Annales de pathologie (2008) 28, 363—373

Disponib le en l igne sur www.sc iencedi rec t .com

MISE AU POINT

Modifications histologiques induites par lestraitements coet leurs conséqde Gleason

Histological modificatprostate cancer and th

MOTS CLÉSModificationshistologiques ;Traitementsconservateurs ;Cancer de prostate ;Anti-androgènes ;Score de Gleason ;HIFU ;Cryothérapie ;Ablatherm ;Laser ;Finastéride ;Dutastéride

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : vmolinie@hpsj.fr

0242-6498/$ — see front matter © 200doi:10.1016/j.annpat.2008.07.008

nservateurs du cancer de la prostateuences sur l’interprétation du score

ions observed in prostate after preserving treatments foreir impact on Gleason score interpretation

Vincent Molinié ∗, W.K. Mahjoub,André Balaton

Service de pathologie, groupe hospitalier Paris-Saint-Joseph, 185, rue Raymond-Losserand,

75014 Paris cedex, France

Accepté pour publication le 15 juillet 2008Disponible sur Internet le 16 octobre 2008

Résumé Si la prostatectomie totale reste le traitement de référence pour les patients ayantun cancer de prostate à risque intermédiaire ayant une espérance de vie supérieure à dix ans,dans un certain nombre de cas, des traitements non chirurgicaux peuvent être proposés : radio-thérapie externe (exclusive avec ou sans escalade de dose ou combinée à une hormonothérapie),curiethérapie par implants permanents, ultrasons de haute fréquence (HIFU, Ablatherm©),cryothérapie ou traitement hormonal exclusif. Chez les patients pour lesquels l’option théra-peutique n’a pas été la chirurgie, en cas de récidive biologique, de nouvelles biopsies peuventêtre proposées afin d’affirmer la récidive locale. La confirmation de la persistance d’une infil-tration tumorale est habituellement exigée avant tout traitement : chirurgie de rattrapage,cryothérapie, curiethérapie ou ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU). Les modificationshistologiques induites par ces différents traitement doivent être connues des pathologistes afind’assurer une interprétation optimale des biopsies. Dans cette revue, nous décrirons les modi-fications observées au niveau de la prostate normale et celles observées dans les cancers aprèsces différentes modalités thérapeutiques. Nous aborderons également les modifications induitespar les inhibiteurs de la 5 alpha réductase proposés comme traitement de l’hypertrophiebénigne de la prostate mais également comme facteurs de chimioprévention du cancer deprostate.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

(V. Molinié).

8 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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therants,nt. Fn ordy reqsityduceies. Icersd as

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après pulpectomie [1] (Tableau 1). Les modifications histolo-giques liées à ces thérapeutiques sont connues depuis plusde 40 ans [1,8]. Ces traitements entraînent généralementune atrophie de l’épithélium prostatique normal et tumoral,une réduction de la prolifération cellulaire et une augmen-tation du nombre de cellules apoptotiques [8,9,12,16—19].

Modifications au niveau de la prostate normale

Les effets morphologiques de l’« estrogènothérapie » sontconnus depuis 1942 [20]. L’épithélium prostatique normalprésente une réduction de la taille des noyaux avec dispari-tion des nucléoles, condensation de la chromatine, pycnosenucléaire et vacuolisation cytoplasmique (Fig. 1). Il s’y asso-cie une hyperplasie des cellules basales (Fig. 2) et unemétaplasie malpighienne [12,21].

Les traitements hormonaux à type de blocage androgé-nique complet par le biais des « agonistes de la LH-RH »prescrits en cas de cancer de prostate avancé ou méta-statique, ou comme traitement néo-adjuvant préopératoireentraînent des modifications histologiques intéressant

64

KEYWORDSHistologicalmodifications;Conservativetreatments;Prostate cancer;Anti androgens;Gleason’s score;HIFU;Cryotherapy;Ablatherm;Laser;Finasteride;Dutasteride

