Mise en place d’un système d’assurance qualité des préparations pharmaceutiques

Pharm Hosp 2007; 42 (168) : 18-30© 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

18

A R T I C L E P É D A G O G I Q U E

Mise en place d’un système d’assurance qualité des préparations pharmaceutiques

Installation of a quality control for pharmaceuticals

KALEM

Amélie

1

,GOURIO

Charlotte

2

,BAUDON-LECAME

Marie

3

,CHEDRU-LEGROS Valérie

2

1. Interne en pharmacie hospitalière et des collectivités2. Praticien hospitalier, pharmacie centrale, CHU Caen3. Pharmacien assistant, pharmacie centrale, CHU Caen

Auteur correspondant :KALEM Amélie,Pharmacie centrale,Centre hospitalier Universitaire Côte de Nacre,Avenue de la Côte de Nacre,14033 Caen.

[email protected]

Article reçu le 17/02/05Accepté le 06/10/06

Résumé

Introduction/Objectifs

: La nature des préparations non stériles fabriquéesau préparatoire des pharmacies hospitalières a considérablement évoluédepuis plusieurs décennies du fait de la fabrication par l’industrie pharma-ceutique de nombreuses formes pour usage externe (dermocorticoïdes,antiseptiques). Le nombre de spécialités spécifiquement pédiatriques restenéanmoins insuffisant. Au regard de cette évolution, de celle de la législa-tion et de la réglementation, le préparatoire de la pharmacie du CHU deCaen a fait l’objet d’une réorganisation complète en vue de mettre en placeun système d’assurance qualité.

Méthode :

En Août 2003, un état des lieuxdu circuit des préparations a été réalisé à l’aide d’une grille d’évaluation éla-borée notamment à partir de la Pharmacopée Européenne, du Projet deBonnes Pratiques de Préparations Hospitalières (Pr-BPPrH) et du manueld’auto-évaluation de la Société Française de Pharmacie Clinique (SFPC).Cette grille a servi de base de réflexion à un groupe de travail dont l’objectifétait de réorganiser le préparatoire en tenant compte des exigences actuel-les.

Résultats :

Le circuit des matières premières et des préparations a étéredéfini, le système documentaire a été mis à jour et des matériels désuetsont été supprimés et éventuellement remplacés. Le système d’assurancequalité des préparations répond maintenant à la législation actuelle.

Discus-sion/Conclusion :

La réalisation prochaine d’audits permettra d’évaluerl’impact de cette réorganisation sur la qualité des préparations.

Mots-clés : Assurance qualité, Préparatoire, Grille d’évaluation, Mesures d’amélioration.

Summary

Introduction/Objective

: The nature of nonsterile pharmaceutical drugsmanufactured in the hospital pharmacy has evolved for a few decades.Today pharmaceutical industries manufacture many topics, but it does notanswer increasing request for paediatric dosages. Taking into considerationthis needing and the evolution of the good manufacturing practices, thepharmacy laboratory of the Caen teaching hospital has been reorganized inorder to set up a quality control.

Method:

In August 2003, an inventory ofthe preparations circuit was carried out using an evaluation scale built with

19

KALEM Amélie, GOURIO Charlotte, BAUDON-LECAME Marie

et al.


the European Pharmacopeia, the Good Manufacturing Practice Guidances,and the handbook of self evaluation of the French Clinical Pharmacy Society(SFPC). The results were used by a working group in order to reorganize thepharmacy laboratory.

Results:

The circuit of raw materials and of the prepa-rations was reorganized, the documentary system was updated and theobsolete materials were replaced. Today, the quality control of pharmaceuti-cals is more in adequation with the current regulation.

Discussion/Conclu-sion :

The next realization of audits will evaluate the impact of this reorgani-zation on the quality of pharmaceuticals.

Key-words: Quality assurance, Preparatory, Scale, Measurements of improvement

INTRODUCTION

La nature des préparations non stériles fabriquées aupréparatoire des pharmacies hospitalières a considérable-ment évolué depuis plusieurs décennies du fait de la fabri-cation par l’industrie pharmaceutique de nombreusesformes pour usage externe (dermocorticoïdes, antisepti-ques). Le nombre de spécialités spécifiquement pédiatri-ques reste néanmoins insuffisant [1, 2].En 1975, les préparations non stériles réalisées au CHUde Caen étaient essentiellement des pommades, sirops,potions, poudres, gélules, suppositoires, solutions pourusage externe. Aujourd’hui, il s’agit essentiellement degélules à dosage adapté pour les enfants (16 % des lots en2004), de gélules de placebo (3 %), de solutions pourusage externe (77 %) et de pommades (3 %).Le décret relatif aux pharmacies à usage intérieur (PUI)précise que les préparations magistrales correspondent àune activité de préparation obligatoire et les préparationshospitalières ou pour les expérimentations constituentune activité optionnelle [3,4]. Nous n’aborderons pasdans ce travail les préparations pharmaceutiques stériles(mélanges de nutrition parentérale, chimiothérapies, col-lyres), ni les tests allergologiques [5].Au regard de cette évolution et de celle de la réglementation,grâce à l’implication d’un groupe de travail, le préparatoire afait l’objet d’une réorganisation complète de son mode defonctionnement (circuit des matières premières, des prépa-rations, équipement, système documentaire) [6, 7].

