Morphiniques: mécanismes d action et utilisation clinique Marcel Chauvin Service dAnesthésie-Réanimation Hôpital Ambroise Paré (Boulogne)

Morphiniques: mcanismes d action et utilisation clinique Marcel Chauvin Service dAnesthsie-Ranimation Hpital Ambroise Par (Boulogne)

Classification des morphiniques MorphinomimtiquesMorphinomimtiques - Actions dpendantes de la dose

Classification des morphiniques MorphinomimtiquesMorphinomimtiques - Actions dpendantes de la dose Morphiniques agonistes antagonistesMorphiniques agonistes antagonistes - Effet plafond - Action antagoniste

Classification des morphiniques MorphinomimtiquesMorphinomimtiques - Actions dpendantes de la dose Morphiniques agonistes antagonistesMorphiniques agonistes antagonistes - Effet plafond - Action antagoniste EffetsEffets - Analgsie - Dpression resp.

Mcanisme d action

Rcepteurs morphiniques 1971: mise en vidence par Goldstein et al.1971: mise en vidence par Goldstein et al. 1973: description de la liaison ligand-rcepteur spcifique par 3 quipes indpendantes (Pert et Snyder, Simon et al., Terenius et al).1973: description de la liaison ligand-rcepteur spcifique par 3 quipes indpendantes (Pert et Snyder, Simon et al., Terenius et al). 1975: Hughes et al. isolent la Met et la Leu- enkphaline.1975: Hughes et al. isolent la Met et la Leu- enkphaline. Plusieurs classifications: Martin et al (1976), Lord et al (1976), Parternak et al (1980).Plusieurs classifications: Martin et al (1976), Lord et al (1976), Parternak et al (1980). Plus rcemment: clonage des rcepteurs morphiniques.Plus rcemment: clonage des rcepteurs morphiniques.

Clonage des rcepteurs morphiniques Rcepteurs: ,Rcepteurs: , 400 AA, 55 70 % d AA identiques400 AA, 55 70 % d AA identiques (Evans et al1992, Kieffer et al 1992, Chen et al 1993, Yasude et al 1993) Impossibilit de dissocier l analgsie des effets indsirables Impossibilit de dissocier l analgsie des effets indsirables

Sous types de rcepteurs MOR-1 Pasternak. Neuropharmacolology 2004;47:312-23.

Sous types de rcepteurs morphiniques (,, ) Signification fonctionnelle?Signification fonctionnelle? Expression diffrentes des gnes des rcepteurs morphiniques selon la rgion du SNC et dans une mme rgion lexpression des neurones diffre:Expression diffrentes des gnes des rcepteurs morphiniques selon la rgion du SNC et dans une mme rgion lexpression des neurones diffre: - les neurones de la cornes dorsales expriment MOR-1 et MOR-1C, mais tandis que MOR-1 est prsent en pr et postsynaptique, MOR-1C nest prsent quen prsynaptique.

Rcepteurs morphiniques R : morphine AnalgsieR : morphine Analgsie Dpression resp Dpression resp R pentazocine AnalgsieR pentazocine Analgsie nalbuphine Antagonisme nalbuphine Antagonisme

Localisations des rcepteurs morphiniques Spinales: > >Spinales: > > - prsynaptiques: couches I et II - postsynaptiques: quantit plus faible SupraspinalesSupraspinales PriphriquesPriphriques - associes l inflammation

Morphiniques au niveau mdullaire Prsynaptique: diminution du PA Priphrie Moelle pinire Cortex Douleur Postsynaptique: hyperpolarisation

Morphinique - Action cellulaire Membrane cellulaire + + + + + + + _ _ _ _ _ _ _ Intracellulaire Extracellulaire Rcepteur morphinique Mor G Adenyl cyclase ATP AMP C - K+K+ + Ca ++ - Phosphorylation

Action supraspinale des morphiniques Voies: srotoninergique cholinergique noradrnergique

Effets des morphinomimtiques Similitudes AnalgsieAnalgsie Effets psychomonteurs et psychoaffectifsEffets psychomonteurs et psychoaffectifs Effets respiratoiresEffets respiratoires Effets cardiovasculairesEffets cardiovasculaires Effets digestifsEffets digestifs Effets urinairesEffets urinaires Effets sur l ilEffets sur l il TolranceTolrance Dpendance physique / psychique (assutude)Dpendance physique / psychique (assutude)