Summary Total prostateccancer with a life expectancbe proposed: external radiorapy with permanent implaexclusive hormonal treatmesies are usually performed iof persistent tumor is usuallbrachytherapy or high intenhistological modifications ininterpretation of the biopsnormal prostate and in canreductase inhibitors proposechemoprevention.© 2008 Elsevier Masson SAS

raitements conservateurs du cancer derostate

n France, comme dans la plupart des pays développés,e cancer de prostate est le premier cancer chez l’hommee plus de 50 ans [1,2]. Le nombre de nouveaux cancersiagnostiqués en France est estimé en 2008 à 60 000 nou-eaux cas par an [3]. Si la prostatectomie totale reste leraitement de référence pour les patients ayant un can-er de prostate à risque intermédiaire ayant une espérancee vie supérieure à dix ans, dans un certain nombre deas des traitements non chirurgicaux peuvent être propo-és : radiothérapie externe (exclusive avec ou sans escaladee dose, ou combinée à une hormonothérapie), curiethéra-ie par implants permanents, ultrasons de haute fréquenceHIFU), ablatherm, cryothérapie ou traitement hormonalxclusif [1,2,4]. Chez les patients pour lesquels l’optionhérapeutique n’a pas été la chirurgie, en cas de récidiveiologique, de nouvelles biopsies peuvent être proposéesfin d’affirmer la récidive locale. La confirmation de laersistance d’une infiltration tumorale est habituellement

xigée avant chirurgie de rattrapage, cryothérapie, curie-hérapie ou ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU)1]. Les modifications histologiques induites par ces dif-érents traitement doivent être connues des pathologistesfin d’assurer une interprétation optimale des biopsies.ans cette revue, nous décrirons les modifications obser-ées au niveau de la prostate normale et celles observéesans les cancers après ces différentes modalités thérapeu-iques [5—14]. Nous aborderons également les modificationsnduites par les inhibiteurs de la 5 alpha réductase proposésomme traitement de l’hypertrophie bénigne de la pros-ate mais également comme facteurs de chimiopréventionu cancer de prostate [6,13,15].

raitement hormonal et prostate

es traitements anti-androgéniques font appel à plusieursodalités thérapeutiques : pulpectomie, estrogénothéra-ie, administration d’analogue de la LH-RH, prise deédicaments bloquant la conversion de la testostérone dans

a forme active di-hydro-testostérone (DHT) : inhibiteurse la 5 alpha reductase, ou bloquant le récepteur auxndrogènes (Flutamide), blocage androgénique complet parajout d’un anti-androgène à l’analogue de la LH-RH ou

lnmu

FeA

V. Molinié et al.

remains the main treatment for intermediate risk prostateater than 10 years. In other cases non-surgical treatments canpy (exclusive or combined anti-androgen therapy), brachythe-

high frequency ultrasounds (HIFU, Ablatherm), cryotherapy oror such patients in case of biological recurrence, prostate biop-er to affirm the local recurrence. The histological confirmationuired before any treatment: salvage surgery, cryotherapy, andfocused ultrasound (HIFU). Pathologists must be aware of thed by these different treatments in order to ensure an optimaln this review, we describe the modifications observed in theafter these various therapeutic methods, and also after alphatreatment of benign prostate hypertrophy and prostate cancer

s droits réservés.

’ensemble de la glande prostatique aboutissant à une dimi-ution de volume de la glande [16] et diminuerait le taux desarges positives [1]. Les analogues de la LH-RH entraînent

ne atrophie des glandes prostatiques normales [12,19,21].

igure 1. Glandes prostatiques atrophiques (Traitement parstrogènes). HES obj 20.trophic prostate glands (Treatment by estrogens). HES obj 20.

ervateurs du cancer 365

r de prostate.

Effet

Supprime la sécrétion de testostéronetesticulaireDiminue la sécrétion de LH,diminution de la testotéronémie

ide Inhibition de la LHRH et FSH RH,suppression de la sécrétion detestostérone

mide, Nilutamide,rone

Blocage compétitif du récepteur auxandrogènes

H Effets cumulatifs des deuxtraitementsdrogènes, ±

; Dutastéride Inhibent la 5-�-réductase, diminutionde la concentration sérique et intracellulaire de DHT

Modifications histologiques induites par les traitements cons

Tableau 1 Différents traitement anti hormonal du canceThe different treatments used for prostate cancer.