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Contexte

Le CHU de Caen rassemble trois sites (hôpital Côte deNacre, Clemenceau et l’établissement de « La charité »).Il comprend 1 762 lits dont 1 392 lits de MCO (médecine,chirurgie, obstétrique). En 2003, 696 lots de préparationsnon stériles et 19 lots de préparations stériles ont été fabri-

qués au préparatoire. L’activité de préparation s’effectuesous la responsabilité du pharmacien responsable dusecteur de pharmacotechnie et d’un pharmacien assis-tant. Les matières premières et les préparations sontcontrôlées dans le laboratoire de contrôle de la pharmacie.Les préparations magistrales sont réalisées, chaquematin par un étudiant de 5

e

année hospitalo-universitaire.L’après-midi, un préparateur fabrique les préparationshospitalières et gère les stocks de matières premières etarticles de conditionnement.Le préparatoire est une pièce de 45 m

2

, constituée depaillasses carrelées sous lesquelles se trouvent des pla-cards de rangement et un évier double. Les matériels detravail sont les suivants : quatre balances de portée et deprécision complémentaires, des géluliers manuels,semi-automatiques, des mortiers et pilons, de la verrerie,deux mélangeurs avec cuve de 50 litres, une hotte à fluxd’air laminaire horizontal. Les matières premières etarticles de conditionnement sont stockés sur des étagè-res ouvertes. Les préparations sont rangées dans la piècede stockage des médicaments de la pharmacie sauf lesgélules à dosage pédiatrique qui sont dans des piluliersrangés dans une armoire du préparatoire (pas de condi-tionnement unitaire).Au laboratoire de contrôle, deux techniciens réalisent lesanalyses des lots qui sont validées par le pharmacien res-ponsable du laboratoire de contrôle (différent de celui dusecteur de pharmacotechnie). Les principaux appareils dulaboratoire sont un chromatographe en phase gazeuse,un spectrophotomètre UV visible, un photomètre deflamme et un pH-mètre.

Méthodes

En février 2003, une grille d’évaluation du préparatoire aété élaborée (

tableau I

),

sur la base de la PharmacopéeEuropéenne [8], des Bonnes Pratiques de Fabrication [9],du projet de Bonnes Pratiques de Préparation à l’Hôpital(Pr-BPPrH) [10], des Bonnes Pratiques de PharmacieHospitalière (BPPH) [11] et du manuel d’auto-évaluation


20

de Pharmacie Hospitalière de la Société Française dePharmacie Clinique (SFPC) [12].Cinq domaines principaux ont été évalués :

le circuitdes matières premières, celui des préparations, le sys-tème documentaire, le personnel puis les locaux etmatériels. Chaque domaine a été évalué par des ques-tions à réponses fermées (oui/non). La réponse « oui »

atteste de l’application complète ou fréquente d’un cri-tère, la réponse « non » correspond à une non-applica-tion du critère ou à son application rare. Un groupe detravail constitué de pharmaciens, préparateurs et inter-nes s’est réuni pour analyser les résultats de la grilled’évaluation et réfléchir à la mise en place d’actions cor-rectives.

Tableau I. Évaluation du préparatoire (février 2003 et août 2005).Table I. Valuation of the preparatory (February 2003 and August 2005).

CIRCUIT DES MATIÈRES PREMIÈRES

Contrôles Oui Non Autre/Commentaires

Stockage séparé des produits en attente de contrôle (en quarantaine) de ceux contrôlés et acceptés ?

×

Traçabilité du contrôle sur chaque conditionnement de la matière première et identification permanente du statut « en quarantaine » ou « contrôlé » ?

×

Étiquette avec date de contrôle, numéro de contrôle, date de péremption, date de recontrôle prévue, cependant étiquetage non systématique.Fichier informatique dans lequel les magasiniers enregistrent le statut « en quarantaine » ou « contrôlé »

Identification sur toutes les unités de conditionnement ? × × Recherche d’impuretés réalisée sur un seul conditionnement par lot

Dosage au minimum sur une unité de chaque lot ? ×

Bulletin d’analyse systématiquement demandé au fournisseur et joint au dossier de réception de la matière première ?

× ×

CIRCUIT DES PREPARATIONS

Réception de la prescription : Oui Non Autre/Commentaires

Réception d’une prescription médicale écrite avant toute réalisation de préparation magistrale ou hospitalière ?

× × Non systématique : pour les demandes de gélules pédiatriques seulement

Identification claire du service et du prescripteur ? × × Prescripteur rarement identifiable

Informations suffisantes sur le patient pour analyser la prescription (ex : poids de l’enfant, âge…) ?

× ×

Analyse de la faisabilité de la demande :

Analyse préalable avant fabrication et validation pharmaceutique de l’intérêt de la demande (rapport bénéfice risque) au regard des spécialités existantes ?

× Rarement fait

Hygiène

Vérification de la propreté des locaux et du matériel avant toute opération ? Ne sait pas

Port de vêtements protecteurs appropriés aux opérations effectuées ? Non défini

Lavage des mains avant toute préparation ? Ne sait pas

Conditionnement, étiquetage et conservation d’échantillons

Articles de conditionnements propres et stockés dans un endroit évitant toute contamination ?

× × Certains articles sont poussiéreux, non protégés

Étiquettes lisibles, sans ambiguïté avec toutes les mentions légales obligatoires et permettant une identification de la pharmacie qui a réalisé la préparation ?

×Contrôle ponctuel seulementPlaintes des services de soins sur l’étiquetage parfois illisible ou incomplet

Conservation d’un échantillon de chaque lot de préparation hospitalière et en quantité suffisante pour réaliser au moins une analyse ?

× × Pas d’échantillothèque

Zones distinctes pour le stockage des préparations en quarantaine, et celui des produits finis libérés ?

× ×


et al.


21

Tableau I. (suite) Évaluation du préparatoire (février 2003 et août 2005).Table I. (following) Valuation of the preparatory (February 2003 and August 2005).

DOCUMENTATION

NATURE Oui Non Autre/Commentaires

Présence d’une documentation externe au préparatoire : textes réglementaires, textes relatifs aux fournisseurs, aux services cliniques, aux partenaires ?

× × Quelques ouvrages anciens

Matières Premières

Procédures détaillant le circuit des matières premières :conditions de réception, d’enregistrement de chaque livraison, la mise en quarantaine et le stockage, le prélèvement d’échantillon ?

