Nouveaux    biomarqueurs  pour  la  détec5on    la  stra5fica5on  et  le  suivi  des  cancers  de  la  prostate.  enjeux  techniques  et  valida1on  clinique      ONCOTRANS  Besançon  2  Février  2017 Pierre-Jean Lamy Institut Médical d’Analyse Génomique Clinique BeauSoleil Montpellier, France

 

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EPIDÉMIOLOGIE – CANCER DE LA PROSTATE

§ Le plus fréquent des cancers en France

§ Se situe au 3ème rang de décès chez l’homme

§ De très bon pronostic : la survie relative à 5 ans environ de 80%

§ Evolution le plus souvent lente, il peut être discuté de:

ü  différer la pratique de biopsies (examen diagnostique invasif) et/ou

ü  la mise en route du traitement (indication d’une surveillance active ou d’une

abstention surveillance clinique).

ü  Sur la base d’une stratification clinico-bio-pathologique

La  détec)on  précoce  Diagnos)quer  précocement  mieux  traiter  en  évitant  le  sur-­‐diagnos)c  (biopsies  inu)les)  

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LA DÉTECTION PRÉCOCE PAR LE PSA

« LE PSA OUTIL DE DÉPISTAGE UTILISÉ ACTUELLEMENT EST PROCHE DU TIRAGE AU SORT »

u PSA : (VPP) = 30 %, ce qui signifie que parmi les personnes qui ont un PSA total > seuil de 4 ng/ml,

u 3 sur 10 ont un cancer de la prostate

u 7 sur 10 n’ont pas de cancer de la prostate.

u Essais ERSPC1 et PLCO2 : contradictoires

u Europe : -20% de mortalité (cohorte suédoise)

u USA : pas de bénéfice à faire du dépistage

(1)Schroder, NEJM 2012:366;981-90; (2) Andriole, J Natl Cancer Inst 2012;104:125-32

Epidemiology  

Globocan  2008  Incidence  of  Pca    

0                                            174  Age-­‐standardised  incidence  rates  per  100,000    

Incidence  UK  64  France    118  

%  men  (55-­‐70yo)  PSA  tested  UK  <10%  France  50%  PMID  22525252  

La  mortalité  est  la  même  Le  problème  n’est  de  détecter  les  cancers  mais  de  détecter  les  cancers  agressifs  

1979  :  Ming  C.  WANG  purifica)on  of  PSA  

1986  :  PSA  is  FDA  cleared  for  monitoring  Pca  

1992  :  ACS  recommands  PSA  for  Pca  screening  (wo  any  evidence)  1994  :  PSA  is  FDA  cleared  for  Pca  screening  of  men  >50y  +DRE  

1987  :  Thomas  A.  STAMEY    (NEJM)  showed  PSA  is  elevated  

in  50%  of  Pca  at  diagnosis  

Courtesy  C  Egrot  JIABS  2011  

1970  :  Richard  J.  ABLIN  discovery  of  a  new  prostate  an)gen  

Exponen)al  increase  of  PSA  prescrip)ons  (25  millions  PSA  tests  USA)  

PSA  :  a  success  story      a  big  mistake  ?    

Population française 100% 6 799 746

Prévalence anatomique 78% 5 303 802

Inc. PSA (4): 13% 883 967

Incidence clinique 5% 339 987

Mortalité 2% 135 994 Sources:    

Anatomic  prevalence:  Sakr  et  coll  1996,  interpola5on  cubic  spline  Incidence:  Incidence  in  France  en  1980  et  en  2000,  Ins5tut  de  veille  sanitaire  Mortality:  Mortality  in  France  en  2000,  CepiDC  

« Réservoir »

4 963 815

 Hétérogénéité  du  cancer  de  la  prostate    Risque  cumulé  pour  les    50-­‐79  ans  

Inc. PSA (3): 20% 1 373 549

Les  nouveaux  marqueurs  de  la  détec)on  précoce    TMA  (RNA  amplifica5on)  

-­‐PCA3  score  :  (RNA  PCA3/mRNA  PSA)X1000    -­‐T2  score  =  (mRNA  T2:ERG)/(mRNA  PSA)  ×  100000    

 

   