Traitement DCI

Pulpectomie

Oestrogènes Distilbène

Agonistes de la LHRH Goseriline, Leuprol

Anti-androgène Flutamide, BicalutaAcétate de Cyproté

Blocage Androgénique Complet Agoniste de la LH RAssocié aux anti-anPulpectomie

Inhibiteurs de la 5 alpha réductase Finastéride (5-�-1)(5-�-1 & �-2)

Les cellules prostatiques sécrétoires présentent une vacuo-lisation cytoplasmique, des noyaux hyper-chromatiques, depetite taille, non nucléolés, associées à des phénomènes demétaplasie malpighienne ou transitionnelle et une hyper-plasie des cellules basales Le stroma prostatique présentedes phénomènes inflammatoires et une atrophie des fibresmusculaires, avec parfois présence de fibroblastes atypiques[12,21] (Tableau 2).

Les « inhibiteurs de la 5 alpha réductase » (Finastéride,Dutastéride), du fait de leur possibilité d’inhiber la forma-tion du métabolite actif de la testostérone, la DHT, sontdes molécules habituellement utilisées dans le traitementde l’hypertrophie bénigne de la prostate, en provoquant unediminution du volume prostatique [15,22]. Ces médicamentsprovoquent des modifications histologiques moins marquéesque les autres traitements anti-androgéniques [10,23,24].Il existe des phénomènes atrophiques avec diminution dela taille des cellules sécrétoires avec une clarification etvacuolisation cytoplasmique [6,11,13,14,25] (Fig. 3). Il s’yassocie des phénomènes de métaplasie malpighienne et/outransitionnelle et une hyperplasie des cellules basales [12](Fig. 4).

Figure 2. Hyperplasie des cellules basales. (Traitement par estro-gènes). HES obj 20.Basal cells hyperplasia (treatment by estrogens). HES obj 20.

Tableau 2 Récapitulatif des modifications tissulairesobservées après traitement anti-hormonal.Summary of the histological modifications observed after hor-monal treatment.

Cellules sécrétoiresAtrophie glandulaireDiminution du rapport glandes/stroma

Clarification cytoplasmique

Cellules basalesHyperplasieMétaplasie malpighienne/urothéliale

StromaŒdème/fibroseHypercellularitéInflammation

PINHGDiminution de la prévalenceRétraction nucléaireHyperchromasie nucléaire

CancerPerte de l’architecture glandulaireRétraction nucléaireHyperchromasie nucléairePycnoseDégénérescence mucineuseVacuolisation cytoplasmique

Modifications morphologiques des cancers

Les modifications cytoplasmiques et nucléaires observésdans la prostate normale par les « estrogènes » ou les« analogues de la LH-RH » sont également observées auniveau des glandes tumorales, entraînant une réduction duvolume tumoral [4,10,12,16,20,21]. Les glandes tumoralesont un aspect atrophique, avec disparition des lumièresglandulaires. Elles sont constituées de cellules de petitetaille (Fig. 5), au cytoplasme clarifié ou microvaculoisé,renfermant des noyaux hyper-chromatiques, apoptotiques

366 V. Molinié et al.

Figure 3. Aspect atrophique atrophie globale de la prostate nor-male. (Traitement par estrogènes). HES obj 20.Global prostatic atrophy. (treatment by estrogens). HES obj 20.

Figure 4. Modification de type LH-RH : glandes prostatiques enmétaplasie, contexte inflammatoire.LH-RH modification: normal gland with metasplastic feature.

Figure 5. Modification de type LH-RH : vacuolisation cytoplas-mique, noyaux atrophies au niveau des glandes tumorales.LH-RH modification: cytoplasmic vacuolization, and atrophic nucleiin prostate cancer glands.

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igure 6. Modification de type LH-RH : vacuolisation cytoplas-

ique, noyaux atrophiques, au niveau des glandes tumorales.

H-RH modification: cyto-plasmic vacuolization, atrophic nuclei,bserved in the prostate cancer glands.

19,26] (Fig. 6) ou prendre un aspect pseudo-histiocytaireFig. 7). Il peut également s’y associer un contexte inflam-atoire et parfois une réaction granulomateuse (Fig. 8 et 9).ans certains cas, l’atrophie est tellement importante que

es glandes tumorales de petite taille sont tellement enser-ées dans la sclérose qu’elles ne sont plus identifiablesême à un fort grossissement (vanishing phenomenom des

nglo-saxons) [27—30] (Fig. 9).Les modifications observéesu niveau des foyers tumoraux sont caractéristiques et sontéfinis comme un effet LH-RH [19,26]. Les pathologistes nonvertis de l’instauration d’un tel traitement risquent alorse ne pas retrouver le foyer tumoral et de faire un fauxiagnostic de prostate blanche (pT0) [10].