×

Procédures détaillant les méthodes et l’appareillage utilisés pour réaliser chacun des contrôles de matières premières ?

× Réalisées par le laboratoire de contrôle

Document d’enregistrement des contrôles de matIère première comprenant au minimum les données suivantes : nom du produit, numéro de lot, résultat des analyses avec calculs, références aux certificats d’analyse, date des contrôles, initiales des opérateurs, décision claire d’acceptation ou de refus ?

× Au laboratoire de contrôle

Procédures détaillant les conditions d’échantillonnage des matières premières et des préparations : personne autorisée, méthodes et matériels, quantités à prélever ?

×

Procédures détaillant les conditions de l’acceptation et du refus des matières premières (dosage, identité, étiquetage) ?

×Idem

Préparations

Instructions et formules de préparation détaillant le mode opératoire de chaque préparation ?

×

Inscription à l’ordonnancier des préparations de chaque lot et chaque préparation magistrale ?

×

Dossier de lot de fabrication élaboré pour chaque lot, daté et signé par le responsable des opérations ?

× ×

Dossier de lot de conditionnement élaboré pour chaque lot conditionné, daté et signé par le responsable des opérations de fabrication ?

× ×

Procédures détaillant les conditions d’étiquetage des préparations conformément à la réglementation ?

×

Procédures détaillant le circuit des préparations : préparations elle-même, mise en quarantaine, stockage ?

× ×

Procédures détaillant les conditions de l’acceptation et du refus des produits finis (dosage, identité, code couleur étiquetage…) ?

× ×

Procédures détaillant les méthodes et l’appareillage utilisés pour réaliser chacun des contrôles de produits finis ?

× Réalisées par le laboratoire de contrôle

Hygiène

Procédure définissant l’accès aux locaux ? × ×

Procédure définissant l’entretien des locaux et la gestion des déchets ? ×

Document d’enregistrement de l’entretien ? × ×

Procédure définissant la surveillance de l’environnement (qualité de l’air et des surfaces…) ?

×

Un document rassemblant les dysfonctionnements et les actions d’améliorations est-il élaboré ?

×

Procédures précisant l’habillage et l’hygiène du personnel ? × ×

Procédures décrivant le mode d’utilisation des appareils, leur entretien, leur étalonnage et les opérations de qualification ?

×

CONTENU DES DOCUMENTS Oui Non Autre/Commentaires

Conception homogène des divers documents rédigés ? × Pour les modes opératoires

Type, titre ou objet, domaine d’application, indice de révision, documents de référence, date et auteurs sur chaque document rédigé ?

× ×


22

Tableau I. (suite) Évaluation du préparatoire (février 2003 et août 2005).Table I. (following) Valuation of the preparatory (February 2003 and August 2005).

DOCUMENTATION suite

Oui Non

Vérification systématique des nouveaux documents réalisés par une personne différente du rédacteur initial ?

× Pour les modes opératoires

Maîtrise, gestion et diffusion des documents

Conservation de l’original de chaque révision nécessaire pour assurer une traçabilité optimale des actions ?

×

Suppression systématique et contrôlée des documents obsolètes pour l’utilisateur destinataire ? × ×Diffusion aux points d’utilisation ? Diffusion périodique de la liste de tous les documents applicables ?

Ne sait pas

Aucune diffusion sauvage possible sans accord du pharmacien ? × ×Archivage des documents

Conditions d’archivage clairement établies ? ×Conservation de l’ordonnancier pendant 10 ans à compter de la dernière opération enregistrée ?

×

Conservation des fiches de fabrication pendant au moins trois ans ? × × Pas de fiches de fabrication

Télédéclaration des préparations

Une télédéclaration mensuelle de toute nouvelle préparation est-elle réalisée à l’Afssaps ? × ×Un bilan biannuel des préparations est-il réalisé ? × ×

PERSONNEL

Oui Non Autre/Commentaires

Organigramme du personnel réalisé ? × ×

Pharmacien responsable des fabrications et du personnel désigné ? × Depuis 2002

Responsable de l’assurance qualité, indépendant de celui des préparations, désigné ? × Depuis 2002

Fiches décrivant chaque fonction et chaque poste ? × ×

Qualification du personnel adéquate ? Pas évalué

Formation initiale et continue en termes de qualité et de bonnes pratiques de fabrication avec évaluation périodique ?

× Pas organisé

Surveillance médicale régulière et information du personnel manipulant des produits à risque (visite médicale) ?

× Une visite par an, non organisée de manière spécifique

LOCAUX ET MATERIEL

Zone de réception et de stockage des matières premières

Locaux de stockage de taille suffisante pour un rangement ordonné et conforme à la réglementation des substances vénéneuses et inflammables (armoires fermant à clé, frigo…) ?

×

Locaux de stockage propres ? × × Nettoyage une fois par semaine

Locaux de stockage secs et température acceptable ? × × Pharmacie climatisée ; cave froide avec alarme

Travaux d’enregistrement réalisés sur le site de fabrication ? ×

Zone de préparation

Recoins difficiles à nettoyer identifiés ? ×

Élairage, température, humidité et ventilation appropriés ? × Pas d’objectifs définis

×

Présence de nombreux matériels non utilisés au préparatoire : hotte, mélangeurs, géluliers mécaniques, autoclave

Retrait du matériel défectueux des zones de production et de contrôle en cas de panne ou de matériels non utilisés ou de matériel inapproprié ?

×

Zones spécifiques (pour chaque activité de nature différente) bien délimitées et disposées de préférence selon l’ordre logique des opérations de fabrication ?

× ×

Sols, murs et autres surfaces lisses, imperméables et sans fissure ? Plafonds étanches et lisses ?

× × Paillasses et murs non lisses, plafonds en plaque de polystyrène


et al.


