Mise au point sur le traitement des glomérulopathies à dépôts … · · 2016-07-03C3 C3b Voie alterne du complément C3bBb B Ba C3 convertase C3a C3bBbC3b C5 convertase C5 C5b

Mise au point sur le traitement des glomérulopathies à dépôts de C3

Bibliographie Service de néphrologieLe 19/04/2016 Mathilde Lemoine

C3 C3b

Voie alterne du complément

C3a

C3 C3b


C3bBb

BaB

C3 convertase

C3a

C3 C3b


C3bBb

BaB

C3 convertase

C3a

C3 C3b


C3bBb

BaB

C3 convertase

C3a

C3bBbC3b

C5 convertase

C3 C3b


C3bBb

BaB

C3 convertase

C3a

C3bBbC3b

C5 convertase

C5

C5bC5a

C3 C3b


C3bBb

BaB

C3 convertase

C3a

C3bBbC3b

C5 convertase

C5

C5bC5a

C9C9

C6

C9C8

C7

C5b-9

Complexe d’attaque membranaire

C3 C3b


C3bBb

BaB

C3 convertase

C3a

C3bBbC3b

C5 convertase

C5

C5bC5a

C9C9

C6

C9C8

C7

C5b-9


Lyse

C3 C3b

Voie alterne du complément : régulation

C3bBb

BaB

C3 convertase

C3a

C3bBbC3b

C5 convertase

C5

C5bC5a

C9C9

C6

C9C8

C7

C5b-9


Lyse

Facteur H

MCP

Facteur I

C3bi

CR1

CFHR 1-5

DAF

C3 C3b C3bBb

BaB

C3 convertase

C3a

C3bBbC3b

C5 convertase

C5

C5bC5a

C9C9

C6

C9C8

C7

C5b-9


Lyse

Facteur H

MCP

Facteur I

Glomérulopathies à dépôts de C3 : formes génétiques

C3bi

CFHR 1-5

CR1

C3 C3b C3bBb

BaB

C3 convertase

C3a

C3bBbC3b

C5 convertase

C5

C5bC5a

C9C9

C6

C9C8

C7

C5b-9


Lyse

Facteur H

MCP

Facteur I

Glomérulopathies à dépôts de C3 : formes auto-immunes

C3Nef

C3bi

CFHR 1-5

CR1

Glomérulopathies à dépôts de C3 : physiopathologie

Trigger

Activation de la voie alterne du complément en phase liquide

Absence de régulation

Consommation du C3

Dépôts de C3 et de ses produits de dégradation de

long de la MBG

Libération de C5a

Activation du CAM

Glomérulopathies à dépôts de C3 : classification

Pickering et al. KI 2013

Glomérulopathies à dépôts de C3 : diagnostic

Riedl et al. Pediatr Nephrol 2015

Présentation initiale : variableHématurie microscopique ou protéinurie asymptomatiqueSyndrome néphrotique ou néphritique aiguInsuffisance rénaleConsommation du C3 (50%) Diagnostic positif : biopsie rénale

Angioi et al. KI 2016


Présentation initiale : variableHématurie microscopique ou protéinurie asymptomatiquesSyndrome néphrotique ou néphritiqueInsuffisance rénaleConsommation du C3 (50%) Diagnostic positif : biopsie rénale

Sethi et al. KI 2012

Prolifération mésangiale Prolifération endocapillaireProlifération membranaire

Dépôts mésangiaux Dépôts sous épithéliauxDépôts sous endothéliaux

C3 C3C3




Diagnostic étiologique : 3 étapes :Eliminer un diagnostic différentiel : PIGN, LEDExclure une GNMP secondaireDéterminer la cause de l’activation de l’AP

Angioi et al. KI 2016Pickering et al. KI 2013






Pour tous les patients :Dosage C3 et C4Recherche de C3NefDosage du facteur HRecherche d’une mutation CFHR5






Pour tous les patients :Dosage C3 et C4Recherche de C3NefDosage du facteur HRecherche d’une mutation CFHR5

Au cas par cas :Dosage du facteur B, C5Dosage des marqueurs d’activation du C3 : C3d, C3cDosage du C5b-9 solubleRecherche d’Ac anti-CFH et anti-CFB Recherche de mutation de CFH, CFI, MCP, C3, CFB