Les traitements anti-androgéniques diminueraient éga-ement le nombre des foyers de PIN de haut grade associés auancer [17,31]. Les glandes présentant des lésions de PINHGnt les mêmes modifications cytoplasmiques et nucléairesue les glandes normales et tumorales : vacuolisation cyto-lasmique, pycnose nucléaire [8,10,12,16,18,21]. Bien quees effets LH-RH semblent n’apparaître qu’à partir du troi-

igure 7. Modification de type LH-RH : aspect pseudo histiocy-aire des glandes tumorales.ormal gland with metasplastic feature.

erva

Modifications histologiques induites par les traitements cons

Figure 8. Contexte inflammatoire avec glandes tumorales.

Inflammatory context with tumoral glands.

sième mois de traitement, il n’existe pas de corrélationentre l’importance des phénomènes atrophiques observés,le pronostic et la dose du traitement.

La diminution apparente des glandes tumorales etl’atrophie du stroma prostatique entraîne un rapprochementdes glandes tumorales dépourvues de lumière glandulaireavec des pseudo-images de fusion induisant une morpholo-gie évoquant un grade élevé et un score de Gleason estiméde huit à dix [8,10,12,16,18,21] (Fig. 10). En réalité, laplupart des études montrent qu’il existe une surestimationdu score de Gleason. Ainsi dans l’étude de Bullock et al.,le nombre de score de Gleason supérieur à sept passe de14,8 % sur les biopsies, à 52,5 % sur les pièces de prosta-tectomie chez les patients traités alors qu’il n’existe pasd’augmentation dans le groupe non traité [32]. Sur le planpratique, il n’est pas recommandé d’appliquer un score encas d’effet LH-RH prédominant [21]. Dans notre expérience,en cas de difficulté diagnostique, l’étude immunohistochi-mique avec les anticorps anti-p504s et p63 permet de mieuxidentifier les reliquats tumoraux et d’apprécier le score deGleason [10,33—35] (Fig. 11).

Les modifications induites par les « inhibiteurs de la5 alpha réductase » au niveau des glandes prostatiques

Figure 9. Aspect atrophique des glandes tumorales (vanishingphenomenom). Marquage des glandes tumorales par la p504s.Vanishing phenomenom. Positivity of the tumoral glands by thep504s antibody.

teurs du cancer 367

Figure 10. Modification du score de Gleason. Aspect évoquant ungrade élevé.Modification of the score of Gleason. Aspect evoking a high grade.

normales sont également observées au niveau des glandestumorales. Celles-ci deviennent de petite taille, ou en tra-vées dispersées au sein d’un stroma peu abondant scléreuxet/ou hyalin [6,11—13,23,36]. Il peut aussi être observéla présence de mucus intra-glandulaire, des images depycnose nucléaire, des aspects de métaplasie malpighiennedans les foyers tumoraux et des infiltrats lymphocytaires[11]. Beaucoup plus rarement, une différenciation neuro-endocrine des cellules tumorales ou des images de nécrosepeuvent être notées [6]. Dans certains cas, les glandestumorales résiduelles modifiées sont de si petite taille, ettellement enserrées dans la sclérose qu’elles ne sont plusidentifiables même à un fort grossissement [11]. On notealors une disparition totale de la tumeur (vanishing cancerphenomenom). Les modifications semblent moins impor-tantes pour les scores de Gleason 2/3 que pour les tumeurscomportant une composante de grade 4 [6] (Fig. 12). Lesquelques études publiées depuis ces dernières années n’ontpas permis de mettre en évidence de modifications signi-ficatives de type de celles retrouvées après traitement par

Figure 11. Apport de l’étude immunohistochimique pourl’appréciation du score.Contribution of the immunohistochimic study for the appreciationof the score.