23

RÉSULTATS

État des lieux en 2003

L’évaluation du préparatoire réalisée en août 2003(

tableau I

) montre qu’avant la réorganisation, 60 % descritères évalués n’étaient pas conformes.La répartition des critères conformes (40 %) est pré-sentée dans le

tableau II

. Les cases grisées correspondentaux points qui ont été mis en conformité aujourd’huigrâce au travail du groupe de réflexion.

Actions d’amélioration mises en place

Circuit des matières premières

Stock de matières premières

Toutes les matières premières qui ne sont plus utilisées(blanc de baleine…) ont été retirées du préparatoire. Laliste des matières premières utilisées a été dressée afinde constituer un cahier de localisation des produits.Des fiches de suivi de stock ont été constituées afinde mieux adapter les quantités commandées aurythme des consommations. Les matières premières,jusqu’alors sur des étagères ouvertes ont été rangéesdans des armoires, par forme (liquide, solide, pâteuse)et par ordre alphabétique ; un nouvel étiquetage attes-tant du contrôle a été mis en place, il précise sur chaqueconditionnement le numéro et la date d’analyse et ladate de recontrôle prévue.

Traçabilité des matières premières

Une fiche de traçabilité des matières premières (

figure 1

),depuis la réception par les magasiniers de la pharmacie, lamise en quarantaine jusqu’au contrôle a été réalisée avecla participation des utilisateurs (magasiniers, technicienset pharmaciens responsables du laboratoire de contrôlepharmacien du secteur pharmacotechnie).

Contrôle des matières premières et bulletins d’analyse

Une quarantaine est observée pour toutes les matièrespremières durant l’étape de contrôle.Les bulletins d’analyse des produits achetés à la Cooper(principal fournisseur) sont édités à partir du site Internetwww.cooper.fr, ils précisent la teneur des éventuellesimpuretés.Une identification de la matière première est effec-tuée sur chaque contenant, quel que soit le statut dufournisseur et un dosage sur une unité de chaque lot.Les contrôles sont réalisés conformément à la Phar-macopée Européenne V

e

édition [8]. Un bulletind’analyse accompagne le produit en permanence(

figure 2

). Il est complété par le pharmacien responsa-ble du laboratoire de contrôle lors de la libération de lamatière première et transmis au préparatoire. Lerésultat est enregistré sur un fichier Excel : il permetde suivre le statut « en quarantaine » ou « libéré »des matières premières.À la levée de la quarantaine, cette fiche de traçabilité et lesbulletins d’analyses sont archivés au préparatoire.

Circuit des préparations

Réception d’une prescription

Une prescription écrite est obligatoire pour l’exécutionde toute préparation magistrale et hospitalière. Pour lesgélules pédiatriques à dosage adapté, un modèle de pres-cription spécifique a été élaboré en collaboration avec lesprescripteurs (

figure 3

), afin de recueillir toutes lesinformations nécessaires à l’analyse de l’ordonnance età la réalisation de la préparation (âge, poids, sexe, indi-cation,…). Une dispensation nominative hebdomadairede ces gélules pédiatriques est réalisée au vu d’une« feuille de suivi hebdomadaire des gélules pédiatri-ques » indiquant pour chaque ligne de demande lesnom et prénom de l’enfant, le principe actif, le dosage etla posologie de la prescription en cours ou qui vient de

Tableau II. Comparaison du nombre de critères réalisés entre août 2003 et août 2005.Table II. Comparison of the number of criteria realized between August 2003 and August 2005.

Nombre de critères conformes en 2003/Nombre total de critères

Nombre de critères conformes en 2005/Nombre total de critères

Circuit des matières premières (n=5)3 / 5 5 / 5

60% 100%

Circuit des préparations (n= 11)3 / 11 7 / 11

27,3% 63,6%

Système documentaire (n= 30)10 / 30 22 / 30

33,3% 73,3%

Personnel (n= 7)3 / 7 5 / 7

42,9% 71,4%

Locaux et matériel (n=9)3 / 9 5 / 9

33,3% 55,5%


24

débuter. Ce document constitue un récapitulatif desadministrations de la semaine écoulée. Pour chacundes patients une fiche de suivi nominatif des dispensa-tions est remplie et constitue l’historique du traitementdu patient (

figure 4

).

Figure 1. Fiche de traçabilité des matières premières.Figure 1. Traceability document of the raw materials.

RÉCEPTION, MISE EN QUARANTAINE ET LIBÉRATION DE PRODUITS CHIMIQUES

à remplir par le magasinier

RECEPTION

Date :

Laboratoire

Produit Nombre d’unités Numéro de lot

MISE EN QUARANTAINE

- Les produits sont stockés en quarantaine au magasin (les conserver avec un exemplaire de cette fiche)

- envoyer 1 échantillon de chaque produit au Laboratoire de contrôle, avec une copie de cette fiche Nom de la personne qui met en quarantaine :

LIBERATION à remplir par le technicien du laboratoire de cont rôle

Date de libération du lot :

Numéro de contrôle : Nom de la personne qui libère le lot : Renvoyer au magasin autant d’étiquettes que de conditionnements en quarantaine

à remplir par le magasinier

ETIQUETAGE

Date : Nom et signature :

Ce docum ent est envoyé avec les produit s chim iques au préparatoire où i l est archivé

Figure 2. Bulletin d’analyse du laboratoire de contrôleFigure 2. Certificate of analysis of the laboratory of control.

Figure 3. Modèle de prescription et de dispensation nominative préimpriméeFigure 3. Preprinted prescription form for personal dispensation.

DEMANDE DE GELULES PÉDIATRIQUES

PATIENT

ETIQUETTE SERVICE (à coller)

- NOM :_______________ - Sexe : F M

- Pr énom :______________ - Age : _____ mois

- Poids :_____ kg - Insuffisance hépatique : ❒

: ❒- Insuffisance rénale :

DCI : ______________________________

Posologie : __________________________

Durée du traitement : __________________

TR

AIT

EM

EN

T

Indication :

Renseignements cliniques :

PRESCRIPTEUR : Nom et signature :_________________

Service :________________________

Date :______________

Réser vé à la phar macie :

Date de délivrance

Nombre de gélules délivrées

N° de lot DLU N° d’ordonnancier

Merci de transmettre vos demandes à la pharmacie avant 10h30 pour les obtenir dans la journée.