Analgsie morphinique Intense et constanteIntense et constante Dpendante de la doseDpendante de la dose S exerce l gard de tous les types de douleur (excs de nociception ou non)S exerce l gard de tous les types de douleur (excs de nociception ou non) Variabilit inter et intra-individuelle:Variabilit inter et intra-individuelle: - inter-individuelle cintique et dynamique - intra-individuelle niveau de douleur et de vigilance

DPO - Chir ortho - Pthidine DPO _ _ 0,20,80,5 ___ _ Svre Modre Nulle 0,20,80,5 ___ 0,20,80,5 ___ CMNECME Concentration (g/ml) Austin et al. 1980

Polymorphisme (A118G) des rcepteurs morphiniques Ltsch et al. Pharmacogenetics 2002;12:3-9.

Effets sur le SNC Pas d amnsiePas d amnsie Pas ou peu d hypnosePas ou peu d hypnose Modification de l EEG: frquence,Modification de l EEG: frquence, amplitude (alphathta delta) amplitude (alpha thta delta) Potentiels voqus visuels, auditifs et somesthsiques et BIS non modifisPotentiels voqus visuels, auditifs et somesthsiques et BIS non modifis

Effects of opioids on loss of consciousness and BIS Lysakowski et al. Br J Anaesth 2001;86:523-7 * * * P < 0.05 Bis quivalents

Awakening effect-site propofol vs. effect-site fentanyl Iwakiri et al. Anesth Analg 2003;96:1651-5.

Effets respiratoires Dpression respiratoireDpression respiratoire - centrale: commande (frquence) - priphrique: diminution du volume courant et occlusion des VAS (compense par lhypercapnie: Mildh et al. Anesth Analg 2001;93:939-46) Rigidit thoracique (centrale)Rigidit thoracique (centrale) Dpression de la toux et du soupirDpression de la toux et du soupir BronchoconstrictionBronchoconstriction

Dpression du contrle ventilatoire Contrle Morphinique Ventilation / min P CO2 alvolaire Belville et Seed 1960 Apparat pour les doses analgsiques les plus faibles Infraclinique

Facteurs de risque d apne morphinique Dose excessiveDose excessive Absence de stimulation nociceptiveAbsence de stimulation nociceptive

Douleur rsiduelle et effets respiratoires de la morphine Combes et al. Anesth Analg 2000;90:156-60 PCA, puis bloc fmoral. Chir du genou

Douleur rsiduelle et effets respiratoires de la morphine Combes et al. Anesth Analg 2000;90:156-60

Facteurs de risque d apne morphinique Dose excessiveDose excessive Absence de stimulation nociceptiveAbsence de stimulation nociceptive SomnolenceSomnolence Agents sdatifsAgents sdatifs AgeAge HypovolmieHypovolmie Insuffisant respiratoireInsuffisant respiratoire ATCD d apne du sommeilATCD d apne du sommeil

Mophiniques et sommeil Diminution du sommeil paradoxal sous morphiniquesDiminution du sommeil paradoxal sous morphiniques Risque de rebond de sommeil paradoxal aprs l arrt du morphinique avec recrudescence d apne du sommeil.Risque de rebond de sommeil paradoxal aprs l arrt du morphinique avec recrudescence d apne du sommeil.

Morphiniques et dpression respiratoire Index thrapeutique chez le patient en VS = 3 Quels que soient: - la voie d administration - le morphinique

Concentration de pthidine (g/ml) Effets thrapeutiquesEffets respiratoires 0,6Analgsie puissanteDpression resp. marque Analgsie lgre 0,2 Dpression de la V/CO2 de 25% Analgsie modre0,4 Dpression de la V/CO2 de 50% (PCA)

Exon 2 manquant dans le gne du rcepteur OR Dahan et al. Anesthesiology 2001;94:824-32.

Exon 2 manquant dans le gne du rcepteur OR Dahan et al. Anesthesiology 2001;94:824-32. Hot-plate testTail-immersion test

Courbe concentration-effet de la morphine Dahan et al. Anesthesiology 2004;101:1201-9.