3

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adudddsddiDneàsFpgsd4addddlpdcrcup5damssmdsd[

écto2nq9dtdcrcpgrs[ààgpDidmpvfllfpfiméprCependant, aucune publication à ce jour n’a rapporté sur le

68

igure 12. Effet LH-RH faible véritable score 8(4 + 4).eak LH-RH effect with a true score 8 (4 + 4).

nalogue de la LH-RH [13]. Bien qu’il ne semble pas y avoir’effet « hormonal-like », on peut néanmoins évoquer dansn certain nombre de cas, du fait d’une diminution relativeu stroma prostatique, un effet trompeur de pseudo-fusiones glandes induisant à évoquer la présence d’un contingente grade 4, induisant un éventuel biais de lecture, avec uneurestimation des scores supérieurs à sept [11,13]. L’étude’Iczkowski, portant sur les modifications histologiqueses pièces de prostatectomies radicales chez des patientsnitialement traités pendant cinq à 11 semaines par duutastéride, a également montré qu’il pouvait exister auiveau des glandes tumorales une diminution du stromantraînant un risque accru de diagnostic de score supérieursept [37]. À l’inverse, sur une série prospective portant

ur 53 biopsies, chez deux groupes de patients, l’un sousinastéride et l’autre sans traitement, Yang et al. n’ontas retrouvé de modifications du score de Gleason dans leroupe traité par rapport à l’autre. Pour ces auteurs, il neemble pas que le traitement par Finastéride puisse avoire modifications notables [38]. Dès 2005, sur une série de

5 patients traités par prostatectomie radicale, Carver etl.et Scardino ont montré qu’il existait une surévaluationu score de Gleason sur les biopsies par rapport aux piècese prostatectomies radicales dans 20 % des cas : majorationu score de un point dans 18 % des cas et de deux pointsans 2 % des cas [39,40]. La concordance exacte entree score de Gleason observé sur les biopsies et sur lesièces de prostatectomie n’était concordante que dans 67 %es cas [39]. Plus récemment en septembre 2007, l’étudeomplémentaire publiée par Scott Lucia et al. concernant laelecture de 142 biopsies avec un score de Gleason 8—10 (90as traités par Finastéride, 52 cas traités par placebo), parn panel d’expert en pathologie urologique a montré quelus d’un tiers des scores huit à dix ont été regradés, et que2 % des cas initialement gradés huit à dix ne sont pas gradésu fait des modifications induites [24]. Dans cet article, lesuteurs rapportent que l’analyse des pièces de prostatecto-ie radicale des patients ayant eu un diagnostic de cancer

ur biopsie avec un score de Gleason supérieur ou égal àept a permis de retrouver une concordance exacte unique-ent dans 45 % des cas pour les patients sous Finastéride etans 47 % des cas pour les patients sous placebo, avec uneurévaluation du score de Gleason sur les biopsies dans 55 %es cas sous Finastéride et dans 53 % des cas sous placebo24].

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V. Molinié et al.

L’étude Prostate cancer prevention trial (PCPT), qui avalué la prise de 5 mg/j de Finastéride contre un placebo,hez des hommes plus de 55 ans en bonne santé, présen-ant un toucher rectal normal et un taux des PSA inférieuru égal à 3 ng/ml, suivis régulièrement, a été arrêtée en003 car les résultats ont montré une diminution de 25 % duombre de cancer chez les patients sous Finastéride alorsue seulement 89 % des patients étaient analysés et que4,3 % des biopsies avaient été étudiées [41]. Les résultatse l’étude, publiés dans le NEJM par le National Cancer Ins-itute en 2003, ont montré que la prise quotidienne de 5 mge Finastéride durant sept ans, diminuait l’incidence du can-er de la prostate de 24,4 à 18,4 % (diminution du risqueelatif de 25 %) [41]. Mais paradoxalement, l’incidence desancers de haut grade (score de Gleason de 7 à 10) étaitlus élevé dans le groupe Finastéride (6,4 %) que dans leroupe placebo (5,1 %), avec une multiplication du risqueelatif par un facteur 1,7 et un surplus de 43 cancers decore supérieur ou égal à sept dans le groupe Finastéride6,10,11,15,24,32,42]. Lorsque l’on regarde les cas observésla fin de l’étude, diagnostiqués sur les biopsies effectuéestitre systématique, on constate que les cancers de haut