Figure 4. Fiche de suivi nominatif des dispensationsFigure 4. Drug accountability form for personal dispensation.

FICHE DE SUIVI DES DISPENSATIONSDES ENFANTS TRAITES PAR GELULES PÉDIATRIQUES

Nom:…………………………………………. Prénom:………………………..

Date de Naissance:…………………(……..ans) UF:………………

Médecin hospitalier:……………………….

- Indication :…………………………………………………………………………

DATE POIDS (kg) PRINCIPE ACTIF DOSE / J NOMBRE DE GELULES

DISPENSEES

NOMBRE DE JOURS

DISPENSES


et al.


25

Analyse de la faisabilité de la demande

Les demandes de préparations des services sont retrans-crites par les préparateurs référents des services sur un« cahier de demande des préparations » localisé au pré-paratoire. Ce cahier a été instauré dans le but de regrou-per les demandes pour une analyse de leur pertinence parun pharmacien qui valide ou non chaque ligne dedemande et peut proposer une alternative (

figure 5

).

Habillage et hygiène

Des règles élémentaires d’hygiène (propreté des locaux,du matériel et le lavage des mains) ont été rédigées :accès réglementé, maintien des portes fermées, inter-diction de rentrer des cartons, de boire, fumer, mangerdans ce local. Cette procédure affichée dans le prépara-toire a été validée par le service d’hygiène.

LocauxLe préparatoire a été réorganisé avec création de zones dis-tinctes et spécifiques disposées selon l’ordre logique desopérations de fabrication et permettant de limiter les ris-ques de contamination croisée et de confusion entre lespréparations en cours (zones distinctes pour les prépara-tions liquides, sèches et pâteuses, les opérations de pesée,le contrôle du produit fini et le conditionnement) (figure 6).

Réalisation de la préparationElle se fait selon une fiche de mode opératoire validée, quicomprend les rubriques suivantes : formule de la prépa-ration, matières premières, matériel, mode opératoire,conditionnement, étiquetage, péremption de la prépara-tion, conservation et contrôle. La préparation est inscrite àl’ordonnancier papier.

Traçabilité des fabricationsDes fiches de fabrication préimprimées spécifiquesont été élaborées pour les préparations magistrales, lespréparations hospitalières et les préparations pouressai clinique (figure 7). Elles permettent d’enregistrerla succession des opérations propres à une préparation(pesées, mélanges, traçabilité, conditionnement etcontrôles). La fiche de fabrication accompagne la pré-paration depuis le début de sa fabrication jusqu’à salibération.

Mise en quarantaine et contrôleUn échantillon de chaque préparation hospitalière esttransmis au laboratoire de contrôle de la pharmacie,accompagné d’une fiche de demande de contrôle compor-tant le numéro d’ordonnancier de la préparation.Les lots en quarantaine sont stockés dans une zone réser-vée à cet effet avec la fiche de fabrication correspondante.La libération d’un lot se fait au retour de la fiche de contrôleau préparatoire. Le numéro de contrôle figurant sur lafiche de contrôle est alors reporté sur l’étiquetage de lapréparation.

Figure 5. Cahier de demande des préparationsFigure 5. Book of request of the preparations.

PRÉPARATOIREPHARMACIE

C. H. U. de CAENDEMANDES DE PRÉPARATIONS

Préparations du…… / …… / ……

Préparationdemandée

Quantité Indication

Alternative

Nom de celui qui

a préparé

Dated’envoi

au

Validation des demandes par le pharmacien :

Date : Signature :

Service

Nom du

préparateur

demandeurcontrôle

Figure 6. Plan de réarrangement du préparatoire.Figure 6. New plan of the preparatory.


26

Contrôles du produit finiIls sont réalisés conformément à la Pharmacopée Euro-péenne [8], par le pharmacien ou un interne de pharma-cotechnie. Des mesures appropriées sont prises pourassurer la qualité et la sécurité du produit lors de la fabri-cation, le conditionnement, la conservation et la distribu-tion. Les gélules font l’objet d’un essai d’uniformité demasse et de teneur. En dehors des essais de stérilité quidoivent êtres faits en routine pour les médicaments sté-riles, les autres contrôles microbiologiques sont du

domaine de la validation des procédés pour les médica-ments non stériles.L’efficacité du bouchage est essayée et l’étiquetage estvérifié systématiquement.Les gélules pédiatriques sont présentées en blisterunitaire (système Oro’s) et suite à une enquête de satis-faction réalisée auprès des services de soins certainessolutions à usage externe sont présentées en flaconscompte-gouttes de contenance plus appropriée à leurutilisation [13].

Figure 7. Modèle de fiche de fabrication.Figure 7. Model of manufacture document.

KALEM Amélie, GOURIO Charlotte, BAUDON-LECAME Marie et al. A R T I C L E P É D A G O G I Q U E

27

La durée de conservation après ouverture est précisée à lafin de chaque fiche de mode opératoire. Elle a été définiepour chaque type de préparation (gélules, pommade,solution…) après réflexion basée sur les données de la lit-térature.

Échantillothèque« Un échantillon doit être conservé en quantité suffisantepour pouvoir effectuer au moins une analyse et pendantau moins un an après la péremption finale et 5 ans aprèsla libération du lot de toute préparation » [10]. Une échan-tillothèque des matières premières contrôlées a été miseen place au laboratoire de contrôle, celle des préparationsest en cours de mise en place au préparatoire.