Glomérulopathies à dépôts de C3 : évolution




Angioi et al. KI 2016

Evolution :50% d’insuffisance rénale terminale à 10 ansPlus de 50% de récurrence sur le greffon après transplantation rénale

Glomérulopathies à dépôts de C3 : traitement

2012



Traitement symptomatique : inhibiteurs du SRAA

RationnelNéphroprotection :

Diminution de la pression artérielleDiminution de la protéinurie

LittératureAbsence d’étude contrôléeDiminution de la protéinurie sous IEC ou ARA II (case report et séries)

Sethi et al. Kidney Int 2012Servais et al. J Med Genet 2007Nester et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013

Rousset-Rouvière et al. Pediatr Nephrol 2014Servais et al. Kidney Int 2012Smith et al. J Am Soc Nephrol 2007


Immunosuppresseurs : corticoïdes

Corticoïdes

Rationnel : immunosuppresseurs et anti-inflammatoiresLittérature : efficacité inconstante ; corticodépendance, corticorésistance

Traitement d’attaque ; en association à d’autres traitements


Daina et al. NEJM 2012

Rousset-Rouvière et al. Pediatr Nephrol 2014

Payette et al. Pediatr Nephrol 2015 Oosterveld et al. CJASN 2015Rodriguez et al. Clinical Kidney Journal 2015


Immunosuppresseurs : corticoïdes

Corticoïdes

Rationnel : immunosuppresseurs et anti-inflammatoiresLittérature : efficacité inconstante ; corticodépendance, corticorésistance

Traitement d’attaque ; en association à d’autres traitements


Daina et al. NEJM 2012


Payette et al. Pediatr Nephrol 2015 Oosterveld et al. CJASN 2015Rodriguez et al. Clinical Kidney Journal 2015

80 GNMPTraitement par Prednisone 40mg/m2 un jour sur deux ou lactoseA 130 mois : survie rénale de 61% (Prednisone) vs 12% (Lactose)

Tarshish et al. Pediatr Nephrol 1992


Immunosuppresseurs : Mycophénolate mofetil

Rationnel : immunosuppresseurLittérature : efficacité inconstanteAvantages : utilisation sur le long terme




13 GNMPTraitement par MMF + CS pendant 1 anDiminution de la protéinurie de 5,3 à 1,92 g/jour3 rémissions complètes et 5 rémissions partielles

Dimkovic et al. Nephron Clin Pract 2009




60 C3GN20 sans IS ; 22 avec MMF+CS ; 18 avec autre IS (CS ou CS+Endoxan)Groupe MMF :

- Meilleure survie rénale (100%)- Plus de rémission (94%)- 6 rechutes à l’arrêt

Rabasco et al. Kidney Int 2015






60 C3GN20 sans IS ; 22 avec MMF+CS ; 18 avec autre IS (CS ou CS+Endoxan)Groupe MMF :

- Meilleure survie rénale (100%)- Plus de rémission (94%)- 6 rechutes à l’arrêt

Rabasco et al. Kidney Int 2015

Absence d’étude contrôléeIntérêt en cas de mutation ?




Immunosuppresseurs : autres

CyclophosphamideImmunosuppresseurEfficacité moindre par rapport au CellceptEffets indésirables

Sethi et al. Kidney Int 2012Servais et al. J Med Genet 2007Nester et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013Daina et al. NEJM 2012


Payette et al. Pediatr Nephrol 2015

Oosterveld et al. CJASN 2015Rodriguez et al. Clinical Kidney Journal 2015

AnticalcineurinesImmunosuppresseurEfficacité médiocre


Rituximab

RationnelDéplétion en lymphocytes B diminution des taux de C3Nef ou anti-CFH circulants

LittératurePas d’étude contrôléeEfficacité inconstanteInefficacité malgré la diminution du taux de C3Nef circulant activité de la maladie non corrélée aux taux de C3Nef circulant

Nester et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013 Daina et al. NEJM 2012


Payette et al. Pediatr Nephrol 2015 Oosterveld et al. CJASN 2015


Echanges plasmatiques

RationnelEpuration des anticorps circulants (C3Nef, anti-CFH)Supplémentation en facteur H en cas de déficit

LittératurePas d’étude contrôlée Efficacité inconstanteClinique non corrélée à l’épuration du C3Nef circulantEfficacité dans les cas de déficit en facteurs régulateurs (facteur H et I)