rade retrouvés dans le groupe Finastéride n’étaient paslus agressifs que ceux observés dans le groupe placebo [24].ans les deux groupes, le nombre moyen de biopsies est

dentique et le nombre de biopsies positives, le pourcentage’envahissement tumoral, la longueur moyenne et maxi-ale de cancer sont plus faibles chez les patients traitésar Finastéride [24]. De même, les cancers sont moins sou-ent bilatéraux et les envahissements péri-nerveux moinsréquents que chez les patients sous placebo [24]. Lorsque’on regarde les pièces de prostatectomie radicale, danseur dernière publication Scott Lucia et al. en étudiant deacon rétrospective 528 pièces de PR (222 Finastéride et 306lacebo) ont montré qu’il n’existait pas de différence signi-cative en termes de stade localement avancé (pT3) ou dearges positives dans les deux groupes [24]. Bien que cette

tude ne se soit pas intéressé à la survie spécifique, dans laublication initiale du NEJM de 2003, le nombre de décèsapporté était identique dans les deux groupes (3 %) [41].

evenir des patients. Il semble donc que chez les patientsraité par inhibiteurs de la 5 alpha réductase, il puisse y avoirne surévaluation du score de Gleason sur biopsie par rap-ort à ce qui est retrouvé sur les pièces de prostatectomieadicale. Ces résultats confirment la fragilité des scores deleason initialement rapportés dans l’étude PCPT publiéeans le NEJM en 2003, et montre qu’il est indispensablee pouvoir prévenir le pathologiste que le patient est sousinastéride [41]. Dans notre expérience, l’utilisation d’unenalyse immunohistochimique avec le marqueur des cellulesumorales p504s permet de mieux évaluer le score de Glea-on (Fig. 13).

odifications post-radiques

ien qu’il soit rare de recevoir une pièce de prostatecto-ie totale après irradiation, les modifications induites par

a radiothérapie ou la curiethérapie mérite d’être connuees pathologistes (Tableau 3).

rostate normale

es effets de la radiothérapie ou de la curiethérapieouchent au départ, comme pour les autres organes,

erva

Modifications histologiques induites par les traitements cons

Figure 13. Modifications post-radiques précoces : nécrose tissu-laire, hémorragie et dépôts fibrinoïdes.Early post-radiation effect: necrosis haemorrhage and fibrinoiddeposits.

les vaisseaux. Peu de temps après la radiothérapie, onpeut observer des modifications du stroma prostatique :nécrose, inflammation et une importante atteinte vascu-laire : nécrose des parois vasculaires, thromboses [1,5](Fig. 14). Les modifications histologiques observées à unephase plus tardive montrent toujours des modificationsvasculaires : dégénérescence endothéliale, hyalinisation de

Tableau 3 Récapitulatif des modifications tissulairesobservées après radio et/ou curiethérapie.Summary of the tissue modifications observed after radioand/or brachytherapy.

Épithélium prostatiqueAtrophieDiminution du rapport glandes/stromaDistorsion des glandesPycnose nucléaireNucléomégalie, noyaux bizarresNucléolomégalie

Cellules basalesHyperplasie atypiqueMétaplasie

StromaFibrose/ŒdèmeFibroblastes atypiquesInflammation

Sécrétions luminalesCorps amylacés

CancerVacuolisation cytoplasmiqueDesmoplasie stromaleNoyaux atrophiques

Score de GleasonEffet post-radique

PINHGRare

teurs du cancer 369

Figure 14. Modifications post-radiques précoces : dégénéres-

cence endothéliale, nécrose de la paroi vasculaire.Early post-radiation effect: vascular degeneration with vesselnecrosis.

la paroi des vaisseaux, accumulation myo-intimale demacrophages spumeux (Fig. 15), infiltrat inflammatoire péri-vasculaire, fibrose sous intimale [5,12,21].

