Le phénotype produit par une mutation

instable chez Zinnia sp.

Chapitre 16 Mutation, réparation et recombinaison

La mutation génique

Deux grands processus sont responsables de la variation génétique:

la recombinaison et la mutation. La mutation est le processus par

lequel des changements se produisent dans la séquence d’ADN d’un

gène. Un événement mutationnel désigne l’apparition d’une mutation.

Dans la mutation génique, l’allèle d’un gène est changé en un autre

allèle. Puisqu’un tel changement se produit à l’intérieur d’un seul gène

et est localisé en un locus unique du chromosome, on appelle parfois

les mutations géniques des mutations ponctuelles.

Dans l’autre niveau de changement héréditaire, la mutation

chromosomique, des fragments de chromosomes, des chromosomes

entiers ou même des jeux complets de chromosomes changent. Ce

type de mutation héréditaire n’implique pas nécessairement de

mutation génique et ne sera pas couvert dans ce chapitre.

Les mutations ponctuelles

Mutations ponctuelles: Substitutions d’une seule paire de nucléotides.

Il en existe deux principales catégories: 1)Transition - transversion

2) Insertion - délétion (ou indel)

1)Transition-transversion:

Transition: Purine remplacée par une purine différente ou pyrimidine

remplacée par une pyrimidine différente.

Exemple: A G, C T, etc.

Transversion: Purine remplacée par une pyrimidine ou pyrimidine

remplacée par une purine.

Exemple: A C, A T, etc.

Transition - transversion

Mutation synonyme: Le triplet code le même acide aminé.

Exemple: AGG CGG

(les deux codent Arg)

Mutation faux-sens conservative: Le codon spécifie un acide aminé

fonctionnellement équivalent.

Exemple: AAA AGA

(change la Lys en Arg basique elle aussi)

Mutation faux-sens non conservative: Le codon spécifie un acide aminé

fonctionnellement différent.

Mutation non-sens: Le codon signale la terminaison de la chaîne.

Exemple: CAG UAG

(change la Gln en un codon STOP)

Insertion - délétion (indel)

Mutation par décalage du cadre de lecture:

Toute addition ou délétion de paires de bases qui n’est pas un multiple de 3

modifie le cadre de lecture dans les segments d’ADN qui codent des protéines.

Ceci conduit à de nouveaux acides aminés à partir de ce site mutationnel et parfois

à une terminaison anticipée (ou plus lointaine) de la chaîne polypeptidique.

Les mutations ponctuelles

Les conséquences des mutations au niveau de l’ARN et des protéines

Les positions des sites mutés et leurs conséquences

Les mutations qui

touchent le site actif

de la protéine ou en

sont proches

aboutiront

probablement à la

perte de fonction; on

parle dans ce cas de

mutations complètes.

Les mutations

touchant des zones

moins essentielles

d’une protéine auront

probablement un

effet moins néfaste,

produisant souvent

des mutants partiels.

Mutations spontanées et induites

Les mutations dans les gènes peuvent apparaître spontanément ou être

induites.

Les mutations spontanées sont des mutations qui apparaissent

naturellement et peuvent toucher n’importe quelle cellule.

Les mutations induites se produisent à la suite de l’action de certains

agents appelés mutagènes qui augmentent le taux d’apparition des

mutations.

Mutations spontanées

Des erreurs dans la réplication de l’ADN, des lésions spontanées et même

des éléments génétiques transposables peuvent être à l’origine des mutations

spontanées.

Des erreurs dans la réplication de l’ADN:

1- Transitions

2- Transversions

3- Mutations par décalage du cadre de lecture

Des lésions spontanées:

1- La dépurination

2- La désamination

3- Les bases endommagées par oxydation

Erreur dans la réplication de l’ADN - tautomérie

Tautomérie: Chacune des bases de l’ADN peut

exister sous plusieurs formes alternatives,

appelées tautomères. Ce sont des isomères qui

diffèrent par la position de leurs atomes, ainsi

que par les liaisons de ces atomes. Les

différentes formes sont en équilibre. La forme

céto de chaque base est normalement présente

dans l’ADN, tandis que les formes imino et énol

des bases sont rares. L’insertion d’un mauvais

tautomère d’une base standard peut mener à

un mésappariement, susceptible de créer une

mutation au cours de la réplication de l’ADN.

Tous ces mésappariements sont des exemples

de mutations par transition.