Système documentaireOuvragesLe système documentaire a été mis à jour, il comprend laPharmacopée européenne Ve édition [8], les BPF [9], leprojet des Pr-BPPrH [10], et différents manuels (L’offi-cine par Dorvault [14] ; Le Manuel du préparateur enpharmacie [15]), des ouvrages de galénique et les catalo-gues des fournisseurs [16-18]

Fiches d’identification des matières premières et fiches de sécurité

Au laboratoire de contrôle, des fiches d’identificationdes matières premières ont été rédigées : chaque ficheprésente, pour chaque produit, les caractères organo-leptiques et physiques, les usages, les préparations danslesquelles elles sont utilisées, les incompatibilités, lastabilité, le lieu de stockage et le fournisseur.Afin de répondre à la réglementation (directive 2001/58/CE) et d’augmenter la sécurité, des fiches de sécurité ontété rédigées pour les matières premières dangereuses(figure 8). Elles précisent l’aspect physique, les dangers etla prévention, les gestes de premiers secours, les mesuresde lutte contre l’incendie, les mesures en cas de disper-sion accidentelle, la manipulation, le stockage et l’étique-tage pour 34 matières premières dangereuses. Parailleurs, les précautions de manipulation ont été intégréesaux modes opératoires correspondants.

Documents de préparationLes modes opératoires des préparations magistrales ethospitalières ont été réécrits sous une forme harmoniséeet ont été validés par un pharmacien.Des procédures sur le choix et le mode d’emploi desbalances et des géluliers ont été rédigées.Un dossier de conditionnement de lot a été élaboré,il est complété par la personne réalisant le condition-nement (aide de pharmacie) puis contrôlé et visé parle pharmacien, ou un interne du secteur pharmaco-technie.

Une procédure définissant l’entretien du préparatoirea été écrite par le pharmacien en impliquant lesagents de service puis validée par le service d’hygiène.Les opérations d’entretien sont enregistrées quoti-diennement par les agents de service sur une fiched’enregistrement de l’entretien qui est transmisechaque semaine au pharmacien responsable dupréparatoire.

Contenu des documentsUne conception homogène des documents doit prochai-nement être mise en place pour l’ensemble du secteur depharmacotechnie (préparatoire, unité centralisée des chi-miothérapies, unité de nutrition parentérale), indiquanten particulier le type de document, le titre, le domained’application (réception des matières premières, contrôle,préparation, appareillage…).

Gestion de la diffusion de documents et archivageDes règles d’archivage pour chaque document interve-nant dans le circuit des préparations vont être mises enplace ainsi qu’un cahier des dysfonctionnements du pré-paratoire.

Télédéclaration des préparations à l’AFSSAPSToutes les préparations hospitalières ont été télédécla-rées conformément à l’arrêté du 29 décembre 2003 quidéfinit le contenu du dossier de déclaration des prépara-tions hospitalières. Toutes les nouvelles préparationssont enregistrées dans l’outil de déclaration PrHospermis en ligne par l’AFSSAPS. Les informations qui sontenregistrées sont les suivantes : indications, formes phar-maceutiques, dosages, usage pédiatrique ou gériatrique,nombre de patients et quantités réalisées. Un bilanquantitatif doit être réalisé tous les deux ans.

ÉquipementTout matériel inutile a été retiré de la pièce (la hotte à fluxd’air laminaire, l’autoclave, deux anciens mélangeurs àcuve). Les articles de conditionnement sont stockés dansdes caisses fermées en attendant la réception d’armoires.

DISCUSSION

Face à la faible mobilisation industrielle pour déve-lopper des présentations aux dosages adaptés auxprescriptions pédiatriques, les pharmacies hospitaliè-res sont très sollicitées pour la préparation de ces trai-tements. La qualité des préparations réalisées par lesPUI doit sans cesse être renforcée en se basant sur lesexigences des BPF et du Pr-BPPrH. Il importe danstous les cas, que le pharmacien veille à l’adéquationdes moyens dont il dispose aux préparations qu’ilenvisage de réaliser en se reportant aux documents de


28

FICHE DE SECURITEACIDE PICRIQUE

Fonction Date Visa

Rédacteur :

Vérificateur :

Approbateur :

ASPECT PHYSIQUE :CRISTAUX JAUNES, INODORES

1. Dangers et prévention

Dangers Prévention

Risque d’explosion par choc, friction, et feu ou d’autres sources d’ignition.

Eviter les chocs et les frictionsNE PAS rejeter à l’égout.

Combustible. Forme des composés métalliques explosifs très sensibles

PAS de flammes nues, PAS d’étincelles, interdiction de fumer.

Irritant pour la peau, les voies respiratoiresManipuler avec des gants, un masqueet une casaque de protection.

Inhalation : Toux. Mal de gorgeNE PAS inhaler, mettre un masque , veiller à l’arrivée d’air frais dans la pièce, faire les manipulations longues sous hotte aspirante

Contact : rougeur, peau jaune. Gants de protection.

Yeux : Rougeur. Douleur. Vue jaunePorter des lunettes de protection. Le port de lentilles de contact devrait être évité.

Ingestion : Maux de tête. Vertiges. Nausées. Vomissements

Ne pas manger, ne pas boire ni fumer pendant letravail.

2. Premiers secoursEn cas d’inhalation : faire respirer de l’air frais. Le cas échéant, pratiquer la respiration artificielle.

En cas de contact avec la peau : – laver abondamment à l’eau. – tamponner au macrogol. – enlever immédiatement les vêtements souillés.

En cas de contact avec les yeux : rincer abondamment à l’eau, en maintenant les paupières écartées.

En cas d’ingestion : boire beaucoup d’eau ou mieux encore, une solution physiologique de chlorure de sodium. Provoquer le vomissement. Consulter immédiatement un médecin. Faire vomir (SEULEMENT LES PERSONNES CONSCIENTES!).

