juste avant le début de la

fermeture cutanée) est analysée grâce à une corrélation linéaire.

Pour toutes les analyses, le risque de première espèce est fixé à 5%.

13

4.3. Calcul d’effectif

Les données bibliographiques ne nous ont pas fourni d’éléments précis permettant de

calculer le nombre de patients à inclure, car il n’existe pas d’études similaires en pédiatrie

comparant ces trois types d’anesthésies intraveineuses.

Le calcul du nombre de patients à inclure a donc été fait, à partir du critère de jugement

principal, en faisant l’hypothèse d’une augmentation de 20% du pourcentage de temps au

cours duquel le BIS est dans la zone de profondeur d’anesthésie optimale souhaitée. Cette

hypothèse s'appuie sur les différences retrouvées dans les études publiées chez l’adulte sans

asservissement au BIS mais avec recueil, pour certaines, du BIS en aveugle.

En choisissant une ANOVA à 3 groupes, un risque alpha = 5% et un risque bêta = 20%,

et en escomptant une augmentation d’au moins 20% (écart-type = 20%) du temps passé à une

profondeur d’anesthésie adéquate, 3 groupes de 18 patients pour un même type d’anesthésie

doivent être comparés, soit 54 patients.

14

III. RESULTATS

50 patients ont été inclus dans l’étude : 16 dans le groupe AIVCM, 18 dans le groupe

AIVCM-BIS et 16 dans le groupe AIVOC-BIS. 1 patient du groupe AIVCM-BIS n’a pas été

inclus dans l’analyse finale en raison de données manquantes.

1. DONNEES DEMOGRAPHIQUES ET ANESTHESIQUES (tableau 1)

Les moyennes d’âge, de poids et de taille ne sont pas significativement différentes entre

les 3 groupes. Les moyennes de durée d’anesthésie, de consommation horaire de propofol et

de rémifentanil, ainsi que les délais d’extubation ne sont pas significativement différents entre

les 3 groupes.

L’administration de propofol dans le groupe AIVCM a nécessité significativement

moins de modifications posologiques en cours d’intervention que dans les groupes AIVCM-

BIS ou AIVOC-BIS [F(2,44)=21,2 ; p

15

De même, la proportion de patients passant plus de 50% du temps dans l’intervalle de

BIS désiré (tableau 3) est différente entre les groupes, avec des valeurs de 12,5%, 64,7% et

50% respectivement pour les groupes AIVCM, AIVCM-BIS et AIVOC-BIS (Khi2(2)=9,6 ;

p=0,008). La procédure de Marascuilo permet de mettre en évidence une différence entre les

groupes AIVCM et AIVCM-BIS et entre les groupes AIVCM et AIVOC-BIS.

3. VARIABILITE INTERINDIVIDUELLE

La figure 2 représente les valeurs de BIS en fonction du temps pour chaque patient. On

observe une importante dispersion des valeurs de BIS autour de l’objectif désiré dans le

groupe AIVCM. La figure 3 représente la répartition des valeurs de BIS (juste avant le début

de la fermeture cutanée) en boites à moustache. Dans le groupe AIVCM, les valeurs de BIS

45 et 55 sont très proches du 33ème et 67ème percentile, ce qui signifie qu’un tiers des patients a

des valeurs de BIS inférieures à 45, un tiers des patients a un BIS compris entre 45 et 55 et le

dernier tiers à des valeurs supérieures à 55.

Au cours des 2 premières heures d’intervention, la moyenne des écarts-types des BIS

moyens est différente entre les 3 groupes [F(2,9)=19,9 ; p

16

4. RAPPEL DES RESULTATS PRINCIPAUX

Malgré une consommation horaire de propofol identique entre tous les groupes, les

patients du groupe AIVCM passent en moyenne moins de temps dans l’intervalle de BIS

désiré (45-55). De même, la proportion de patients passant plus de 50% du temps dans

l’intervalle de BIS désiré est plus faible dans le groupe AIVCM. Il n’existe pas de différence

entre les groupes AIVCM-BIS et AIVOC-BIS en termes de temps passé dans l’intervalle de

BIS désiré ou de proportion de patient passant plus de 50% du temps dans cet intervalle.

