Microbiote ettransplantationfécaleenHépato-Gastro-Entérologie

CarolineTrangPoissonJournéeendoscopieliveetactualitéenHGE

samedi2février2019

CONFIRMELESMALADIESINFLAMMATOIRESCHRONIQUESINTESTINALES

FMTetMICIenjanvier2019

Clinicaltrials.gov

RÉSULTATSCLINIQUES

RCH:4essaisrandomiséscontrôlés

Activ

itéinfla

mmatoire

TMF en période de poussée

TMFetRCH…en201550 mL TMF par lavement vs eau :1/ semaine pendant 6 semaines

Moayyedi P et al. Gastroenterology 2015

Rémission clinique et endoscopique à S7 Rémission clinique et réponse endoscopique à S12

Infusion duodénale 500mL à semaine 0 et semaine 3 : alloTMF (FMT-D) vs autoTMF(FMT-A)

P=0,03

30 %

Rossen NG et al. Gastroenterology 2015

TMFetRCH…en2017TMF vs placebo :coloscopie puis lavement 150mL 5/ semaine pendant 8 semaines

Rémission clinique sanscorticoides et endoscopique à S 8

Rémission clinique sans corticoïdes et endoscopique à S 8 (ITT)

Paramsothy S Lancet 2017 Costello S JAMA 2019

P<0,01P=0,021

autoTMF vs allo TMF :Coloscopie puis 2 lavements à J7

DesprotocolestrèsdifférentsAuteurannée

patientTMF/Contrôle

FMT contrôle VoieetFréquenceadministration

évaluation Critèred’évaluationppal

Paramsothy2017

41/40 Poolde3-4donneurPréparationaérobiecongelée37g-150mJ

NaCletcolorantalimentaire

Coloscopiepuis5lavements/sempendant8sem

S8 Mayo≤2,tssubscores≤1,¯≥1pointendoscopiesubscore,sansCTC

Costello2017

38/35 Poolde3-4donneursPréparationanaérobiecongelée

PatientPréparationaérobiecongelée

Coloscopiepuis2lavementsàJ7

S8 Mayo≤2,sous-scoreendoscopique≤1,sansCTC

Moayyedi2015

38/37 1donneurPréparationaérobiecongeléeoufraîche50g-300mL

eau 1lavement/sempendant6sem

S7 Mayo<3etendoscopiqueMayo0

Rossen2015

23/25 1donneurPréparationaérobiefraîche60g-500mL

Patientpréparationaérobiefraîche

Prépacolique500mLvoieNDsem0etsem3

S12 SCCAI≤2et≥¯1pointMayoendoscopiquescoreMayo

Narula N IBD 2017

MétanalyseenfaveurdelaTMFdanslaRCHentraitementd’induction

Narula N IBD 2017

pochite:étudesouvertes

Activ

itéinfla

mmatoire

TMF en période de poussée

Pochite

• Pochite activeréfractaireauxantibiotiques• Troisétudesouvertes,uncasereport,23patients

– Protocoled‘administrationdifférents(2parvoiehaute/2parlavements)– Manquededonnéesendoscopiques– Résultatsdiscordants El Nachef L gatsroenterology 2016

Landy abstract gut 2013Fang S Int J colorectal Dis 2015

Stallmach A gastroenterology 2016

Patient 1 (1 seule TF)

Avant TF 4 semaines après TF

Profil taxonomique des microbiotes des patients post FMT

POCA!

• PHRCnational.Etudemulticentrique• Nantescentreinvestigateurprincipal• 42patientsenrémissionsur3ansd’inclusion• TMFenpréventionderechutedepochitechroniquerécidivante• Etuderandomiséecontrôlée1:1:Sham transplantationversusTMFparpouchoscopie enpériodederémission.

• Objectifprincipal:délaiderechuteaprèstransplantation

Débutdesinclusionspatientsenavril2019

Maladiedecrohn:1essairandomisécontrôlé

Activ

itéinfla

mmatoire

TMF en période de rémission

IMPACT-CrohnStudy

Active(ileo-)colonicCD

RandomisationColoscopy

Screening

Corticosteroids Corticosteroid tapering

Fecal microbiota Transplantation

Sham-transplantation

Coloscopy

D0 W24

Visit v0

W14W2 W10 W18

v6v4v1 v3 v5

W6

v2

W-2

RemissionInclusion

W-5

Pilotstudy,9patients/group

Sokoletal.Submitted

IMPACT-CrohnStudy

S H AM F M T0 .0

0 .2

0 .4

0 .6

S o re n s e n S 6 -d o n o r

So

ren

se

n s

imil

ari

ty i

nd

ex p = 0 .2 1

No colonization by donor microbiotaèRelapse before week 24

= FMT failure

Microbiota similarity between donor and recipient at 6 weeks

For SHAM group, the mean of the Sorensen with each donor is indicated Sokol et al. Submitted