Laxatif : huile de paraffine (3 ml/kg). Sodium sulfate (1 cuillère à soupe/1/4 l d’eau). Charbon actif. Pas de lait. Pas d’huile de ricin. Pas d’alcool.

3. Mesures de lutte contre l’incendieMoyens d’extinction appropriés :Poudre, mousse, eau de vaporisation. Extincteur : poudre inhibitrice de braises, CO2 .Refroidir les récipients avec de l’eau pulvérisée, à partir d’une distance de sécurité.

4. Mesures à prendre en cas de dispersion accidentelleMesures de protection de l’environnement :Ne pas rejeter à l’égout.

5. Manipulation, stockage et étiquetageManipulation :Pas d’autres exigences.Stockage :

– Bien fermé. – A l’écart des sources de chaleur et d’ignition. De +15 °C à +25 °C. – Accès réservé aux spécialistes. Respecter les réglementations nationales.

6. Références bibliographiquesFiches Internationales de Sécurité Chimique : http ://www.cdc.gov

Figure 8. Modèle de fiche de sécurité.Figure 8. Model of safety instructions.

KALEM Amélie, GOURIO Charlotte, BAUDON-LECAME Marie et al. A R T I C L E P É D A G O G I Q U E

29

référence [9-12]. Cet acte pharmaceutique de prépara-tion présente un double intérêt : à la fois la garantiede la sécurité des traitements administrés au maladeet l’allègement de la charge de travail infirmier. Ilapparaît donc primordial de pouvoir évaluer lesméthodes de travail concernant cette activité et mettreen œuvre un réel système d’assurance qualité permet-tant de justifier le label pharmaceutique des prépara-tions réalisées.Depuis la première évaluation de notre préparatoire àl’aide de la grille, le pourcentage de critères validés a net-tement évolué en Août 2005 (tableau II). Néanmoins,onze pour cent des critères ne sont pas évaluables et nepourraient l’être que par des audits (par exemple la pro-preté des locaux avant préparation, lavage des mainsavant toute préparation…).Chaque préparation hospitalière a fait l’objet d’une rééva-luation de son intérêt à partir de leur rapport bénéfice/ris-que [19]. Des notices d’utilisation des préparations sonten projet.Afin de mieux gérer les stocks et d’optimiser l’approvi-sionnement des services, un stock informatique mini-mum a été défini pour chaque préparation hospitalière.L’attribution de code barre pour celles-ci permet de réali-ser le suivi informatique des entrées et sorties.

Système documentaireLe système documentaire a été enrichi, il concerne toutesles étapes du processus de fabrication : de la réception dela matière première jusqu’à la libération du produit fini.Il permet d’uniformiser les process concernant la récep-tion, la fabrication et le contrôle. Dans notre PUI, lespréparations sont surtout réalisées par des étudiants en5e A.H.U qui sont en poste pour une période de tempscourte (3 mois) et sous contrôle d’un pharmacien ou d’uninterne. Le respect des bonnes pratiques de fabrications’effectue au quotidien par le suivi des consignes écritesmentionnées dans les diverses procédures du systèmedocumentaire.Certaines procédures restent toutefois à rédiger, parexemple sur les conditions de prélèvement des échan-tillons des préparations en vue de leur contrôle, destockage des échantillons des préparations libérées(échantillothèque)…

Formation – sensibilisation du personnelLa garantie d’une bonne application des procédures et desrègles définies autour de l’activité de préparation passepar une formation initiale et continue de tout personnelamené à travailler au préparatoire. Une évaluation régu-lière des connaissances et des pratiques permettrait decorriger régulièrement toute dérive.

Fiches de postesDes fiches de postes et un organigramme définissant lafonction de chaque catégorie de personnel impliqué dansle préparatoire vont être rédigés par le cadre préparateuret validés par le pharmacien.

Équipements

Une informatisation du préparatoire est en projet. Elledevrait permettre de réduire la charge de travail derédaction du dossier de lot (fiche de fabrication, ordon-nancier…), de systématiser la traçabilité et l’enregistre-ment de toutes les données intervenant lors du proces-sus de fabrication et d’augmenter la sécurité : fiches defabrication, étiquetage et ordonnancier informatiques,calculs automatisés et de disposer d’un outil statistique.Le suivi en réseau de l’état libéré ou non de la prépara-tion sera plus simple et rapide [20]. La gestion informa-tisée des stocks de préparation (code barre) permet desuivre les consommations des services utilisateurs. Ilreste à mettre en place celle des matières premières.Une informatisation de la prescription est en cours deréflexion.La rénovation des balances a intégré l’achat d’impriman-tes éditant des tickets de pesée qui sont désormais agrafésà la fiche de fabrication attestant a posteriori de la masseeffectivement pesée).Le préparatoire est depuis peu installé dans de nouveauxlocaux. Il est équipé de paillasses lisses en vitrocéramiqueet de murs lisses, d’un osmoseur et d’un lave-instrument(le lavage de la vaisselle était jusqu’alors manuel).

Comparaison avec d’autres équipesDe nombreuses PUI sont impliquées dans la réalisationde préparations non seulement magistrales (activité obli-gatoire) mais aussi hospitalières (activité optionnelle)[20], d’autres ont choisi de sous-traiter.La prise en charge de ces préparations implique la miseen place d’un système d’assurance qualité performantpour la sécurité du produit et donc celle du patient. Celle-ci implique notamment une maîtrise des flux de matièrepremière et des préparations, par une uniformisation dusystème documentaire (modes opératoires…), une traça-bilité simple et efficace des matières premières réception-nées et des préparations réalisées. Par ailleurs un récapi-tulatif de toutes les préparations hospitalières effectuéesdoit pouvoir être dressé aisément puisqu’il est demandépar l’Afssaps tous les deux ans. Si de nombreuses PUI tra-vaillent encore avec des documents papier du fait duvolume relativement limité des préparations qu’elleseffectuent, d’autres se sont informatisées en créant unebase Access dédiée à cette activité ou en investissant dansdes logiciels de préparation.