Le maintien d’une anesthésie au propofol en AIVCM et évaluée sur des critères

cliniques, nécessite moins d’ajustements posologiques que lors d’une anesthésie guidée sur le

BIS. Le nombre d’ajustements n’est pas différent lorsque l’administration de propofol est

guidée par le BIS, entre les modes AIVOC et AIVCM.

La perfusion de propofol en AIVCM est associée à une plus grande variabilité inter-

individuelle des valeurs de BIS comparée aux groupes AIVCM-BIS et AIVOC-BIS. Cette

variabilité est en partie expliquée par l’âge. Il existe une corrélation négative entre les valeurs

de BIS en fin d’intervention et l’âge, dans le groupe AIVCM.

17

IV. DISCUSSION

Chez l’enfant, lorsque le BIS est utilisé comme rétrocontrôle pharmacodynamique

(groupes AIVCM-BIS et AIVOC-BIS), notre étude ne retrouve pas de différence en terme de

stabilité de l’anesthésie entre une perfusion continue de propofol en AIVOC et en débit

massique. A notre connaissance, aucune étude n’a comparé l’utilisation de l’AIVOC à une

perfusion continue manuelle de propofol pour maintenir des valeurs de BIS dans un intervalle

déterminé.

Chez l’adulte, en l’absence de monitorage par le BIS, l’AIVOC permet une titration

plus aisée de l’anesthésie avec comme avantages démontrés : une meilleure stabilisation dans

la profondeur d’anesthésie souhaitée sans overshoot à l’induction [24], une meilleure stabilité

hémodynamique et ventilatoire [25, 26] et une moindre incidence de mouvements per-

opératoires aux stimulations douloureuses [27]. Peu d’études ont comparés ces 2 techniques

associées à une mesure de la profondeur de l’anesthésie. Les études mesurant le BIS, en

aveugle, et titrant les anesthésiques sur les seuls signes cliniques sont contradictoires. L’étude

de Breslin et al. montre qu’en AIVOC les valeurs de BIS sont plus basses en début

d’intervention, et que ce mode de perfusion est associé à une consommation accrue de

propofol pendant la même période [28]. Gale et al. ne retrouve aucune différence en terme de

profondeur ou de stabilité de l’anesthésie entre les 2 groupes [29]. Dans l’étude de Lehmann,

où l’objectif est de maintenir un BIS inférieur à 60, des valeurs significativement plus basses

de BIS, en début d’intervention, associés à une consommation accrue de propofol sont

retrouvées dans le groupe AIVOC [30]. Une méta-analyse récente retrouve que l’AIVOC, non

guidée par le BIS est associé à une surconsommation de propofol, sans pour autant observer

de retard cliniquement significatif au réveil ou à l’extubation. Par ailleurs il n’est pas retrouvé

de différence concernant l’incidence des mouvements per-opératoires. Cependant il est

difficile de tirer des conclusions de cette méta-analyse en raison d’une grande hétérogénéité

entre les études (choix de cibles plasmatiques, de doses de propofol et de critères de jugement

différents) [31].

Ainsi de toutes ces études, malgré les différents biais, il semble que l’AIVOC permette

une meilleure titration du propofol pour des objectifs cliniques (mouvements per-opératoire,

contrôle des apnées, stabilité hémodynamique) mais il est impossible de conclure sur la

stabilité de l’anesthésie évaluée par des valeurs de BIS.

18

Dans notre étude, plusieurs facteurs peuvent concourir à l’absence de différence entre

les 2 techniques de perfusion guidée par l’index bispectral.

Plusieurs modèles pharmacocinétiques du propofol adaptés à l’anesthésie pédiatrie

sont disponibles :

- Le modèle de Marsh (pédiatrique) est une variante du modèle de Marsh adulte,

recalculé à partir d’une population d’enfants,

- Le modèle de Kataria [17],

- Le modèle de Short, dérivé du modèle de Marsh pédiatrique,

- Le modèle de Shuttler,

- Le modèle du Paedfusor®, décrit par Absalom [32].

