Audrey BASINKOAHU

Service de Cytogénétique, Cytologie, Biologie de la Reproduction (Pr DE BRAEKELEER)CHRU de BREST

Monosomie 11qter et trisomie 16qter dans une fratrie et chez un enfant non apparenté :

caractérisation moléculaire de deux der(11)t(11;16)

Cas N°1 : patient index

2ème enfant, couple non consanguin Données anténatales et néonatales

Grossesse : RCIU Cornes ventriculaires antérieures ballonisées Toxémie gravidique

Naissance : 31 SA + 4 jours PN = 1160 g, T= 38,5 cm, PC=28,4 cm Hypotonie HIV grade IV Thrombopénie 79 G/L Dysmorphie

Cas N°1 : patient index

32 mois Dysmorphie :

Macrocrânie Hypertélorisme Fentes palpébrales bas/dehors Strabisme Oreilles bas implantées et mal

ourlées Racine nez large Lèvre supérieure fine

Cas N°1 : patient index

32 mois Dysmorphie :

Brachymésophalangie 5ème doigts Clinodactylie 5ème doigts Pli palmaire transverse Chevauchement anarchique orteils Micropénis Scrotum bifide Hernie inguinale bilatérale Canal rachidien anormal au niveau

des dernières thoraciques et premières cervicales

Cas N°1 : patient index

32 mois Retard croissance

taille -3 à -4 DS, poids -1 à -2 DS, PC sur la moyenne Retard psychomoteur Hypotonie Épilepsie Surdité Atrophie des nerfs optiques intra-orbitaires Asthme Constipation chronique Anémie sans thrombopénie associée

Cas N°1 : sœur aînée du patient index

Données anténatales et néonatales Grossesse :

RCIU Cornes ventriculaires antérieures ballonisées Oligoamnios Toxémie gravidique

Naissance : 32 SA + 2 jours PN = 1200 g, T= 40 cm, PC=28,5 cm Hypotonie HIV Pas de thrombopénie (mais anisoplaquettose) Dysmorphie

Cas N°1 : sœur aînée du cas index

7 ans Dysmorphie :

Trigonocéphalie Front proéminent Hypertélorisme Fentes palpébrales bas/dehors Strabisme Ptosis Oreilles bas implantées et mal ourlées Racine nez large Philtrum long Lèvre supérieure fine Rétromicrognathie Palais ogival

Cas N°1 : sœur aînée du cas index

7 ans Dysmorphie :

Micromélie Doigts et orteils courts Pieds valgus Vertèbres aplaties

Anomalies cérébrales Aspect aminci corps calleux

Retard staturo-pondéral Retard des acquisitions Surdité Infections récurrentes CIA

Cas N°1 : caryotype RHG cas index

Caryotype prénatal, autre laboratoire 46,XY2 caryotypes après naissance 46,XY RHG 550 bandes

Cas N°1 : FISH Totel patient index

ToTelVysionTM Vysis, Abbott

11pter vert11qter rouge18pter vert + rouge18cen aqua

16pter vert16qter rouge

der(11)t(11;16)

Cas N°1 : reprise du conventionnel

Anomalie plus facilement visible

GTG 550 bandes

Anomalie difficilement identifiable

RHG 550 bandes

Cas N°1 : étude familiale

Mère : t(11;16)

confirmée en FISH

Sœur aînée cas index : der(11)t(11;16)

RHG GTG

Cas N°1 : étude familiale

Cas N°1 : précision des points de cassure BACs

11 der(11) 16 der(16)

CTD-2307I11 RP11-164G23

Métaphase mère t(11;16) cas index

16

11

der(16)

der(11)

Mêmes points cassure toute la famille

Cas N°1 : précision des points de cassure aCGH

NB : pas d’autre déséquilibre de novo

Cas N°1 : points de cassure

Point de cassure sur le chr11

Point de cassure sur le chr16

Cas N°2 : données cliniques

Sexe féminin, 6ème enfant couple non consanguin Données anténatales et néonatales

Grossesse : Alcoolisme maternel + psychotropes RCIU Artère ombilicale unique Toxémie gravidique

Naissance : Césarienne 39 SA + 3 jours État de mort apparente PN = 1739 g, T= 41 cm, PC=30 cm Hypotonie axiale et hypertonie relative des extrémités Oreilles bas implantées et mal ourlées, microrétrognathie, cheveux bas

implantés

caryotype

Cas N°2 : données cliniques

9 mois : Dysmorphie :