Effets cardiovasculaires Bradycardie vagaleBradycardie vagale Diminution de l hypertonie sympathiqueDiminution de l hypertonie sympathique (hypovolmie, HTA ) Histamino-libration dose-dpendante (morphine partir de 1 mg/kg IV et pthidine)Histamino-libration dose-dpendante (morphine partir de 1 mg/kg IV et pthidine) Dpression myocardique (pthidine)Dpression myocardique (pthidine)

Effets digestifs Nauses et vomissementsNauses et vomissements Diminution du transit intestinalDiminution du transit intestinal Hypertonie des sphincters (oddi, pylore).Hypertonie des sphincters (oddi, pylore).

Zone chmorceptrice (4me ventricule, CTZ) CTZ Agonistes 5HT3HistamineMuscarineDopamine Antagonistes Ondanstron Promthazine Atropine Dropridol

Antiemetics during PCA Droperidol Droperidol: IV bolus (0.5-1 mg) effective to TT N/Vo without dose-responsiveness. PCA: 50 g/ml Lack of evidence for other antiemetics. Tramr et al. Anesth Analg 1999,88:1354-61.

Neuroleptiques pour traiter les nauses et vomissements des morphiniques Dopridol IV: 0,5 1,5 mgDopridol IV: 0,5 1,5 mg Haldol faible: 10 gouttes X 4 par jourHaldol faible: 10 gouttes X 4 par jour

Effets urinaires Dysuries, rtentions d urines:Dysuries, rtentions d urines: - augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vsical - diminution de la tonicit des fibres longitudinales Voies pridurales et IT > voies gnralesVoies pridurales et IT > voies gnrales MobilisationMobilisation

Effets psychodysleptiques Effets psychomoteurs:Effets psychomoteurs: - agitation - sdation Effets psychoaffectifs:Effets psychoaffectifs: - euphorie, bien-tre - dysphorie

Dpendance physique et assutude (dpendance psychique) = 0 quand les morphiniques sont prescrits dans un but thrapeutique. Mais, surveiller en cas d administration de morphiniques au long court pour des pathologies non cancreuses.

Tolrance ou accoutumance Augmentation des doses pour obtenir le mme effet (analgsique, antinociceptif, dpresseur respiratoire): - chronique - aigu Tolrance aigu associe une hyperalgsie

Tolrance aigu et hyperalgsie induites par les opiacs Durant la perfusion Alf 23 h aprs Kissin et al. Anesth Analg 2000;91:1483-8. Perfusion

Le cas du fentanyl Effet dose sur l hyperalgsie Clrier et al. Anesthesiology 2000;92:465-72.

Hyperalgsie et tolrance Laulin et al. Anesth Analg 2002;94:1263-9

NociceptionNociception -------------------- Analgsie OP3 R R - + Rsultante + + R Opiode Systmes inhibiteurs Effet de courte dure + -------------------- PKC * Lsion nerveuse * Inflammation * Chirurgie Glutamate R-NMDA Ca 2+ Hyperalgsie/allodynie + + Systmes facilitateurs Effet de longue dure

NociceptionNociception -------------------- Analgsie OP3 R R - + Rsultante + + R Opiode Systmes inhibiteurs Effet de courte dure + -------------------- PKC * Lsion nerveuse * Inflammation * Chirurgie Glutamate R-NMDA Ca 2+ Hyperalgsie/allodynie + + Systmes facilitateurs Effet de longue dure Intrt des antagonistes NMDA associs au opiacs

Morphinomimtiques - Diffrences Cintique et puissance d actionCintique et puissance d action PharmacocintiquePharmacocintique MtabolismeMtabolisme

Facteurs conditionnant la cintique et la puissance d action Cintique d actionCintique d action - Dlai: temps d quilibration au niveau du site d action Index de diffusion tissulaire - Dure d action: demi-vie contextuelle ( context-sensitive half-time ) Puissance d actionPuissance d action - affinits aux rcepteurs

Index de diffusion tissulaire

Diffusion au travers de la BHE BHE FL non ionise Facteurs - PM - Fix protines - pKa - Liposolubilit F Fix protines FL ionise

Fraction diffusible

Index de diffusion

Morphine Conc Temps Plasma LCR Hug et Murphy, 1979

Fentanyl Conc Temps Plasma LCR Hug et Murphy, 1979

% Conc max. au site daction Temps aprs le bolus (min) 02 46810 0 20 40 60 80 100 Dlai daction des morphiniques fentanyl sufentanil alfentanil rmifentanil Shafer et al. Anesthesiology 1991. Minto et al. Anesthesiology 1997.

