Mod èles animaux en exp érimentationbioethics.agrocampus-ouest.fr/infoglueDeliverLive/digitalAssets/57457... · Mod èles animaux en exp érimentation Pr Jean -Claude Desfontis

ModModèèles animaux en exples animaux en expéérimentationrimentation

Pr Pr JeanJean--Claude DesfontisClaude Desfontis

UnitUnitéé de Physiopathologie Animale et Pharmacologie de Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle (UPSP 5304)Fonctionnelle (UPSP 5304)

Ecole Nationale VEcole Nationale Vééttéérinaire de Nantesrinaire de Nantes

Pr J.-C. Desfontis, ENV Nantes, 2008 2

PlanPlan

�� DDééfinition et objectifsfinition et objectifs�� QualitQualitéés ds d’’ un modun modèèlele�� Limites dLimites d’’ un modun modèèlele�� StratStratéégie de choix dgie de choix d’’ un modun modèèlele


DDééfinitionfinition

DDééfinition du Modfinition du Modèèle animal :le animal :((American American National National Research Council Committee Research Council Committee on Animal on Animal

Models for Models for Research and AgingResearch and Aging))

En recherche biomEn recherche bioméédicale, un moddicale, un modèèle animal est un modle animal est un modèèle le permettantpermettant

-- ll ’é’étude des donntude des donnéées de res de rééfféérence sur la biologie ou le rence sur la biologie ou le comportement,comportement,

-- ou chez lequel on peut ou chez lequel on peut éétudier un processus pathologique tudier un processus pathologique spontanspontanéé ou induit, celuiou induit, celui--ci ayant un ou plusieurs aspects ci ayant un ou plusieurs aspects communs avec un phcommuns avec un phéénomnomèène ne ééquivalent chez lquivalent chez l’’ humain humain ou dou d’’ autres espautres espèèces animales. ces animales.


DDééfinitionfinitionQuels rôles prQuels rôles préécis les organismes modcis les organismes modèèles ontles ont--ils dans la ils dans la

recherche mrecherche méédicale et biologique ?dicale et biologique ?

Organisme exemplaire : Sert un but de connaissance qui ne vaut pas seulement pour sa propre

espèce mais pour d’autres • En recherche médicale: l’animal est pris comme modèle d’une

pathologie humaine• En recherche biologique: étude d’E. coli par exemple a permis

de découvrir le code génétique qui est quasi-universel

Organisme outil :Utiliser l’animal comme champ d’essai pour des interventions diverses

(ex : criblage de molécules en phase pré-clinique)


ObjectifsObjectifs

�� Recours limitRecours limitéé aux aux éétudes sur ltudes sur l’’ homme :homme :�� LLéégalitgalitéé�� Raison dRaison d’é’éthiquethique

�� NNéécessitcessitéé de modde modèèles animauxles animaux�� Besoin dBesoin d’’ investigations plus poussinvestigations plus pousséées dans des conditions de es dans des conditions de

laboratoires contrlaboratoires contrôlôlééeses�� Recherche des mRecherche des méécanismes physiopathologiquescanismes physiopathologiques�� Essais de nouvelles mEssais de nouvelles mééthodes diagnostiques ou ththodes diagnostiques ou théérapeutiquesrapeutiques


ClassificationClassification

�� ModModèèles naturels (spontanles naturels (spontanéés)s)

�� ModModèèles exples expéérimentauxrimentaux

�� ModModèèles gles géénnéétiquement modifitiquement modifiééss

�� ModModèèles nles néégatifsgatifs

�� ModModèèles orphelinsles orphelins


ModModèèles naturels (spontanles naturels (spontanéés)s)

�� Maladies ou conditions prMaladies ou conditions préésentes naturellement sentes naturellement chez les animaux et identiques chez les animaux et identiques àà des maladies ou des maladies ou affections humaines.affections humaines.

�� Maladies ou affections souvent associMaladies ou affections souvent associéées es àà des des mutations naturelles conduisant mutations naturelles conduisant àà des ddes déésordres sordres similaires similaires àà ceux dceux déécrits dans lcrits dans l’’ espespèèce modce modéélisliséée e (homme).(homme).