IMPACT-CrohnStudy

0 1 0 2 0

0

5 0

1 0 0

T i m e ( w e e k )

Fl

ar

e-

fr

ee

s

ur

vi

va

l

(%

)

F M T

S h a m

8 7 5

9 4 3

n u m b e r a t r i s k

w e e k 1 0

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

St

er

oi

d-

fr

ee

c

li

ni

ca

l

re

mi

ss

io

n

(%

)

S h a m

F M T

p = 0 . 1 3

Sokol et al. Submitted

IMPACT-CrohnStudy

w e e k 1 0

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

St

er

oi

d-

fr

ee

c

li

ni

ca

l

re

mi

ss

io

n

(%

)

S h a m

F M T s u c c e s s

p = 0 . 0 4

F M T f a i l u r e

0 1 0 2 0

0

5 0

1 0 0

T i m e ( w e e k )

Fl

ar

e-

fr

ee

s

ur

vi

va

l

(%

)

F M T s u c c e s s

S h a m

F M T f a i l u r e

p = 0.054

Sokol et al. Submitted

ACONFIRMERLESYNDROMEDEL’INTESTINIRRITABLE

SIIavecconstipation

• Étudeétuderandomiséecontrôlée constipationdetransit– 30patientstttconventionnel(laxatifs,probiotiques,lavements)– 30patientstttconventionnel+TF(SNJ)6joursdesuite(100mL)

• suivide12semainespost-TF

• Résultats(ITT):– Réponse53%vs20%p=0,009– Fréquencedesselles/semaine:3,2+/-1,4vs2,1=/- 1,2p=0,002– ScoredeWexner:8,6+/-1,5vs12,7+/-2,5(p=0,00001)

Tian H et al PLoS One 2017

TMFetsyndromedel’intestinirritable:çamarche?

1e étude randomisée contrôlée positiveObjectif: -75 pts IBS SSS à 3 moisè 68% TMF vs 43% PLACEBO, p=0.049Différence perdue à M12(pas de marqueurs biologique (uniquement sévérité clinique))Fraiches et congelées voie basse.

P.H. Johnsen, Lancet, Gastro Hep 2018

• 52patientsSSI(D-C-M)randomisésen2groupes:– FMTavecgélulescongeléesvsplacebo(25gélulessur12jours)

• EvaluationdesscoredesévéritéduSSIetmodificationdumicrobiotepostFMTàM3etM6

TMFetsyndromedel’intestinirritable:àconfirmer…

β diversitéα diversité

Halkjaer SI gut 2018

• 52patientsrandomisésen2groupes:FMTavecgélulescongeléesvsplacebo(25gélulessur12jours)

• EvaluationdesscoredesévéritéduSSIetmodificationdumicrobiotepostFMTàM3etM6

TMFetsyndromedel’intestinirritable:àconfirmer…

Αβ diversitéΑ diversité

Modification du microbiote avec α et β diversité ( =donneur) Effet de la TMF en faveur du groupe… Placebo

ASPECTSPRATIQUESDELATMF

Logistiqueparticulière

• TMF=statutmédicament– DossierARS– Souslaresponsabilitédelapharmaciehospitalière– Circuitdeproductionettransportspécifique– Hotteàfluxlaminaire,stockage-80°C

• CentredeTMF– Expérience/logistique– multiplesintervenants(prescripteur,biologie,IDE,pharmacie,hepatogastroentérologues,infectieux…etc)

– Validationdudon

• Seuleindicationdanslesoinscourant=ICD

• Donneuridéal– Majeur,moinsde65ans– EviterIMC>25– Asymptomatiquesansantécédentnitraitement(nivoyage)

• Recherchedecontre-indications+++– RecommandationsANSM– Interrogatoireetexamenclinique– Bilanbiologiqueetinfectieux

• Seroconcordance:EBV,CMV,toxoplasmose• Blastocystishominis:pathogène?