Sethi et al. Kidney Int 2012Nester et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013

Rodriguez et al. Clinical Kidney Journal 2015

Servais et al. J Med Genet 2007Oosterveld et al. CJASN 2015


Eculizumab : Ac anti-C5 recombinant

Zuber et al. Nat Rev Nephrol 2012

C3 C3b

Eculizumab et voie alterne du complément

C3bBb

BaB

C3 convertase

C3a

C3bBbC3b

C5 convertase

C5

C5bC5a

C9C9

C6

C9C8

C7

C5b-9


Lyse

C3GP = dérégulation de l’AP : dépôts de C3d mais rôle également du C5a dans les lésions glomérulaires inflammatoires (pronostic++)

Eculizumab : Agit sur la part inflammatoire de la GNMP N’empêche pas les dépôts de C3


Eculizumab : modèles murins

Pickering et al. PNAS 2006

Souris CFH-/- GNMP

Souris CFH-/- C5-/- : diminution de la mortalité, amélioration de la fonction rénale et diminution de la cellularité glomérulaire




Souris CFH-/- GNMP





Souris CFH-/- GNMP





Souris CFH-/- GNMP



Eculizumab : Case report

Année Revue Age DDD/C3GN Anomalie VAC Evolution

2012 NEJM 17 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et de la prolifération mésangiale

Rechute à l’arrêt

2012 NEJM 11 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et amélioration de la fonction rénale

2012 NEJM x DDD x Echec – taux de C5b-9 normal

2012 AJT 29 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et amélioration de la fonction rénale

2012 NEJM 16 C3GN C3Nef Sevrage de dialyse

2012 AJT 29 DDD (R) C3Nef Sevrage de dialyse

2013 Ped Nephrol 21 C3GN (R) C3Nef Amélioration partielle

2014 Ped Nephrol 8 DDD C3Nef Amélioration de la fonction rénale

2015 Ped Nephrol 5 C3GN C3Nef anti-CFH et mutation FI

Diminution de la protéinurieRechute à l’arrêt

2015 CKJ 38 C3GN Mutation CFHR Sevrage de dialyse

2015 Ped Nephrol 15 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et amélioration de la fonction rénale


Eculizumab : Case report

Année Revue Age DDD/C3GN Anomalie VAC Evolution

2012 NEJM 17 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et de la prolifération mésangiale

Rechute à l’arrêt

2012 NEJM 11 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et amélioration de la fonction rénale

2012 NEJM x DDD x Echec – taux de C5b-9 normal

2012 AJT 29 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et amélioration de la fonction rénale

2012 NEJM 16 C3GN C3Nef Sevrage de dialyse

2012 AJT 29 DDD (R) C3Nef Sevrage de dialyse

2013 Ped Nephrol 21 C3GN (R) C3Nef Amélioration partielle

2014 Ped Nephrol 8 DDD C3Nef Amélioration de la fonction rénale

2015 Ped Nephrol 5 C3GN C3Nef anti-CFH et mutation FI

Diminution de la protéinurieRechute à l’arrêt

2015 CKJ 38 C3GN Mutation CFHR Sevrage de dialyse

2015 Ped Nephrol 15 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et amélioration de la fonction rénale


Eculizumab : séries

6 patients : 3 DDD et 3 C3GN dont 3 récurrences sur le greffon3 C3Nef, 1 mutation CFH, 1 mutation MCP

Bomback et al. CJASN 2012Herlitz et al. J Am Soc Nephrol 2012

Eculizumab pour IRA +/- SN Pour 2 : amélioration de la fonction rénale Pour 1 : rémission partielle du SN Pour 1 : amélioration des lésions prolifératives Pour 2 : absence d’amélioration

Stabilité des dépôts de C3 et C5b-9 ; apparition de dépôts glomérulaires d’IgG2-4 k



6 patients : 3 DDD et 3 C3GN dont 3 récurrences sur le greffon3 C3Nef, 1 mutation CFH, 1 mutation MCP

Bomback et al. CJASN 2012Herlitz et al. J Am Soc Nephrol 2012

Eculizumab pour IRA +/- SN Pour 2 : amélioration de la fonction rénale Pour 1 : rémission partielle du SN Pour 1 : amélioration des lésions prolifératives Pour 2 : absence d’amélioration

Stabilité des dépôts de C3 et C5b-9 ; apparition de dépôts glomérulaires d’IgG2-4 k