14%  

25%  36%  

47%   50%  

69%  

Deras  J  Urol  2008   Tomlins  Sci  Trans  Med  2011  

LES NOUVEAUX MARQUEURS DE LA DÉTECTION PRÉCOCE

-­‐PHI  :  marqueur  composite  formé  du  TPSA,  FPSA  and  -­‐(2)proPSA  (isoforme  du  FPSA)    

1  methode  (Beckman)  avec  TPSA  and  FPSA  standardises    

PHI = ([-2]proPSA/PSAL)*√PSA T

[-­‐7]ProPSA  

[-­‐5]ProPSA  

[-­‐2]ProPSA   Précurseur  non  clivable  par  hK2  ou  la  trypsine  :  forme  stable  

PSA libre

proPSA

Pro

COO

BPSA

COO

NH 2 Lys182 clip

Lys145 clip

inPSA

COO

NH 2

Complexed PSA

ACT/A2M/API  

Non  différen)ables  

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

False positive rate (1 - Specificity)

True

pos

itive

rat

e (S

ensi

tivity

)

No discrimination

tPSA

%fPSA

phi

Catalona  J  Urol  2011  

PHI,  PCA3,  T2  Score  ?  Prodetect  Study  u  échantillons sang/urine patients consultants pour une

suspicion de CaP (Clinique BeauSoleil, Montpellier)

PJ  Lamy  et  al.  ASCO  2014  

CONCLUSION: DÉPISTAGE OU DÉTECTION PRÉCOCE?

u  PSA  insuffisamment  spécifique  u  Trop  de  biopsies  inu)les  Surdiagnos)c-­‐  

recommanda)on  de  ne  pas  organiser  un  dépistage  de  masse  

u  Les  nouveaux  marqueurs  sont  plus  spécifiques  u  U)lisa)on  en  dépistage  de  masse  :  à  démontrer  (ERSPC  

=  162  000  hommes  /  PLCO  77  000  hommes)  

u  Détec)on  précoce  :  sélec)onner  les  pa)ents  candidats  à  une  biopsie  et  diminuer  le  nombre  de  biopsies  inu)les  

u  Stra5fier  le  risque?    u  Différencier  les  cancers  indolents  des  cancer  agressifs  

u  Surveillance  ac)ve  versus  chirurgie  

u  Abandon  de  la  surveillance  clinique  

Pronos)c  et  adapta)on  thérapeu)que  Eviter  les  sur-­‐traitements  des  cancers  à  bas  risque  

Risque    (VPP)  

Mais  peu  discriminant  dans  les  valeurs  basses  

…À  l’excep5on  d’un  PSA  <0,1  à  40  ans  ?  

Haut  grade  (Gl≥7)  

Lucia  MS,  Cancer  Prev  Res  (Phila).  1:  167,  2008.

LE  PSA EST CORRÉLÉ AU PRONOSTIC

PSA ET SCORE HISTOLOGIQUE DE GLEASON : PRONOSTIC

Bas  risque      Surveillance  ac)ve  

Curiethérapie  

Prostatectomie  

Risque  intermédiaire  Prostatectomie  radicale  +/-­‐  curage  

Haut  risque  Radio-­‐Hormonothérapie  

Score  de  Gleason    –  Reproduc)bilité  inter-­‐lecteur  faible    –  Taux  de  concordance  exacte  du  SG:  47,89%  (Molinié  V-­‐  GBS  2013)  

64-­‐87%  UK  -­‐  USA  

LES NOUVEAUX MARQUEURS DE L’AGRESSIVITÉ

u  Sanguins  §  PHI  (Prostate  Health  Index)  

ü  ([-­‐2]proPSA/  fPSA)  x  √PSA  

§  OPKO  4Kscore  Prostate  cancer  Test    (4  kallikreins  Panel)    

ü  PSA  total,  PSA  libre,  PSA  intact  et  hK2    +  clinique  

u  Urinaires  §  MiPS  (Mi-­‐Prostate  Score)  