ModModèèles naturels (spontanles naturels (spontanéés)s)

�� Exemples :Exemples :� Rat brattleboro : diabète insipide neurogène

� Rat SHR : hypertension artérielle essentielle

� Lapin Watanabe : hypercholestérolémie

� Lapin Weinstock : faible sensibilité baroréflexe

� Gerbilles atteintes d ’épilepsie

� Souris SCID : immunodéficience combinée sévère

� Une des plus grandes collections de modèles animaux chez la souris est hébergée par le laboratoire Jackson (http://www.jax.org)


ModModèèles exples expéérimentauxrimentaux

�� ModModèèles chez lesquels les scientifiques les chez lesquels les scientifiques reproduisent expreproduisent expéérimentalement une affection ou rimentalement une affection ou une maladie. une maladie.

�� Organismes animaux Organismes animaux «« normauxnormaux »» soumis soumis àà des des actes chirurgicaux et/ou toutes autres interventions actes chirurgicaux et/ou toutes autres interventions (di(dièète, administration de mte, administration de méédicaments ou ddicaments ou d’’ agents agents infectieux) susceptibles dinfectieux) susceptibles d’’ engendrer un engendrer un éétat tat physiologique anormal.physiologique anormal.


ModModèèles exples expéérimentauxrimentaux

�� Exemples :Exemples :�Chirurgie

�Hypertension rénale (uninéphréctomie)�Hypertension neurogène (dénervation sino-

aortique)�Insuffisance cardiaque (ligature coronaire)

�Administration de médicaments ou de substances chimiques� Diabète de type I (streptozotocine, rat, lapin )� Sympathectomie (guanéthidine, rat)


ModModèèles gles géénnéétiquement modifitiquement modifiééss

�� ModModèèles exples expéérimentaux dontrimentaux dont le scientifique a le scientifique a manipulmanipuléé le code gle code géénnéétique pour provoquer la tique pour provoquer la maladie maladie àà éétudier.tudier.

�� Ces modCes modèèles permettent lles permettent l’é’étude du fondement tude du fondement ggéénnéétique de certaines maladies, la susceptibilittique de certaines maladies, la susceptibilitééou la rou la réésistance sistance àà cellescelles--ci. ci. �� Exemples :Exemples :

�� Insertion dInsertion d’’ un ADN un ADN éétrangertranger

�� Remplacement (modRemplacement (modèèle le knockknock--inin)) ou neutralisation de ou neutralisation de certains gcertains gèènes (modnes (modèèles knockles knock--out)out)

- http://www.taconic.com- http://jaxmice.jax.org


ModModèèles nles néégatifsgatifs

�� Animaux rAnimaux réésistants sistants àà une affection ou maladie une affection ou maladie donndonnéée.e.

�� LL’é’étude de la cause de cet tude de la cause de cet éétat permet de trouver tat permet de trouver desdes donndonnéées sur la res sur la réésistance sistance àà la maladie et ses la maladie et ses fondements physiologiquesfondements physiologiques�� Exemples :Exemples :

�� Seules certaines espSeules certaines espèèces animales sont sensiblesces animales sont sensiblesààcertaines maladies infectieuses, les autres sont des certaines maladies infectieuses, les autres sont des modmodèèles nles néégatifs (lapin insensible gatifs (lapin insensible àà ll ’’ infection gonocoque infection gonocoque ou chimpanzou chimpanzéé trtrèès peu sensible s peu sensible àà la maladie la maladie dd’’ Alzheimer).Alzheimer).


ModModèèles orphelinsles orphelins

�� Affections apparaissant naturellement chez un Affections apparaissant naturellement chez un animal et pour lesquelles il nanimal et pour lesquelles il n’’ existe pas existe pas dd’é’équivalent chez lquivalent chez l’’ homme. homme. �� Exemples :Exemples :

�� Autrefois, la tremblante du moutonAutrefois, la tremblante du moutonAujourdAujourd’’ hui, cette maladie constitue un modhui, cette maladie constitue un modèèle utile pour le utile pour

ll ’é’étude des enctude des encééphalopathies spongiformes humaines phalopathies spongiformes humaines (ESB, maladie de la vache folle, maladie de (ESB, maladie de la vache folle, maladie de CreutzfeldCreutzfeld--JacobJacob))


PlanPlan



�� Meilleure analogie et pertinence possiblesMeilleure analogie et pertinence possibles11-- ModModèèle le isomorphique isomorphique (face(face validityvalidity)) :: Le modLe modèèle le

animal doit pranimal doit préésenter des senter des symptsymptômes identiquesômes identiquesààceux de la pathologie humaine, malgrceux de la pathologie humaine, malgréé les les diffdiff éérences anatomiques, physiologiques, rences anatomiques, physiologiques, ……

22-- ModModèèle homologue (le homologue (construct validityconstruct validity) :) : La La connaissance des mconnaissance des méécanismescanismesdu moddu modèèle et de la le et de la pathologie permet une comparaison qui spathologie permet une comparaison qui s’’ affine affine avec lavec l’’ utilisation du modutilisation du modèèle. le.