Opioid induction times Sanford et al. Anesth Analg 1986;65:259-66. * * * P < 0.05 vs. Morphine # P < 0.05 vs. Fentanyl #

0 30 60 90 120 0 240360480600 Temps de demi-dcroissance (min) Dure dadministration (min) Hugues et al. Anesthesiology 1992. Bailey JM. Anesth Analg 1997. fentanyl sufentanil rmifentanil svoflurane Demi-vie contextuelle alfentanil

Paramtres pharmacocintiques Egan et al. Anesthesiology 1996;84:821-33.

Apnes secondaires Par accumulation (+ recirculations):Par accumulation (+ recirculations): - fentanyl partir de 5 g/kg - sufentanil partir de 0,5 g/kg Par retard d limination:Par retard d limination: - alfentanil partir de 40 g/kg

Mtabolisme du fentanyl et drivs Mtabolisme hpatique (cytochrome P 450 3A4):Mtabolisme hpatique (cytochrome P 450 3A4): - fentanyl - sufentanil Rle du Vd SS+++ - alfentanil Estrases tissulaires et sanguines non spcifiques:Estrases tissulaires et sanguines non spcifiques: - rmifentanil

Mtabolisme hpatique du fentanyl et drivs Extraction hpatique:Extraction hpatique: - 0,7 pour le fentanyl et le sufentanil - 0,3 pour l alfentanil La dcroissance plasmatique de l alfentanil est plus dpendante du mtabolisme hpatique que celles du fentanyl et du sufentanil:La dcroissance plasmatique de l alfentanil est plus dpendante du mtabolisme hpatique que celles du fentanyl et du sufentanil: - importances respectives des processus de distribution et d limination.

Facteurs diminuant la Cl de l ALF CirrhoseCirrhose Age > 70 ansAge > 70 ans Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque Chirurgie abdominaleChirurgie abdominale CimtidineCimtidine ErythromycineErythromycine ThophylineThophyline -bloquants -bloquants

Mtabolisme des morphiniques

Elimination rnale des mtabolites Risque d accumulation des mtabolites actifs: pour la morphine, accumulation du mtabolite 6 GC. Consquences pour la morphine: adapter les doses chez l insuffisant rnal (IR) et contre- indiquer son administration en cas d IR svre. Pas d adaptation des doses de fentanyl en cas d IR car les mtabolites sont inactifs.

Elimination rnale des mtabolites Risque d accumulation des mtabolites actifs: pour la morphine, accumulation du mtabolite 6 GC. Consquences pour la morphine: adapter les doses chez l insuffisant rnal (IR) et contre- indiquer son administration en cas d IR svre. Pas d adaptation des doses de fentanyl en cas d IR car les mtabolites sont inactifs. Le problme de la morphine n est pas l insuffisance hpatique, c est l insuffisance rnale

Affinit pour les rcepteurs Dterminante de la puissance d action = dose

Affinit versus dose efficace Affinit Dose Suf Fen Peth Mor : 10 : 50-100 : 10

Pharmacocintique de la voie sous- cutane Variation inter et intra-individuelle de la rsorption pour tous les morphiniquesVariation inter et intra-individuelle de la rsorption pour tous les morphiniques Plus le morphinique est liposoluble et plus le dlai d action est court:Plus le morphinique est liposoluble et plus le dlai d action est court: - pour la morphine, pic d action 1 heure.

Pharmacocintique de la voie orale Biodisponibilit de la morphine orale de 25%Biodisponibilit de la morphine orale de 25% Mais le mtabolite 6 GC intervient dans l action de la morphine oraleMais le mtabolite 6 GC intervient dans l action de la morphine orale D o la ncessit de ne multiplier que par 2 la doses de morphine parentrale pour connatre la dose quivalente par voie PO.D o la ncessit de ne multiplier que par 2 la doses de morphine parentrale pour connatre la dose quivalente par voie PO.