30

Suite à une enquête réalisée auprès de cinq PUI, et au tra-vers d’articles présentant l’expérience d’autres hôpitaux[20-25] plusieurs idées ressortent :– la réalisation d’une échantillothèque est difficile à met-tre en oeuvre dans de nombreuses PUI faute d’espace etde temps pour la gérer ;– les exigences concernant les locaux (sols, murs et surfa-ces lisses) sont difficiles à mettre en œuvre, des travaux envue d’une mise en conformité sont en général prévus ;– les paramètres de température, d’humidité et de conta-mination particulaire ne sont pas contrôlés et enregistrésau quotidien ;– la formation initiale du personnel est très souvent unetransmission de savoir faire, très succincte, souvent oraleavec prise de connaissance des documents écrits. Elle ne

fait pas l’objet d’une validation formalisée ni d’une évalua-tion périodique.

CONCLUSION

L’état des lieux du préparatoire et la mise en place d’ungroupe de travail ont permis de faire évoluer les métho-des de travail [22]. Les changements entrepris (organisa-tion, procédures, processus et moyens) devraient contri-buer à l’amélioration de la qualité des préparations [20-25]. La réalisation prochaine d’audits permettra d’évaluersi ces changements sont suffisants pour répondre à desexigences de qualité attendue pour les préparations nonstériles.

RÉFÉRENCES

1. Henn-Ménétré S, Prévot M, May I. Prépa-rations hospitalières et assurance qualité :fabrication de gélules à usage pédiatrique.J Pharm Clin 2003 ; 22 : 101-6.

2. Georget S, Lestreit JM, Lebreton-Dous-saud V, Vigneron J, May I. Fabrication etcontrôle des gélules de médicaments anti-cancéreux en pédiatrie. J Pharm Clin2000 ; 19 : 123-9.

3. Décret N° 2000-1316 du 26 décembre re-latif aux pharmacies à usage intérieur.

4. Peyron F, Ibrahim E, Amirat-Combralier V,Elias R, Charbit J-J, Balansard G. Fabrica-tion et contrôle d’une préparation magis-trale dans le cadre d’un essai thérapeuti-que. J Pharm Clin 1999 ; 18 : 78-80.

5. Zemmouche S, Barbaud A, Commun N.Démarche pharmaceutique pour la réali-sation de préparations pour tests allergolo-giques : expérience de la pharmacie deshôpitaux Maringer-Villemin-Fournier duCHU de Nancy. J Pharm Clin 2004 ; 23 :157-68.

6. Zimmerman L, Huchon Becel D. Desbonnes pratiques de fabrication aux bon-nes pratiques de dispensation : prépara-tion de monodoses de gouttes buvables. JPharm Clin 1995 ; 14 : 235-41.

7. Gruwez B, Penaud JF, Lecante V, Lopez I,Dauphin A. Exemple d’analyse de proces-sus de fabrication en pharmacotechnie

hospitalière. J Pharm Clin 2001 ; 20 : 145-8.

8. Pharmacopée européenne. Ve édition.

9. Ministère de l’emploi et de la solidarité,AFSSAPS. Bonnes Pratiques de Fabrica-tion. Bulletin officiel N° 98/5bis, 5e édition.1998 : 151 pages.

10. AFSSAPS. Projet des Bonnes Pratiques dePréparation à l’Hôpital du 15 juillet 2002.

11. Guide des Bonnes Pratiques de PharmacieHospitalière. Arrêté du 22 juin 2001. Bul-letin de l’Ordre des pharmaciens 2001 ;372.

12. Manuel d’autoévaluation de la SFPC, 1998.

13. Margot C, Mancel O, Gourio C, Chedru-Legros V. Préparations magistrales ethospitalières : utilisation par les servicesde soins et satisfaction des utilisateurs.Hopipharm. La Rochelle, France, 10-11-12 mai 2005.

14. Dorvault. L’Officine. 23e édition. France :Vigot, 1995.

15. Legrand G. Manuel du préparateur enpharmacie. France : Masson ; 1995.

16. ASHP technical assistance bulletin oncompounding nonsterile products in phar-macies. American society of Hospital Phar-macists. Am J Hosp Pharm 1994 ; 51 :1441-8.

17. Draft guideline on compounding of nons-terile products in pharmacies. AmericanSociety of Hospital Pharmacists. Am JHosp Pharm 1993 ; 50 : 1452-61.

18. Pharmacy labeling practices ; commentson pharmacy labeling methods. HospPharm 1993 ; 28 : 1038-40.

19. Mancel O, Margot C, Gourio C, Chedru-Legros V. Préparations hospitalières àusage externe : recueil et évaluation de lapertinence des indications et recherched’alternatives. Hopipharm. La Rochelle,France, 10-11-12 mai 2005.

20. Baune B, Fernandez C, Huchet J. Applica-tion des bonnes pratiques de fabrication à lapharmacie hospitalière. J Pharm Clin 1992,11 : 190-6.

21. Édouard B, Ricordel I, Pons M et al.Système de maîtrise de la qualité en phar-macie hospitalière : bilan de deux ansd’activité. Médecine et armées 1989 ; 17 :491-5.

22. Peyron F, Duchêne J. Mise en place d’unedémarche d’assurance qualité de l’activité« préparations » dans un service phar-maceutique. Revue de l’ADSPHO 2000 ;25 : 65-9.

23. Boylan JC. Essential elements of qualitycontrol. Am J Hosp Pharm 1983 ; 40 :1936-9.

24. Cohen. Démarche d’assurance qualité enpharmacie hospitalière au centre hospita-lier de Cahors. Pharmacie HospitalièreFrançaise 1997 : 17-9.

25. Van den Brink H. Quel avenir pour les pré-parations magistrales ? Bulletin de l’Ordre2006 ; 391 : 265-71.