Les modifications au niveau des glandes prostatiquesmontrent à la phase aiguë une nécrose des glandes avecdégénérescence cytoplasmique associées à un infiltratinflammatoire [21,12]. À la phase tardive, la radiothé-rapie induit des anomalies cytonucléaires touchant à lafois les cellules basales et les cellules sécrétoires prosta-tiques (Fig. 16) aboutissant à une atrophie des glandes etdes modifications à type d’hyperplasie des cellules basaleset de métaplasie malpighienne (Fig. 17). Ainsi, au seinde glandes de petite taille, on observe fréquemment uneseule couche de cellules, présentant des noyaux volumi-neux, hyper-chromatiques ou avec une chromatine mottéeainsi que des noyaux ponctuellement très volumineux mon-trant une importante anisocaryose [12,21]. Le stroma peutêtre inflammatoire avec présence de fibroblastes atypiques(Fig. 18). À l’inverse de ce qui est observé dans le can-cer, les nucléoles sont rarement proéminents. Dans certains

Figure 15. Modifications post-radiques tardives : dégénérescenceendothéliale, hyalinisation de la paroi des vaisseaux et accumula-tion myointimale de macrophages spumeux.Late post-radiation effect: vascular degeneration with vessel hya-linization and myointimal spumous histiocytes accumulation.

370

Figure 16. Modifications post-radiques tardives hyperplasie descellules basales et altérations nucléaires des cellules sécrétoiresprostatiques.Late post-radiation effect: basal cell hyperplasia and nuclear alte-rations of the normal secretary prostate cells.

Figure 17. Modification post-radique glande normale : atrophiedes glandes, hyperplasie des cellules basales et métaplasie malpi-ghienne.Post-radiation effect normal in normal gland: atrophy, basal cellshyperplasia and malpighien metaplasia.

Figure 18. Modifications radiques tardives : fibrose et sclérose dustroma avec présence de fibroblastes bizarres.Late post-radiation effect: fibrosis and stromal sclerosis with pre-sence of odd fibroblasts.

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V. Molinié et al.

igure 19. Modifications post-radiques : aspect atrophique deslandes tumorales résiduelles.ost-radiation effect: residual atrophic tumoral glands.

as, il apparaît très difficile de faire la distinction entre deslandes atrophiques normales, modifiées par le traitementadique et des glandes tumorales résiduelles [12,21]. C’estouvent au faible grossissement que la différence appa-aît le plus nettement, les glandes non tumorales gardantne répartition régulière, homogène, étant séparées par untroma peu abondant et peu modifié [12,21].

ancer

a mise en évidence d’un foyer tumoral résiduel, suriopsies, est indispensable avant la mise en place d’un trai-ement conservateur : cryothérapie, ablatherm [10]. Il estndispensable, dans ces conditions, de ne pas confondreumeur résiduelle et glandes normales modifiées. Bien queans un certain nombre de cas, les cancers de prostate appa-aissent histologiquement peu modifiés par le traitementadique et gardent leur aspect morphologique initial, parfois

es glandes tumorales difficilement identifiables sont dis-ersées au sein d’une fibrose peu inflammatoire [10,21,35]Fig. 19).

Le score de Gleason est également difficile à interpréter.e plus souvent lorsque les glandes tumorales sont disper-ées au sein de la fibrose, le score est de six (3 + 3). En’absence d’effet post-radique, les glandes tumorales sonteu différenciées de score de Gleason huit ou plus. Il a étéroposé de ne pas établir de score de Gleason après trai-ement radique mais de signaler s’il existait un effet nul,odéré ou important [5,21]. En pratique ce qui intéresse

es cliniciens c’est de savoir s’il existe des foyers résiduelsu non, et dans notre expérience nous ne signalons pas lecore. En cas de difficulté diagnostic, la réalisation d’unetude immunohistochimique avec les anticorps anti-PSA et63/p504s peut s’avérer utile pour confirmer le diagnostice foyer tumoral résiduel (Fig. 20 et 21).

himiothérapie

ctuellement, quelques patients bénéficient d’un proto-ole thérapeutique associant une hormonothérapie néo-djuvante à une chimiothérapie pré-opératoire (Taxotère®),fin d’obtenir une fonte tumorale [43,44]. Lorsque cesatients sont opérés, les pièces de prostatectomie radi-

ervateurs du cancer 371

Modifications histologiques induites par les traitements cons

Figure 20. Intérêt de l’immunohistochimie : marquage desglandes tumorales avec l’anticorps anti-p504s.Immunohistochemistry: positivity of the tumoral glands with theanti-p504s antibody.

cale présentent des modifications histologiques identiquesà celles observées en cas de blocage anti-androgéniquecomplet, associé à d’importants phénomènes inflamma-toires [45], pouvant réaliser des aspect de « vanishingphenomenom » (Fig. 22). Le recours à une technique immu-nohistochimique est alors nécessaire pour pouvoir évaluerl’importance des foyers tumoraux résiduels.