QualitQualitéés ds d’’ un modun modèèlele


�� Meilleure analogie et pertinence possiblesMeilleure analogie et pertinence possibles

33-- ModModèèle prle préédictif (dictif (predictive validitypredictive validity) :) : La La rrééponse aux ponse aux traitementstraitementsdu moddu modèèle animal doit le animal doit être similaire être similaire àà celle celle de la pathologie humaine.de la pathologie humaine.

La La connaissance des causesconnaissance des causesde lde l’’ affection humaine naffection humaine n’é’étant tant pas souvent possible, la comparaison est dpas souvent possible, la comparaison est déélicate et licate et ll ’’ analogie difficile analogie difficile àà éétablir. tablir.



�� Pas de modPas de modèèle parfaitle parfait

�� CC’’ estest avec lavec l’’ expexpéérience qurience qu’’ un modun modèèle dle déémontre montre sa pertinence et son analogie avec lsa pertinence et son analogie avec l’’ atteinteatteintepathologique humainepathologique humaine

�� NNéécessitcessitéé dd’’ une validation selon les critune validation selon les critèères res ddééfinis prfinis prééccéédemmentdemment

�� NNéécessitcessitéé dd’’ adapter le modadapter le modèèle au cours du tempsle au cours du temps



PlanPlan



Limites dLimites d’’ un modun modèèlele

�� Causes de la pathologie humaine, voir du modCauses de la pathologie humaine, voir du modèèle le animal, souvent inconnuesanimal, souvent inconnues

�� Analogie jamais parfaite (symptAnalogie jamais parfaite (symptômes, rômes, rééponse ponse aux traitements)aux traitements)

�� => Int=> Intéérrêtêt de croiser les rde croiser les réésultats obtenus sultats obtenus àà partir partir de plusieurs modde plusieurs modèèles ?les ?


Limites dLimites d’’ un modun modèèlele

�� Connaissance indispensable de la biologie comparConnaissance indispensable de la biologie comparéée et de e et de la pathologie comparla pathologie comparéée des diffe des difféérentes esprentes espèèces ces dd’’ animaux de laboratoire animaux de laboratoire �� AnatomieAnatomie�� PhysiologiePhysiologie�� Aspects techniques de lAspects techniques de l’é’élevagelevage�� HHéébergementbergement�� MMéédecine et chirurgie vdecine et chirurgie vééttéérinairerinaire�� AnesthAnesthéésiesie�� Techniques expTechniques expéérimentalesrimentales


Limites dLimites d’’ un modun modèèlele�� Influence des facteurs nonInfluence des facteurs nonexpexpéérimentaux sur la rimentaux sur la

rrééponse du modponse du modèèle animal :le animal :

http://www.ccac.ca/


Influence des facteurs nonInfluence des facteurs nonexpexpéérimentaux sur la rimentaux sur la rrééponse du modponse du modèèle animalle animal

�� Facteurs liFacteurs liéés s àà ll ’’ animal :animal :�� Constitution gConstitution géénnéétiquetique�� Age, sexe, Age, sexe, éétat reproducteur, tat reproducteur, éétat mtat méétabolique, rythmes tabolique, rythmes

circadienscircadiens�� Flore microbienneFlore microbienne�� Rythmes biologiquesRythmes biologiques�� PrPréésence de stresssence de stress�� MaladiesMaladies�� Infections latentesInfections latentes((subcliniques subcliniques ou silencieuses)ou silencieuses)�� Affections liAffections liéées au ges au géénotype (par ex, animaux notype (par ex, animaux immunoimmuno--

ddééficientsficients))



�� Facteurs physiques et environnementaux :Facteurs physiques et environnementaux :�� TempTempéérature ambianterature ambiante�� HumiditHumiditéé relativerelative�� Ventilation Ventilation �� Eclairage (Eclairage (intensitintensitéé, longueur d, longueur d’’ onde,onde,photopphotopéérioderiode))�� BruitBruit�� Aliments et eauAliments et eau�� LitiLiti èèrere