Ces modèles pédiatriques, comparés aux modèles adultes sont imparfaits car peu

évalués et validés avec de faibles effectifs. Par ailleurs ils ne remplissent que partiellement les

critères de validité d’un modèle pharmacocinétique : publication dans une revue avec comité

de lecture, linéarité dans les posologies recommandées, applicabilité dans une population

d’âge et de poids suffisamment large, nombre de covariables suffisantes (âge, poids, taille,

sexe), validation par des études prospectives avec un biais et une imprécision

19

et le poids des patients comme covariables. Cependant une étude récente retrouve un biais

important entre les concentrations mesurées et prédites par le modèle de Kataria, avec une

imprécision augmentant avec la concentration [15]. La faible précision de ce modèle peut

avoir limité la capacité de l’AIVOC à maintenir un objectif de BIS précis. En sous estimant

les concentrations plasmatiques, les délais pour obtenir une cible de BIS peuvent avoir été

augmentés.

Par ailleurs dans le groupe d’AIVOC, nous avons utilisé un objectif de cibles

plasmatiques. L’implémentation des modèles pharmacocinétiques avec une constante de

temps supplémentaire (ke0) permet d’estimer et de cibler une concentration au site effet, en

l’occurrence cérébral. Cette stratégie permet d’atteindre plus rapidement un effet

pharmacodynamique (sur l’EEG par exemple) qu’une perfusion à objectif de concentration

plasmatique. Ainsi, dans notre étude, le délai d’obtention d’un équilibre entre les

concentrations plasmatiques et cérébrales de propofol peut avoir allongé le temps mis pour

obtenir un effet désiré. Cependant l’estimation de cette constante est peu explorée avec des

méthodologies critiquables dans les études pédiatriques.

L’utilisation de modèles pharmacocinétiques permet de limiter les variations inter-

individuelles de concentrations de l’agent anesthésique mais n’intervient pas sur la variabilité

pharmacodynamique (c'est-à-dire la concentration cérébrale de l’anesthésique nécessaire pour

obtenir un effet). En cas de forte variabilité pharmacodynamique, un modèle d’AIVOC, de

surcroît imparfait, ne permet que difficilement de maintenir un effet donné.

Par ailleurs, nous avons comparé ces 2 techniques de perfusion dans un modèle de

chirurgie relativement stable, sans modification hémodynamique avec une faible variation des

stimulations per-opératoires. Ainsi, une fois le niveau d’anesthésie adéquat obtenu, peu de

modifications posologiques ont été nécessaires au maintien de ce niveau (3,6 et 3,2 par heure

respectivement dans les groupe AIVCM-BIS et AIVOC-BIS). Dans une étude évaluant

l’AIVOC-BIS dans un contexte de chirurgie générale, Liu et al. retrouvent en effet en

moyenne 11 modifications horaires pour maintenir un niveau de BIS comparable [34].

De plus, il est possible que du fait de la stabilité de la chirurgie nous ayons obtenu un

effet plateau dans le maintien de l’anesthésie. En utilisant une boucle fermée automatisée pour

la perfusion de propofol, Liu et al. parviennent à maintenir un BIS dans l’intervalle 40-60

dans 89% du temps, valeur proche de celles obtenue dans cette étude. Ceci traduit peut-être la

20

relative facilité de maintenir des valeurs de BIS stables dans ce type de chirurgie,

indépendamment de la technique de perfusion. Ainsi, nos résultats ne sont pas extrapolables à

d’autres types de chirurgies nécessitant de nombreux ajustements posologiques, où une

perfusion en AIVOC aurait peut être été associée à une plus grande facilité de titration.

Dans notre étude, l’AIVCM non guidée par le BIS est associée à un pourcentage de

temps passé dans l’intervalle de BIS désiré inférieur aux groupe AIVCM-BIS et AIVOC-BIS.