Autres traitements

Ces dernières années, de nouvelles modalités thérapeu-tiques ont vu le jour : ultrasons focalisés de haute intensité(HIFU, ablatherm ©), cryothérapie, résection par laser(Tableau 4). Ces traitements sont utilisés comme traite-ment initial chez les sujets ayant un cancer localisé de hautrisque et une espérance de vie inférieure à sept ans, ouen seconde intention, en cas de récidive locale confirmée[46—53]. Ces traitements basés sur l’altération physique des

Figure 21. Marquage des cellules tumorales résiduelles par lap504s. Persistance de cellules basales au niveau des glandes nontumorales marquées par la p63.Positivity of the prostate cancer glands with the p504s. Basal cellpositivity with p63 is observed in normal glands.

Figure 22. Aspect de « vanishing phenomenom ». Marquage descellules tumorales par la p504s.

Vanishing phenomenom. Positivity of the prostate cancer glandswith p504s antibody.

Tableau 4 Récapitulatif des modifications tissulairesobservées après vaporésection par laser.Summary of the tissue modifications observed by laser vapore-section.

Cellules sécrétoires Nécrose de coagulationCellules basales Nécrose de coagulationStroma Œdème/fibroseCancer Perte de l’architecture

glandulaireRétraction nucléairePycnose

liquides intra- et extracellulaires secondaires aux modifi-cations de température, ont tous comme effet d’aboutirà une nécrose de coagulation. La mort cellulaire apparaîtdès qu’il existe une différence de température de l’ordrede 70 ◦C. Les prélèvements obtenus après ces traitementssont parfois difficiles à interpréter (Fig. 23), et il faudraalors s’aider devant une prolifération peu différenciée d’uneétude immunohistochimique avec les anticorps anti-p504s et

Figure 23. Modifications induites par le Laser. Vaporésection aulaser Yag.Vaporesection tissue obtained after Laser resection.

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igure 24. Modifications induites par le Laser : persistance delandes tumorales totalement écrasées. Intérêt du marquage aveca p504s.aporesection: persistent crushed tumoral gland after immunohis-ochemistry with p504s antibody.

63 qui montreront la persistance ou non de glandes tumo-ales résiduelles (Fig. 24).

onclusion

es traitements non chirurgicaux du cancer de prostate :raitements anti-androgéniques, radiothérapie, curiethéra-ie, inhibiteurs de la 5 alpha réductase. . . entraînent desodifications qui peuvent prendre au dépourvu un patho-

ogiste non averti et avoir des conséquences redoutablesour la prise en charge thérapeutique du patient : sures-imation du score de Gleason, non-évaluation d’une margeositive, faux diagnostic de prostatectomie blanche (pT0). . .

l est donc indispensable que l’urologue informe le patholo-iste de la nature du traitement en cours dans une demande’examen pathologique : (1) traitement anti-hormonal par

nhibiteur de la 5 alpha réductase ou par déprivation andro-énique ; (2) biopsie après radiothérapie ou chimiothérapie.

Pour le pathologiste, ces modifications histologiques sontmportantes à connaître car elles induisent un certainombre de contraintes. La diminution du volume tumo-al, des glandes tumorales résiduelles et leurs modificationsistologiques nécessitent de la part du pathologiste la mul-iplication du nombre de prélèvements et une rechercheicroscopique très attentive. En effet, la présence de deux

u trois glandes petites et clarifiées au sein d’un abondanttroma scléreux peut passer inapercue si l’on n’examine pases prélèvements au fort grossissement. La réalisation d’unetude immunohistochimique avec l’anticorps p504s, spéci-que des carcinomes prostatiques permet de rechercher lesoyers tumoraux résiduels et de valider un score de Glea-on supérieur à sept. Cela démontre également l’intérêt deegrouper et documenter les cas observés au sein du club’Uropathologie, en association avec le comité de Cancéro-ogie de l’Association francaise d’urologie.

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