Humidité relative < 40 %HumiditHumiditéé relative < 40 %relative < 40 %

QuickTime™ et undécompresseur TIFF (LZW)

sont requis pour visionner cette image.

http://www.ccac.ca/

Normes 55 ± 15 %


EclairageEclairageEclairage



http://www.ccac.ca/



�� Facteurs liFacteurs liéés aux soins et s aux soins et àà la manipulation :la manipulation :�� Stress chez lStress chez l’’ animalanimal�� Stress dStress dûû au transportau transport�� Taille des cages et densitTaille des cages et densitéé des animauxdes animaux�� Enrichissement du milieuEnrichissement du milieu�� Soins de routine et manipulationSoins de routine et manipulation



�� Facteurs associFacteurs associéés aux manipulations de recherche :s aux manipulations de recherche :�� Manipulations des animauxManipulations des animaux�� AnesthAnesthéésie (dursie (duréée, profondeur,e, profondeur,confort)confort)�� AnalgAnalgéésiesie�� Type dType d’’ intervention (chirurgicale, pharmacologique, intervention (chirurgicale, pharmacologique,

chimique, chimique, ……))�� TempTempéérature corporellerature corporelle�� Suivi et soins postSuivi et soins post--opopéératoires (nursing)ratoires (nursing)


Limites dLimites d’’ un modun modèèlele�� Influence des facteurs nonInfluence des facteurs nonexpexpéérimentaux rimentaux

sur la rsur la rééponse du modponse du modèèle animal :le animal :NNéécessitcessitéé dederréédiger et suivrediger et suivre��des procdes procéédures validdures validééeses��de manide manièère rigoureusere rigoureuse��de manide manièère reproductiblere reproductible


PlanPlan



StratStratéégie de choix dgie de choix d’’ un modun modèèlele

�� Objectif scientifiqueObjectif scientifique

�� EspEspèèce animalece animale

�� Approche expApproche expéérimentale (de la cellulerimentale (de la celluleàà ll ’’ animal animal entier)entier)


Objectif scientifiqueObjectif scientifique

�� description ddescription d’’ un phun phéénomnomèène biologique normal ou anormalne biologique normal ou anormal

�� mise en mise en éévidence des mvidence des méécanismes et des dcanismes et des dééterminismes terminismes mis en jeu dans un phmis en jeu dans un phéénomnomèène biologiquene biologique

�� éévaluation prvaluation préédictive de ldictive de l’’ efficacitefficacitéé et/ou de la set/ou de la séécuritcuritéé de de futurs mfuturs méédicamentsdicaments







EspEspèèce animalece animale

�� VertVertéébrbréé vs non vertvs non vertéébrbréé�� ModModèèles non vertles non vertéébrbréés => donns => donnéées fondamentaleses fondamentales�� Plus Plus ééthiquethique�� E. E. colicoli, , Caenorhabditis elegansCaenorhabditis elegans, , Drosophila melanogasterDrosophila melanogaster, ,

XenopXenopus us tropicalistropicalis

�� VertVertéébrbréé supsupéérieur vs non suprieur vs non supéérieurrieur�� Favoriser lFavoriser l’’ espespèèce la moins avancce la moins avancéée dans le processus de dans le processus d’é’évolutionvolution�� Primates non humains les plus pertinents pour lPrimates non humains les plus pertinents pour l’é’étude des tude des

maladies infectieuses humainesmaladies infectieuses humaines


Exemples d’espècesExemples dExemples d’’ espespèècesces




sont requis pour visionner cette image. Mus musculus

Drosophila melanogaster

Caenorhabditis elegans

Escherichia coli

Xenopus tropicalis

QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)








Porc

Chien

Chat

PrimatesPoissonQuickTime™ et un

décompresseur TIFF (non compressé)sont requis pour visionner cette image.






sont requis pour v is ionner cette image.