Nez proéminent Philtrum effacé Lèvre supérieure fine Clinodactylie 5ème doigts

Retard staturo-pondéral Hypotonie axiale et hypertonie segmentaire Retard psychomoteur modéré Surdité

Cas N°2 : cytogénétique

RHG GTG

Caryotypes parentaux normaux 46,XX,add(11)(q24)dn

FISH ToTel

Monosomie 11qterTrisomie 16qter

wcp11 verte + wcp16 rougeder(11)t(11;16)

Cas N°2 : points de cassure BACsSur 11 et der(11) Sur 11 et pas sur der(11)

Sur chr16 Sur 16 et der(11)

Point de cassure

sur le chr11

Point de cassure sur le chr16

Cas N°1 patient index : 46,XY.ish der(11)t(11;16)(q24.3;q23.2)mat

(CTD-2307I11 dim,RP11-164G23 dim).arr 11q24.3(128,233,725-128,277,435)x1, 16q23.2(79,881,991-79,893,646)x3

Monosomie 11q24.3-11qter : 6,17-6,21 Mb (43-48 gènes)Trisomie 16q23.2-16qter : 8,93-8,95 Mb (139-141 gènes)

Cas N°2 : 46,XX,add(11)(q24)dn.ish der(11)t(11;16)(q25;q22.1)

(RP11-684C21+,RP11-388C24-,RP11-1025H9-,RP11-1080E1+)

Monosomie 11q25-11qter : 1,87-2,19 Mb (21 gènes)Trisomie 16q22.1-16qter : 20,72-20,93 Mb (276 gènes)

Comparaison des déséquilibres

Discussion corrélation génotype/phénotype

Monosomie 11q + trisomie 16q Monosomie 11q syndrome de Jacobsen

Présentation clinique variable Thrombopénie, anomalies cardiaques, dysmorphie…

Trisomie 16q Le + souvent associées autre déséquilibre Hypotrophie, hypotonie, RM, anomalies cardiaques,

viscérales…

Ref synthèse litt : Penny et al., 1995; Clarkson et al., 2002; Megarbane et al., 2007; Courtens et al., 2007; Keppler-Noreuil et al., 2007; Van den Boogaard et al., 1991; Giardino et al., 2001; Brisset et al., 2002; Sousa et al., 2004; Piram et al., 2003; Zahn et al., 2005; Chen et al., 2005; Ferrero et al., 2006; Zou et al., 2007.

Gènes candidats monosomie 11q partielle :FLI1 et thrombopénie / Paris-Trousseau

FLI1 11q24.3 : Code facteur transcription impliqué dans mégacaryocytopoïèse Délété chez patients ayant le signe de Paris-Trousseau 1

Invalidation souris mort in utero hémorragie 1

Hyperexpression in vitro rétablit mégacaryocytopoïèse des CD34+ médullaires de patients Jacobsen 2

Témoins : exp. biallélique MK matures , monoallélique immatures 2

Cas N°1 : Thrombopénie transitoire patient index / HIV 2 enfants FLI1 +, à 45-89 kb de cassure effet de position?

Cas N°2 : FLI1 présent, pas de thrombopénie

(1) Hart et al., Immunity 2000. (2) Raslova et al., J Clin Invest 2004.

TECTA (11q23.3) Tectorin alpha Code pour composant membrane tectoriale Mutations / surdité Nos 3 patients : surdité et TECTA présent

Locus DFNB20 (11q25) Homozygote dans famille consanguine avec surdité 1

Délété chez patients monosomie 11q et surdité, TECTA présent 2-3

Nos 3 patients : surdité et DFNB20 délété rôle du locus DFNB20 dans la surdité du Jacobsen?

1 Moynihan et al., Eur J Hum Genet 7:243-246. 2 Giampietro et al., Am J Med Genet 140:385-3873 Keppler-Noreuil et al., Am J Med Genet A 143:2581-2587.

Gènes candidats monosomie 11q partielle :surdité

Conclusion

Importance RHG + GTG FLI1 thrombopénie par effet de position?

RT-PCR quantitative? DFNB20 et surdité Corrélation génotype/phénotype trisomies 16q

partielles

Remerciements

Parents des patients pour leur accord

Service de cytogénétique, cytologie, biologie de la reproduction, CHRU de Brest, Pr DE BRAEKELEER

Unité fonctionnelle de génétique médicale, CHRU de BREST, Dr PARENT