ü  PCA3  +  T2  score  +  PSA  sérique  

u  Signatures  moléculaires  §  PROLARIS  :  46  gènes  

§  ONCOTYPE  DX  :  17  gènes  

§  DECIPHER  :  22  gènes  

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TESTS SANGUINS

PHI (BECKMAN COULTER)

u Prédiction de l’agressivité tumorale biopsique (Gleason score, critères d’Epstein ou PRIAS) :

u  Valeur ajoutée au PSA +/- PSA libre +/- % [-2]ProPSA LOE IA

u  OR 3,06 95% CI [2,76 – 11,27] p< 0,001 (méta analyse)

u  Elévation de l’AUC comprise entre 2 et 11 %

u Aide à la décision thérapeutique (Surveillance active vs chirurgie) (LOE II)

u  > comparateurs utilisés AUC-ROC + 2 à 8%

Loeb  2015  J  Urol  Foley  2015  BJU  Int  

NordStrom  2015  Urology  

Isharwal  2011  Urology  Tosolan  2012  J  Urol  

Hirama  2014  J  Cancer  Res  Clin  Oncol  

Guazzoni  2012  Eur  Urol  Fossa)  2015  Eur  Urol  

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TESTS SANGUINS

PHI (BECKMAN COULTER)

De  la  Calle  J  Urol  2015  

Cancers  indolents   Cancers  aggressifs  CUT-­‐OFF  Op)mal  35  

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TEST SANGUINS

4KSCORE (OPKO)

u un score à partir de :

u  Donnée biologiques (4 kallicréines) : PSA total, PSA libre, PSA intact, hk2

u  Paramètres clinico-pathologiques : âge, TR, antécédent de biopsie

u Les méthodes de dosage du PSA intact et hk2 ne sont pas approuvées FDA- Pas d‘étude pré-analytique – Disponible aux USA

u Valeur informative : similaire au PHI

u  prédictive du Gleason (LOE I) et de la survie (LOE III)

u  Pas d’information sur la suveillance active Stawn  2015  Eur  Urol  

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TESTS URINAIRES

MIPS (MLABS) u Combinaison des scores : PCA3 et T2 scores + PSA

u Etude de validité analytique de qualité définissant des seuils de Se et Sp, non validés par une étude indépendante

u Prédiction de l’agressivité tumorale biopsique (Gleason ou Epstein)

u  Aurait une valeur ajoutée par rapport au PSA total, aux calculateurs ERSPC et PCPT hg LOE IIIC

u  Peu de biopsies évitées au prix de nombreux CaP de haut grade manqués

u Aide à la décision thérapeutique (Surveillance active vs chirurgie)

u  Evaluation faible/ pas de valeurs discriminante

u Aide à la prédiction pronostique post thérapeutique : non évaluée

MARQUEURS  MOLECULAIRES  

CCP  /  Prolaris    

u 20

MARQUEURS  MOLECULAIRES  

CCP  /  Prolaris  Valida5on  Clinique    

MARQUEURS  MOLECULAIRES  

Surveillance  clinique  

CCP  /  Prolaris  U5lité  Clinique    

Traitement  défini)f  

CASE    STUDY  

23  

Pa)ent  inquiet  qui  demande  une  chirurgie  Compte-­‐tenu  du  résultat,  il  est  proposé  une  surveillance  ac)ve  

Pa)ent  à  bas  risque  selon  les  critères  de  l’AUA  ou  les  critères  d’Amico  

2  

CASE    STUDY  

3  

Actual  case  

2  

Pa)ent  subit  une  prostatectomie  radicale  :  GS=7  requalifié  T3a  

Monitorer  l’hormonothérapie  Thérapie  ciblée  et    Cellules  /ADN  circulant  

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HORMONOTHERAPIE

BLOQUER LE RECEPTEURS AUX ANDROGÈNES

u + radiothérapie externe = traitement de référence des cancers de la prostate localement avancés (+:-formes localisées à haut risque)

u Analogues de la LHRH (leuproréline, goséreline, buséréline…), et les Anti-androgènes (bicalutamide, nilutamide ,’acétate de cyprotérone)

u Echappement dans les 2 ans

u Hormonothérapie de nouvelle génération acétate d’abiratérone et l’enzalutamide

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VARIANTS D’EPISSAGE DE L’ARN DU RECEPTEUR AUX ANDROGENES

MARQUEURS DE RÉSISTANCE À L’HORMONOTHERAPIE

Récepteur  normal  

Récepteurs  tronqués  inac)fs  

Wadowsky  Oncotarget  2017  

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CONCLUSIONS

u Le cancer de la prostate est hétérogène et ne peut être détecté/suivi sur la base d’un seul biomarqueur

u Seul l’index PHI atteint le niveau de preuve permettant de modifier la pratique clinique chez les candidats aux biopsies, à la SA, à la chirurgie –Utilisable pour la détection précoce et le monitoring

u La signature moléculaire Prolaris est la plus avancée en termes de validation –place par rapport à l’IRM

u Le monitoring des thérapies ciblées est possible par l’analyse de l’ARN/ADN/CT circulant(e)s