Approche expApproche expéérimentale (de la cellulerimentale (de la celluleààll ’’ animal entier)animal entier)

�� In vitro vs in vivoIn vitro vs in vivo

�� AnesthAnesthéésisiéé vs vigilevs vigile

�� Invasif vs non invasifInvasif vs non invasif


In vitro vs in vivoIn vitro vs in vivoIn vitro vs in vivo�� Approche Approche in vitroin vitro ::

� Avantages : � Analyse fine des interactions au niveau cellulaire et moléculaire

(affranchissement des boucles de régulation physiologiques)� Facilité dans la modélisation mathématique des résultats

expérimentaux (faible nombre de paramètres biologiques àprendre en compte)

� Réduction possible du nombre d’animaux utilisés (multiplication du nombre de fragments d’organe prélevés sur un même animal)

� Très bonne reproductibilité des résultats� Possibilité de d’évaluer plusieurs protocoles expérimentaux sur

un même organe ou fragment d’organe (série de doses, différentes conditions expérimentales consécutivement)

� Peut éviter l’utilisation d’animaux de laboratoire quand les prélèvements sont réalisés à l’abattoir


In vitro vs in vivoIn vitro vs in vivoIn vitro vs in vivo�� Approche Approche in vitroin vitro ::

� Inconvénients :� Toujours invasif� Nécessité d’une grande maîtrise technique pour assurer la

survie des organes et conserver une réactivitéreproductible dans le temps

� Aboutit automatiquement à la mort de l’animal


In vitro vs in vivoIn vitro vs in vivoIn vitro vs in vivo� Approche in vivo :

� Avantages :� Prise en compte de l’animal dans son intégralité en

respectant les boucles de régulation physiologiques� N’aboutit pas automatiquement à la mort de l’animal

(méthodes non invasives)

� Inconvénients :� Nécessité de maîtriser les effets délétères chez les animaux

utilisés dans les modèles de pathologie expérimentale� Plus grande variabilité dans les résultats expérimentaux� Réduction difficile du nombre d’animaux utilisés (un seul

résultat expérimental est obtenu par animal)


In vivovsin vitro, ex-vivoIn vivoIn vivo vsvs in vitro, exin vitro, ex--vivovivoEffets vasculaires du CGP 12177 : comparaison de trois approches expérimentales

Temps (min)

Pre

ssio

n ar

térie

lle

(mm

Hg)

5

100

200

0

100 µµµµg

0 10

A

Temps (min)

10

Fré

quen

ce

card

iaqu

e (b

pm)

5

300

0

100 µµµµg

450B

Approche in vivo

Tracés expérimentaux représentatifs de l’effet du CGP 12177 sur la pression artérielle (A) et la fréquence cardiaque (B) chez le rat WKY vigile.


In vivovsin vitro, ex-vivoIn vivoIn vivo vsvs in vitro, exin vitro, ex--vivovivoEffets vasculaires du CGP 12177 : comparaison de trois approches expérimentales

Time (sec)

10-6 10-5 10-4 10-3 3X10-3 g (x0.158)

200

0

100

50

150

0 20 40 60 80 100 120

Pre

ssio

n de

pe

rfus

ion

(mm

Hg)

30 µµµµM0,10,3 1 3 102 g

5 min

Ten

sion

(g

)

Approche ex-vivo

Approche in-vitro

Tracé expérimental représentatif des effets vasodilatateurs induits par le CGP 12177 dans le train postérieur chez le rat WKY.

Tracé expérimental représentatif des effets vasodilatateurs induits par le CGP 12177 dans l’aorte de rat WKY.


Anesthésié vs vigileAnesthAnesthéésisiéé vs vigilevs vigile� Animal anesthésié :

� Avantages :� Absence de motricité de l’animal� Absence de réaction consciente de l’animal� Réactions neurovégétatives limitées� Enregistrement possible de nombreux paramètres de manière

invasive� Assez bonne reproductibilité

� Inconvénients :� Nécessité d’un choix raisonné de l’anesthésique (effets propres des

anesthésiques)� Interférence possible entre l’anesthésie ou l’anesthésique et les

paramètres expérimentaux mesurés� Mort de l’animal en fin d’expérience le plus souvent � Suivi dans le temps le plus souvent impossible


Animal anesthésié vs vigileAnimal anesthAnimal anesthéésisiéé vs vigilevs vigile� Animal vigile :