Les lésions spontanées - dépurination et désamination

Dépurination: Interruption d’une liaison glycosidique entre la base et le

désoxyribose, qui entraîne la perte d’un résidu guanine ou adénine de l’ADN. Au

cours de la réplication, les sites apuriniques ainsi produits ne peuvent plus

spécifier la base complémentaire de la purine d’origine.

Désamination: La désamination de la cytosine produit de l’uracile. Des résidus

d’uracile non réparés s’apparieront avec de l’adénine au cours de la réplication,

provoquant la conversion d’une paire de G-C en une paire de A-T (transition G-C

en A-T).

Les lésions spontanées - bases endommagées par oxydation

Bases endommagées par oxydation: Les formes d’oxygène actif, telles que les

radicaux superoxyde (O2-), le peroxyde d’hydrogène (H2O2) et les radicaux

hydroxyle (OH) sont des sous-produits du métabolisme aérobique normal. Ces

molécules peuvent provoquer des lésions oxydatives dans l’ADN, ainsi que dans

les précurseurs de l’ADN (tels que le GTP), ce qui crée des mutations. Ce type de

mutations a été mis en cause dans de nombreuses maladies génétiques

humaines.

Bases endommagées à la suite de l’attaque de l’ADN par

des radicaux oxygène. dR=désoxyribose.

Forme souvent un

mésappariement

avec un A

Peut bloquer la

réplication

de l’ADN

Les mutations induites Spécificité mutationnelle: En général, la distribution des mutations induites par

des agents mutagènes différents présente une spécificité caractéristique

pour chaque mutagène.

EMS: Éthylméthanesulfonate

UV: Rayons ultra-violets

AFB1 : Aflatoxine B1

Les mécanismes de la mutagénèse 1- L’incorporation d’analogue de bases: Certains

composés chimiques ressemblent suffisamment

aux bases azotées normales de l’ADN pour être

parfois incorporés dans celui-ci à la place des

bases normales. On appelle ce type de composés

des analogues de bases (exemple: 5-bromouracile

ou 5-BU, 2-aminopurine ou 2-AP).

2- Les mésappariements spécifiques: Certains

mutagènes ne sont pas incorporés dans l’ADN et

au lieu de cela modifient une base en provoquant

un mésappariement spécifique (exemple: agents

alkylants tels que l’éthylméthanesulfonate ou EMS

et la nitroguanidine ou NG).

Les mécanismes de la mutagénèse 3- Les agents intercalants: Ces agents sont des molécules planes qui ressemblent

aux paires de bases et sont capables de se glisser (de s’intercaler) entre les bases

azotées empilées au cœur de la double hélice d’ADN (exemple: proflavine,

acridine orange, etc.).

4- Les lésions de bases: Un grand nombre de mutagènes endommagent une ou

plusieurs bases, empêchant ensuite tout appariement spécifique des bases. Le

résultat est un blocage de la réplication, car la synthèse de l’ADN ne peut se

poursuivre au-delà d’une base qui ne peut reconnaître son partenaire

complémentaire par la formation de la liaison hydrogène (exemple: lumière UV,

radiations ionisantes).

Mutations somatiques et germinales Les gènes et les chromosomes peuvent être mutés dans le tissu somatique ou

dans le tissu germinal. On parle respectivement de mutations somatiques et de

mutations germinales. On appelle clone, une population de cellules identiques

provenant d’une même cellule mère par

division asexuée. Les membres d’un clone

ayant tendance à rester proches les uns des

autres au cours du développement, l’un des

résultats observables d’une mutation

somatique est souvent un groupe de cellules

phénotypiquement mutantes, appelé secteur

mutant. Plus la mutation se produit tôt dans

le développement, plus le secteur mutant sera

grand.

Mutations somatiques et germinales

Mutations somatiques Mutations germinales

Taux et fréquence de mutation

Le taux de

mutation est le

nombre de

mutations en une

unité de temps

donné. La

fréquence de

mutation est la

fréquence à

laquelle un type

spécifique de

mutation est

présent dans une

population de

cellules ou

d’individus.

Mutation et cancer

Les deux principaux mécanismes par lesquels

un cancer peut se développer consistent en:

1) Des mutations menant à la transformation de

proto-oncogènes en oncogènes.

2) Des mutations dans des gènes suppresseurs

de tumeurs.