Sélectiondesdonneurs:laquêteduGraal

BloodandFecessamples

Fecesdonation

Preparationoffrozenfecaltransplant

Screening tests onblood and feces.Sample bank of feces

DONATION2 months

Interview 1Donor prescreeningFull questionnaire

Analysisresults

Interview 2Donor screening and validation

Light questionnairebefore each donation Release from

quarantine according to validation of the donor

Thawningoffrozenfecal

transplant

PRESELECTION SELECTION

Fecaltransplant

TRANSPLANTATIONSTORAGE -80°C< 6 months

Sample bankof feces Sample bank

of transplant

L’exempledelabiobanquenéerlandaise

Terveer E Clin Microbiol Inf 2017

BloodandFecessample

s

Analysisresults

BloodandFecessamples

Fecesdonation

Preparationoffrozenfecaltransplant

Screening tests onblood and feces.Sample bank of feces

DONATION2 months

Interview 1Donor prescreeningFull questionnaire

Analysisresults

Interview 2Donor screening and validation

Light questionnairebefore each donation Release from

quarantine according to validation of the donor

Thawningoffrozenfecal

transplant

PRESELECTION SELECTION

Fecaltransplant

TRANSPLANTATIONSTORAGE -80°C< 6 months

Sample bankof feces Sample bank

of transplant

L’exempledelabiobanquenéerlandaise

Terveer E Clin Microbiol Inf 2017

BloodandFecessample

s

Analysisresults

165 21 92 donneurs exclus pour diarrhée4 donneurs exclus au 2e screening • Blastocystis hominis• rotavirus• E coli enterotoxinogène

3

QUESTIONSACTUELLES

Avantlatransplantationfécale

Pigneur B Mucosal Immunol 2016

Patient :Préparation colique ou non ?

Donneur :Concordance âge/ sexe (tabac?)Richesse du microbioteUnique ? Pool de donneur ?

Préparation :Selles fraîches/ congelées ?Conditions Aero ou anaérobiques ?

Effetdonneurprobable…

• 6donneurs:2principauxdonneurs:AetB• Rémission39%(7/18)avecledonneurB,10%(2/20)autresdonneurs(p=0.06)

Moayyedi P et al gastroenterology 2014

Profil taxonomique du Microbiote des donneurs

• α diversitédumicrobiote↑avecTMF

• Patientsavecα diversitédumicrobioteplusimportanteenbaselineplusdechancederémission

…corréléàlarichesseetdiversitédumicrobiotedu/desdonneurs?

Paramsothy S Lancet 2017

Richesse du microbiote

Diversité du microbiote

Pendantlatransplantation

Pigneur B Mucosal Immunol 2016Siegmund B lancet 2017

Modalités de la TF :Voie d’abordVolumeRépétition des TF ?

Patient :Poursuite des immunosupresseurs ?

Moment de la TF :Précoce ?poussée ou rémission ?

Quandfairelatransplantation?

• Aquelmomentdelamaladie:– Audiagnostic?Modificationdel’histoirenaturelledelamaladie?

• Enpériodeinflammatoire:– Majeurespartiesdesétudes– « huilesurlefeu »– Phénomènepro-inflammatoireinduisantunedysbiose

• Enpériodequiescente:– Maintiendelarémission– Analogieaveclesprobiotiquesinefficacessurlespoussées

Winter SE science 2013

Aprèslatransplantationfécale

Pigneur B Mucosal Immunol 2016

• Sécurité +++Transmission d’agent pathogèneInduction d’autre pathologies :Métabolique..etc• Fréquence d’administration ?

ENCONCLUSION

020406080

100

Dans laRCHfinalement passi mal…

D’après Lopez A et al. Dig Liv Dis 2015

ADA ADA GLM IFX

Rémission dans la RCH à 6 - 8 semaines

Reinisch Sandborn Sandborn Rutgeerts

VEDO

Anti TNF

Feagan

TMF

placebo

auto TMF

64étudesencoursouàvenirsurclinicaltrial.govenhépatogastroentérologie

:• 31MICI:16RCH,4MC,6pochite• 12Hépatologie:2NASH,4encéphalopathiehépatique,3Cirrhose,2Hépatiteaiguegrave,1CSP

• 11Syndromedel’intestinirritable• 5Constipation• 3Pancréatiteaigue• 1Colitemicroscopique• 1POIC

Lemicrobiote faitpartieetinteragitauseind’unensemblecomplexe

maladie

dysbiose

Lemicrobiotefaitpartieetinteragitauseind’unensemblecomplexe

maladie

dysbioseSystème immunitaire

Facteur environnementauxAlimentation,…

Transplantationfécalecommetraitementcomplémentaire?

maladie

dysbioseSystème immunitaire

Facteur environnementauxAlimentation,…

Transplantation Fécale ?Traitement de fond

Grinspan AM Am J gastroenterology 2015Pigneur B mucosal immunol 2016