� Avantages :� Absence d’interférence entre la procédure expérimentale et

les résultats expérimentaux� Suivi dans le temps des paramètres� Enregistrement possible à distance et sans intervention grâce

aux implants télémétriques

� Inconvénients :� Enregistrement très limité de paramètres de manière invasive� Motricité volontaire de l’animal� Plus grande variabilité dans les résultats expérimentaux� Nécessité de maîtriser les effets délétères chez les animaux

utilisés dans les modèles de pathologie expérimentale


Animal anesthésiévsvigileAnimal anesthAnimal anesthéésisiéé vsvsvigilevigile

SHR vigiles, (n=6)SHR anesthésiés, (n=6)

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

0 5 10 15 20

Del

ta M

AP

(m

mH

g)

Temps (min)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 5 10 15 20

Del

ta F

C (

BP

M)

Temps (min)

Effets cardiovasculaires du CGP 12177 (50 µg/kg/i.v.) chez des rats spontanément hypertendus vigiles ou anesthésiés avec la kétamine-xylazine

Chez les rats vigiles, le CGP12177 induit un effet hypotenseur. Cet effet est inversé en réponse hypertensive lorsque les rats sont anesthésiés avec la kétamine-xylazine. Le CGP 12177 induit un effet chronotrope positif plus prononcé chez les rats vigiles.


Invasif vs non invasifInvasif vs non invasifInvasif vs non invasif� Invasif :

� Avantages :� Grand nombre de paramètres enregistrés

� Inconvénients :� Examens pouvant nécessiter une anesthésie� Nombre de paramètres enregistrés limités� Techniques lourdes et coûteuses (imagerie)

� Non invasif :� Avantages :

� Plus éthique� Peu de modification de l’animal� Étude dynamique possible et suivi dans le temps� Pas d’euthanasie de l’animal

� Inconvénients :� Le plus souvent euthanasie de l’animal


Conclusion

√ Nombreux modèles diversifiés

√Modèles selon particularités d’espèces

√Apport de nombreuses données scientifiques pour les maladies humaines

√ Limites dans l’interprétation et la transposition

√ Quel avenir pour les organismes modèles?cellularisation et molécularisation…..


BibliographieBibliographie�� http://www.ccac.ca/frhttp://www.ccac.ca/fr

�� Manuel sur le soin et l'utilisation des animaux d'expManuel sur le soin et l'utilisation des animaux d'expéérimentation rimentation -- Volume 1, Volume 1, 22èème me éédition 1993 dition 1993 (http://www.ccac.ca/fr/CCAC_Programs/Guidelines_Policies/PDFs/Ex(http://www.ccac.ca/fr/CCAC_Programs/Guidelines_Policies/PDFs/ExperimentaperimentalAnimals_GDL.pdf)lAnimals_GDL.pdf)

�� Manuel sur le soin et l'utilisation des animaux d'expManuel sur le soin et l'utilisation des animaux d'expéérimentation rimentation -- Volume 2 Volume 2 1984 1984 (http://www.ccac.ca/fr/CCAC_Programs/Guidelines_Policies/PDFs/Ex(http://www.ccac.ca/fr/CCAC_Programs/Guidelines_Policies/PDFs/ExperimentaperimentalAnimalsV2_GDL.pdf)lAnimalsV2_GDL.pdf)

�� Ensemble des lignes directricesEnsemble des lignes directriceshttp://www.ccac.ca/fr/CCAC_Programs/Guidelines_Policies/GDLINES/http://www.ccac.ca/fr/CCAC_Programs/Guidelines_Policies/GDLINES/Guidelis.Guidelis.htmhtm

�� Handbook Handbook of of laboratory animals laboratory animals -- Animal models,Animal models,2003,2003,Volume II, second Volume II, second editionedition, , edited edited by by Jann Hau Jann Hau & Gerald L. Van & Gerald L. Van HoosierHoosier, , JrJr., CRC ., CRC PressPress..

�� OrganisationsOrganisations�� ILAR (institut de recherche de lILAR (institut de recherche de l’’ animal de laboratoire)animal de laboratoire)�� NIH (institut de santNIH (institut de santéé national)national)�� AWIC (Centre dAWIC (Centre d’’ information sur le bieninformation sur le bien--être animalêtre animal))�� ACLAM (CollACLAM (Coll èège Amge Amééricain de mricain de méédecine desdecine desanimaux de laboratoire)animaux de laboratoire)

Documents

Mod èles animaux en exp érimentationbioethics.agrocampus-ouest.fr/infoglueDeliverLive/digitalAssets/57457... · Mod èles animaux en exp érimentation Pr Jean -Claude Desfontis