Micro Angiopathies ThrombotiquesPhysiopathologie(s)

10° réunion du Club des Jeunes Néphrologues12 mars 2010 Marseille

Cécile Contin-Bordes, MCU-PHLaboratoire d’ImmunologieUniversité/CHU Bordeaux

Micro-angiopathie thrombotique :

Ensemble de pathologies caractérisées par l’association:

Anémie hémolytique mécaniqueThrombopénie périphérique par consommationDéfaillance d’organes de sévérité variable

biologieschizocytes +réticulocytes > 120 G/Lbilirubine et LDH élevées, haptoglobine effondréecoombs négatif

histologiemicrothrombi obstruant lumière capillaires et artérioles de lamicrocirculationthrombi riches en fibrine (SHU) ou en facteur vWF (PTT)

MAT : classification clinique

PTT SHU

autres MAT…

MAT : classification étiologique

MicroangiopathiesThrombotiques

Post-infectieuxShiga-toxinespneumocoque

Déficit acquis ou héréditairesComplémentADAMTS13

SecondaireVIHMAI (LES, aPL, connectivite mixte etc…)Post-transplantation (GMO, organe)Cancer (estomac, poumon, prostate…)Pré-éclampsieHTA maligne

MédicamenteuxCiclosporine A, tacrolimus,mitomycine, ticlopidine,anti-VEGF

AutresMétabolisme cobalamine

Primitive

Importance de la classification étiologique : adaptation de la prise en charge

Administration de plasma (compensation déficit) ou échanges plasmatiques(présence d’auto-anticorps) +/- immunosuppresseur

Contre-indication à l’administration de PFC (SHU post-pneumococique)

Traitement maladie sous-jacente ou du facteur déclenchant (cancer, MAI,infection…)

Arrêt ou modification traitement (MAT médicamenteuse)

ToxinesE. Coli, Shigelle (SHU-D+)PneumocoqueMédicamentsCicloA, TacrolimusTiclopidine

Déficits héréditaires ou acquis- en facteurs du complément (SHUatypique)- en ADAMTS13 (PTT)

Infection (VIH)

Direct

Maladies auto-immunes

Cancers

HTA maligne Pré-éclampsie

Trait commun = dérèglement de l’interface endothélium-plaquettes

IndirectSouffrance endothéliale (infection…) ET

anomalie de régulation

Médicaments

HELLP

Mécanismes?Souffrance endothéliale directe/indirecte

+/- facteurs prédisposants

Agression endothéliale hyperagrégabilité plaquettaire

Transplantation

MAT post-infectionL’exemple du SHU typique

La + fréquente cause de SHU chez l’enfant (90%)Souche entéro-hémorragique E coli O157:H7 (70%) productrice de vérotoxine (SLT1, SLT2)

Fixation SLT sur Gb3 présent à la surfacedes cellules endothéliales (cortex, médullaire)et épithéliales tubulaires

IL6, IL1, TNF-alpha↗ Gb3 endothélium rénal etplaquettes

Physiopathologie:

SLT1 SLT2

Diarrhées glairo-sanglantes

IL8Chémokines

Gb3

neutrophiles

Cellules épithéliales intestinales

Gb3: globotriaosylceramide

D’après Moake NEJM 2002

- Endothélium :sécretion vWF très haut PM- Plaquettes :Activation et fixation au vWF

Conséquences fixation SLT-Gb3

- Destruction endothélium- Exposition sous-endothéliumet du facteur tissulaire- Induction production fibrine- Fixation des plaquettes de lamicrocirculation rénale- Fragmentation GR

MAT et anomalies héréditaires ou acquises:Facteurs du complément (SHU atypique) et

ADAMTS13 (Purpura ThrombotiqueThrombocytopénique)

SHU atypique

Non associé à infection décrite dans le SHU post-diarrhéiqueImportance du facteur déclenchant (infection, grossesse, …)50 à 60% : anomalie génétique de facteurs du complément

pénétrance incomplète 40%facteurs de prédisposition plutôt que causal

Complément: physiologie…

Rôles majeurs:

Lyse des pathogènes (bactéries, virus)Facilitation de la phagocytoseEpuration des complexes immunsInflammationLien immunité innée/immunité acquise

3 voies d’activation:

ClassiqueLectineAlterne

Activée de manière spontanée…

Boucle d’auto-amplification+++

La voie alterne du complément : une arme de défense trèsefficace contre les agents infectieux

P

Complexe d’attaque membranaire lyse de la cible

Surface bactérienne

Nécessité d‘une régulation fine auniveau des cellules de l’hôte

C5b

Notamment les facteurs H, I, CD46 (MCP) etthrombomoduline

Dissociation de la convertase alterne

D’après Fang et al., BJH, 2008

Delvaeye et al , NEJM 2009

Les facteurs impliqués…

Dégradation et inactivation du C3b

Thrombomoduline:

Co-facteur du FI : clivage C3bInhibe thrombine et le clivage du C5Inactivation C5a et C3a

Richards et al., Adv Immunol , 2007

Agent infectieux, toxique, hormone, autre agression endothéliale…

membrane basale

endothélium

thrombomoduline

Complément et SHU atypique…

C5a

Facteur tissulaire,fibrinoformation

Noris , Remuzzi , NEJM 2009

Des mutations des facteurs de régulation du complément ont aussi étéretrouvées dans :

HELLPfacteur H, facteur I, MCP (Fakhouri , JASN, 2010)

GNMPtype I : facteur H (Dragon-Durey, JASN, 2004)

dépôt isolé de C3 : H, I, CD46 (Servais, J Med Genet, 2007)

PTT

Noris etal , JASN 2005

PTT : physiopathologie

Dates clés :

1925, Moschowitz première description

1982, Moake NEJM : mégamultimères de vWF dans le plasma de patients PTTvWF : hémostase primaire, formation du clou plaquettaire,transport du facteur VIII coagulation

1996, Furlan , Tsaï, Blood : protéase plasmatique capable de cliver le vWF, absentechez les patients PTT → IgG inhibitrices ou diminuant la ½ vie de l’enzyme

2001, Fujikawa, Blood : purification de l’enzyme : ADAMTS13 (5% mutation, Upshaw-Schulman)déficit sévère en ADAMTS13 (<5%) : haute VPP pour le PTT

Facteurs déclenchants : tout ce qui est associé à une production de mégamultimères de vWFagression endothéliale, infection, cytokines pro-inflammatoires, grossesse, MAI …

Mégamultimères de vWFde très haut PM

Moake, NEJM 2002

Thrombi riches enplaquettes et vWF

Agression endothéliale

Forces de cisaillement élevées dans la microcirculationfavorisant la conformation pro-agrégante du vWF

D’après Coppo, Rean., 2005

Activité ADAMTS13 à la phase aigue

PAS de normalisation à distance

Normalisation à distance

Véritables PTT congénitaux avec déficit en ADAMTS13

Veyradier, J Pediatr, 2003

SHU pédiatriques

Mais la frontière PTT/SHU est étroite:

Vers une nouvelle classification des MAT?

PTT SHU

autresMAT…

MicroangiopathiesThrombotiques

Post-infectieuxShiga-toxinespneumocoque

Déficit acquis ou héréditairesComplémentADAMTS13

SecondaireVIHMAI (LES, aPL, connectivi te mixte etc…)Post-transplantation (GMO, organe)Cancer (estomac, poumon, prostate…)Pré-éclampsieHTA maligne

MédicamenteuxCiclosporine A, tacrolimus ,mitomycine, ticlopidine,anti-VEGF

AutresMétabolisme cobalamine

Primitive

Desh and Motto, JASN, 2007

(activité < 5%)

Importance desanomalies ducomplément

Physiopathologie des MAT :

. les MAT sont associées à une agression des cellules endothéliales

. les MAT sont associées à la formation de microthrombi riches en fibrine ou enfacteurs von Willebrandt

. Les MAT peuvent être associées les MAT peuvent associées à des connectivites mixtes

. Les MAT peuvent être associées à des mutations de la voie alterne du complément