L’AIVCM résulte en effet en une grande variabilité inter-individuelle. En moyenne, les

patients passent un tiers du temps dans l’intervalle 45-55, un tiers du temps avec des valeurs

de BIS inférieures à 45 et le dernier tiers à des valeurs supérieures à 55. Cette répartition ne

reflète certes pas le profil de BIS pour un patient donné (variabilité intra-individuelle), mais

est le reflet de la variabilité inter-individuelle. De tels écarts entre les patients peuvent être le

témoin de la faible sensibilité des paramètres cliniques pour estimer une profondeur

d’anesthésie appréciée par l’index bispectral. Les débits de propofol ont été peu modifiés dans

ce groupe, moins d’une fois par heure, probablement par absence d’argument clinique de sous

ou de surdosage. Le facteur retrouvé pour expliquer la grande variabilité du groupe AIVCM

est l’âge. Plus les patients sont jeunes, plus les valeurs d’index bispectral sont élevées. Dans

ce groupe, les 3 patients ayant passé plus de 30% du temps avec un BIS supérieur à 60 sont

les 3 patients les plus jeunes (5, 5 et 6 ans). Cet effet de l’âge peut s’expliquer par 2 facteurs :

pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

L’enfance est marquée par des modifications physiologiques responsables de

modifications pharmacocinétiques. MacFarlan a montré, en effet, que pour obtenir une

concentration de propofol chez un enfant (estimée par le modèle de Kataria), les débits de

perfusion indexés au poids doivent être augmentés d’au moins 50% par rapport à un adulte

[22]. De plus, au sein d’une population uniquement pédiatrique, les constantes

pharmacocinétiques varient certes avec le poids, mais également avec l’âge. Les modèles

pharmacocinétiques les moins biaisés intègrent tous, en plus du poids, l’âge comme

covariable supplémentaire (dans le modèle de Kataria, le volume de V2 est linéaire avec

l’âge ; dans le modèle du Paedfusor®, l’âge intervient de manière non linéaire en diminuant le

V1 et en augmentant les constantes d’élimination). Ces données peuvent expliquer que dans

notre étude, bien que les débits massiques de propofol dans le groupe AIVCM soient adaptés

au poids, nous retrouvons une certaine variabilité des valeurs de BIS liée à l’âge.

21

Une autre explication peut être liée aux modifications pharmacodynamiques entre les

plus jeunes enfants et les plus vieux de notre étude. Pour les halogénés, de nombreuses études

montrent une diminution de la MAC avec l’âge. Il n’existe pas de données sur la sensibilité du

propofol dans une population pédiatrique. A une concentration de 2µg/ml de propofol, Tirel et

al. montrent que les valeurs de BIS diminuent avec l’âge, mais cette association n’est pas

retrouvée pour des concentrations plus élevées [35]. Comparée à l’adulte jeune, les CE50

mesurées de propofol sont plus élevées chez l’enfant que le jeune adulte [15].

Ainsi, la faible pertinence des signes cliniques associée à des modifications

pharmacocinétiques et probablement pharmacodynamiques ont pu conduire à une variabilité

inter-individuelle importante des valeurs de BIS lors d’une perfusion de propofol en débit

massique en l’absence de rétrocontrôle pharmacodynamique.

22

V. CONCLUSION

L’administration du propofol en AIVCM sans rétrocontrôle pharmacodynamique est

associée à une grande variabilité inter-individuelle, en partie liée à l’âge. Elle expose les

patients les plus jeunes à un risque de sousdosage et les patients les plus âgés à un risque de

surdosage.

Notre étude suggère que l’AIVOC et l’AIVCM sont 2 techniques d’administration du

propofol équivalentes pour maintenir un objectif de BIS déterminé dés lors qu’un

rétrocontrôle pharmacodynamique est utilisé. La proportion de temps passé dans l’intervalle

de BIS désiré est alors similaire avec les 2 dispositifs. D’autres études sont nécessaires pour

déterminer leurs capacités respectives dans des chirurgies moins stables et pour évaluer

d’autres modèles pharmacocinétiques peut-être plus performants.

Cette étude illustre la nécessité d’un rétrocontrôle pharmacodynamique, comme l’index

bispectral, lors d’une anesthésie intraveineuse au propofol chez l’enfant.