5 patients avec DDD 3 C3Nef, 1 anti-CFH, 1 mutation CFHR1-3

Oosterveld et al. CJASN 2015

7 épisodes de SN ou SNA traités par Eculizumab Pour les 7 : amélioration clinico-biologique Pour 2 patients : sortie de dialyse Pour 2 patients : récidive à l’arrêt Pour tous : persistance de taux de C3 bas au cours du traitement



5 patients avec DDD 3 C3Nef, 1 anti-CFH, 1 mutation CFHR1-3

Oosterveld et al. CJASN 2015

7 épisodes de SN ou SNA traités par Eculizumab Pour les 7 : amélioration clinico-biologique Pour 2 patients : sortie de dialyse Pour 2 patients : récidive à l’arrêt Pour tous : persistance de taux de C3 bas au cours du traitement



3 patients atteints de C3GN dont 1 récidive sur greffon

Le Quintrec et al. Am J Kidney Dis 2015

Eculizumab pour IRA avec échec des traitements standards Pour tous : amélioration rapide de la fonction rénale et diminution

du syndrome néphrotique Pour 2 : Persistance d’un C3 bas Pour tous : normalisation du C5b-9 Pour tous : diminution des lésions histologiques inflammatoires Pour 1 : disparition des dépôts de C3c



3 patients atteints de C3GN dont 1 récidive sur greffon

Le Quintrec et al. Am J Kidney Dis 2015

Eculizumab pour IRA avec échec des traitements standards Pour tous : amélioration rapide de la fonction rénale et diminution

du syndrome néphrotique Pour 2 : Persistance d’un C3 bas Pour tous : normalisation du C5b-9 Pour tous : diminution des lésions histologiques inflammatoires Pour 1 : disparition des dépôts de C3c


Eculizumab : les questions en suspends…

Inman et al. Clinical Kidney Journal 2015

Bomback et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012

Barbour et al. AJT 2015Pickering et al. Kidney Int 2013Le Quintrec et al. Am J Kidney Dis 2015

Qui traiter ? Facteurs prédictifs de réponse au traitement :

- Taux circulant de C5b-9 élevé - Dégradation récente de la fonction rénale- Lésions actives inflammatoires / Peu ou pas de fibrose





Quelle durée de traitement ? Minimum 6 mois avant de conclure à l’échec Minimum 12 mois en cas de rémission complète ou partielle






Effets à long terme des dépôts glomérulaires d’Eculizumab ?

Rôle propre des dépôts de C3 ?



Quelle durée de traitement ? Minimum 6 mois avant de conclure à l’échec Minimum 12 mois en cas de rémission complète ou partielle





Nouveaux traitements : modèles murins

Souris CFH-/- + injection de facteur H humain recombinant : augmentation du taux sanguin de C3 et diminution transitoire des dépôts de C3 mais anti-FH à long terme

Souris CFH-/- + injection de miniCFH : augmentation des taux de C3 circulants et diminution des dépôts de C3 ; pas d’étude à long terme


Nouveaux traitements : modèles murins


En résumé…

Inhibiteur de SRAA : pour tous


En résumé…


SI syndrome néphrotique ou dégradation de la fonction rénale : discuter selon les patients (type d’anomalie de la voie alterne, taux de C5b-9 circulant, lésions inflammatoires) :

Soit : immunosuppresseurs : - CS (1mg/kg/jour en traitement d’attaque puis diminution progressive)+ MMF (10000 mg/jour)

Soit : Eculizumab : en 1ère intention ou en cas d’échec :900mg par semaine pendant 4 semaines puis 1200mg toutes les deux semainesVaccination anti-méningococcique et antibioprophylaxie


En résumé…





Surveillance :- Fonction rénale- Biopsie ?- C3, C5b-9 ? Taux d’anticorps ?


En résumé…





Surveillance :- Fonction rénale- Biopsie ?- C3, C5b-9 ? Taux d’anticorps ?

Transplantation rénale : discuter un traitement prophylactique des récidives : Eculizumab ?

ALLO VERO ?!


Et surtout …!

Merci pour votre attention

Documents

Mise au point sur le traitement des glomérulopathies à dépôts … · · 2016-07-03C3 C3b Voie alterne du complément C3bBb B Ba C3 convertase C3a C3bBbC3b C5 convertase C5 C5b