Morphine per os Morphine libration immdiate: toutes les 4 h.Morphine libration immdiate: toutes les 4 h. Morphine libration prolongeMorphine libration prolonge

Morphine retard Moscontin ou Sknan :Moscontin ou Sknan : - toutes les 12 heures - 10, 30, 60, 100, 200 mg Kapanol :Kapanol : - toutes les 24 heures - 20, 50 mg

Patch de fentanyl (Durogsic) 25, 50, 75, 100 g:h25, 50, 75, 100 g:h Dure d application: 3 joursDure d application: 3 jours Rsorption lente: plateau 12 heuresRsorption lente: plateau 12 heures Dcroissance lente: T1/2 de rsorption- diffusion de 20 hDcroissance lente: T1/2 de rsorption- diffusion de 20 h

Morphiniques par voie primdullaire

Dose efficace vs. liposolublit Dose S/C Dose pri Liposolubilit Morphine Pthidine Fentanyl Sufentanil 100 1 Van Den Hoogen and Colpaert. Anesthesiology; 1987

Sufentanil - PCA IV versus PCEA Menigaux et al. Anesth Analg 2001,93:472-6.

Voie pridurale - Voies de diffusion des morphiniques Morphiniques dans l espace pridurale LCR Artres spinales Graisses pridurales Veines pridurales Circulation gnrale Cerveau Cornes postrieures Fixations non spcifiques Cerveau

Dure d action = pharmacocintique dans le LCR Morphine: 3 mg dans l espace pridural ou 0,2 mg dans le LCR dure d analgsie de 12 24 h.Morphine: 3 mg dans l espace pridural ou 0,2 mg dans le LCR dure d analgsie de 12 24 h. Raisons: concentration trs leves dans le LCR car faible distribution Fentanyl et autres morphiniques liposolubles: inverseFentanyl et autres morphiniques liposolubles: inverse

PCEA Bupivacaine 0,125 % ou ropivacaine 0,2%Bupivacaine 0,125 % ou ropivacaine 0,2% Morphine 0,025 mg/mlMorphine 0,025 mg/ml Dbit de base: 3-5 ml.h -1Dbit de base: 3-5 ml.h -1 Bolus: 3 mlBolus: 3 ml Priode rfractaire: 20 min.Priode rfractaire: 20 min.

Morphiniques agonistes antagonistes Pentazocine (Fortal)Pentazocine (Fortal) Nalbuphine (Nubain)Nalbuphine (Nubain) Buprnorphine (Temgsic)Buprnorphine (Temgsic) Limites: - effet plafond - effet antagoniste - effets indsirables

Morphiniques agonistes antagonistes

Effet plafond Effet plafond sur l analgsie et la dpression respiratoire:Effet plafond sur l analgsie et la dpression respiratoire: - nalbuphine 20 mg = 10 mg de morphine Pas de dpression respiratoire sauf si facteurs de risque - buprnorphine > 0,3 mg = > 10 mg de morphine Apne non antagonisable par la naloxone

Autres effets agonistes de la nalbuphine

Autres effets agonistes de la buprnorphine vs. morphine

Conclusion Peropratoire = fentanyl et drivsPeropratoire = fentanyl et drivs - peu d hypnose - pas d amnsie - effet antinociceptif Postopratoire = morphinePostopratoire = morphine - place limite des agonistes antagonistes Dans tous les cas titrer la doseDans tous les cas titrer la dose - variabilit interindividuelle

Diminution de la MAC - Vieillissement - Hypothermie - Morphiniques - BZD, barbituriques - Antagonistes NMDA - Anesthsiques locaux

Augmentation de la MAC - Hyperthermie - Alcoolisme

Pas deffet sur la MAC - Dure danesthsie - Sexe - Equilibre acidobasique - Hypertension artrielle - Anmie modre

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Morphiniques: mécanismes d action et utilisation clinique Marcel Chauvin Service dAnesthésie-Réanimation Hôpital Ambroise Paré (Boulogne)