Pr Isabelle CONSTANT

23

VI. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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26

AIVCM AIVCM-BIS AIVOC-BIS p n 16 17 16

Age (années) 8,9 ±2,8 9,1 ±2,4 8,8 ±3,1 0,9

Poids (kg) 33 ±11 36 ±13 29 ±13 0,4

Taille (cm) 137 ±16 137 ±15 129 ±18 0,3 Durée d'anesthésie (min)

168 ±66 154 ±71 197 ±95 0,3

Consommation de propofol (mg/kg/h) 9,9 ±1,5 9,5 ±3,3 10,7 ±4,8 0,6

Consommation de rémifentanil (µg/kg/min)

0,25 ±0,03 0,25 ±0,03 0,27 ±0,05 0,3

Nombre d'intervention horaire

0,6 ±0,6* 3,6 ±1,8 3,2 ±1,5

27

AIVCM AIVCM-BIS AIVOC-BIS p

BIS 45-55, % 31,1 ±22* 58,6 ±17 53,4 ±12 < 0,001

BIS < 45, % 39 ±35 21,7 ±12 26,6 ±14 0,09

BIS > 55, % 28,2 ±33 16,7 ±13 18,6 ±11 0,3

BIS 40-60, % 63,9 ±29§ 85,5 ±10 81,4 ±9 < 0,001

BIS < 40, % 19,9 ±26 5,6 ±9 11,8 ±9 0,06

BIS > 60, % 14,1 ±27 5,6 ±6 5,5 ±6 0,2

Tableau 2 : Pourcentage de temps moyen passé dans chaque intervalle de BIS, entre l’intubation et le début de la fermeture cutanée (moyenne ±écart-type).

* AIVCM vs AIVCM-BIS : p

28

>50%

29

FIGURES et LEGENDES

Figure 1 :

Pourcentages de temps moyens passé dans chaque intervalle de BIS en fonction du groupe

(moyenne ±écart-type). * AIVCM vs AIVCM-BIS : p

30

FIGURE 1

31

FIGURE 2

A

B

C

32

FIGURE 3

BOITES A MOUSTACHES

33%-67% 10%-90%

AIVCM AIVCM-BIS AIVOC-BIS KATARIA30

35

40

45

50

55

60

65

70

BIS

33éme-67éme percentile

10éme-90ème percentile

33

FIGURE 4

34

FIGURE 5

RESUME

En anesthésie pédiatrique, la perfusion de propofol en débit massique (AIVCM) est la

technique principalement employée. L’intégration des caractéristiques pharmacocinétiques

propres à l’enfant aux modèles d’AIVOC devrait élargir sa pratique. Dans ce contexte, un

monitorage pharmacodynamique est particulièrement intéressant en raison d’une grande

variabilité interindividuelle à la fois pharmacocinétique et pharmacodynamique

potentiellement responsable de sous ou surdosages. Afin d’optimiser l’anesthésie

intraveineuse chez l’enfant, cette étude se propose de comparer trois techniques d’anesthésie

intraveineuse, au cours d’une chirurgie de l’oreille moyenne : l’AIVCM guidée par les

paramètres cliniques habituels, AIVCM guidée par l’index bispectral (AIVCM-BIS) et

l’AIVOC guidée par un l’index bispectral (AIVOC-BIS).

L’administration du propofol en AIVCM sans rétrocontrôle pharmacodynamique est

associée à une grande variabilité inter-individuelle. Cette variabilité est en partie expliquée

par l’âge. Il existe une corrélation négative entre les valeurs de BIS en fin d’intervention et

l’âge.

Malgré une consommation horaire de propofol identique entre tous les groupes, les

patients du groupe AIVCM passent en moyenne moins de temps dans l’intervalle de BIS

désiré (31,1%) que les patients des groupes AIVCM-BIS (58,6%) et AIVOC-BIS (53,4%). La

proportion de patients passant plus de 50% du temps dans l’intervalle de BIS désiré est plus

faible dans le groupe AIVCM (12,5%) que dans les groupes AIVCM-BIS (64,7%) et AIVOC-

BIS (50%). Il n’existe pas de différence entre les groupes AIVCM-BIS et AIVOC-BIS.

Cette étude illustre la nécessité d’un rétrocontrôle pharmacodynamique, comme l’index

bispectral, lors d’une anesthésie intraveineuse au propofol chez l’enfant.