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1st  French  Working  Group  Biologie  du  Cancer  de  la  Prostate  

30  CNBH

Board :  

Pierre Jean Lamy, Chairman Montpellier  

Yvonne Fulla, Paris  

Anne Sophie Gauchez, Grenoble  

Margaret Haugh, Mediconsult Lyon  

Elisabeth Luporsi, Nancy  

Pierre-Marie Martin, Marseille  

Paul Perrin, Lyon  

Xavier Rébillard, Montpellier  

François Thuillier, Paris  

Clinical  u5lity  of  new  biomarkers  for  the  early  detec5on  of  prostate  cancer    

Medical  biologists:  Clavel  Cyril,  Fulla  Yvonne,  Gauchez  Anne  Sophie,  Georges  Agnès,  Loric  Sylvain,  Mar)n  Pierre  Marie,  Thuillier  François,  Vlaeminck,  Virginie,  Basuyau  Jean  Pierre,  Bernard  Maguy,  Ckick  Karim  Claise  Catherine,  Eche  Nicole,  Guenet  David,  Moineau  Marie  Pierre,  Riedinger  Jean  Marc,  Sault  Corinne,  Lamy  Pierre-­‐Jean.  Urologists:  Benchikh  Amine,  Blanchet  Pascal  ,Cormier  Luc,  Eschwege  Pascal,  Iborra  François,  Larre  Stephane,  Malavaud,  Bernard,  Mongiat-­‐Artus,  Perrin  Paul,  Salomon  Laurent,  Cussenot  Olivier,  Descazeaud  Aurelien,  de  la  Taille  Alexandre,  Irani  Jacques,  Ravery  Vincent,  Rischmann  Pascal,  Rozet  Francois,  Soulié  Michel,  Villers  Arnaud    Radiotherapists:  Azria  David,    Latorzeff  Igor,  Peiffert  Didier,    Richaud  Pierre    Oncologists:  Beuzeboc  Philippe,  Massard  Christophe,  Luporsi  Elisabeth,  Chevreau  Chris)ne,  Culine  Stephane  Pathologists:  Molinié  Vincent,  Mazerolles  Catherine  Physicians:  Camus  Eric,  Lambert  Philippe,    Arnould  Pascale  ,    Rousseau  Mar)ne,    Rivière  Alain  Researchers:  Ceraline  Jocelyn,  Cuvillier  Olivier    Pa5ents    organiza5on:  Piffret  Jacques  

     

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2nd    Working  Group  Biologie  du  Cancer  de  la  Prostate  

Niveaux  de  preuve  des  biomarqueurs  pronos5ques  Groupe  de  pilotage  Méthodologiste  :  Diana  Kassab-­‐Chahmi    Coordina5on  scien5fique  :  SFBC  :  Pierre-­‐Jean  Lamy  (Montpellier)  §  AFU  :  Jean-­‐Luc  Descotes  (Grenoble)  et  

Xavier  Rébillard  (Montpellier)  §  SFMN  Anne-­‐Sophie  Gauchez  (Grenoble)  §  SFP  :  Yves  Allory  (Créteil)  

Groupe  de  travail  mul5disciplinaire  §  AFU  :  J-­‐L.  Descotes  –  X.  Rébillard  –  F.  

Rozet  –  T.  Murez    §  SFBC  :  P-­‐J.  Lamy  –  A-­‐S.  Gauchez  –  J.  

Lehmann-­‐Che  /  P.  de  Crémoux  §  SFP  :  Y.  Allory  –  J.  Fontugne  §  SFMN  :  PJ  Lamy  -­‐  M-­‐H.  Schlageter  –  A.  

Georges  §  SIGU/SFR  :  O.  Rouvière  -­‐  I.  Millet  §  SFRO  :  C.  Hennequin  §  GETUG  :  C.  Massard  –  P.  Beuzeboc  §  Biosta)s)que  :  B.  Asselain    

Contacts    hup://icfuro.fr/  

hup://imagenome.fr/  

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