Annales de dermatologie et de vénéréologie (2012) 139, 199—203

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CAS CLINIQUE

Nécroses cutanées tardives sous fluindione révélantun déficit en protéine C

Skin necrosis during long-term fluindione treatment revealing protein Cdeficiency

C. Merklen-Djafri a,∗, I. Mazurierb, M.-M. Samamac,M. Alhenc-Gelasd, M.-C. Tortele, B. Cribiera, B. Rothf,M.-L. Batardf

a Clinique dermatologique, université de Strasbourg, hôpitaux universitaires de Strasbourg,1, place de l’Hôpital, 67091 Strasbourg cedex, Franceb Laboratoire d’hématologie et d’hémostase, hôpitaux civils de Colmar, 39, avenue de laLiberté, 68024 Colmar cedex, Francec Service d’hématologie biologique, Hôtel-Dieu, AP—HP, 1, place du parvis-Notre-Dame, 75181Paris cedex 04, Franced Service d’hématologie biologique, hôpital européen Georges-Pompidou, AP—HP, 20, rueLeblanc, 75908 Paris cedex 15, Francee Service d’histologie et cytologie pathologiques, hôpitaux civils de Colmar, 39, avenue de laliberté, 68024 Colmar cedex, Francef Service de dermatologie, hôpitaux civils de Colmar, 39, avenue de la liberté, 68024 Colmarcedex, France

Recu le 31 mai 2011 ; accepté le 14 decembre 2011Disponible sur Internet le 30 janvier 2012

MOTS CLÉSNécrose cutanée ;Protéine C ;Déficit hétérozygote ;Anti-vitamine K ;Fluindione

RésuméIntroduction. — Les nécroses cutanées sont des complications rares des traitements anticoagu-lants oraux par anti-vitamine K (AVK). Elles se manifestent par des nécroses hémorragiques etsurviennent habituellement à l’instauration du traitement. Nous décrivons un cas atypique denécroses cutanées apparues après deux ans de traitement par fluindione, révélant un déficitgénétique en protéine C.Observation. — Une femme de 70 ans, aux antécédents de maladie veineuse thromboemboliqueet d’obésité, consultait en urgence pour une vaste zone de nécrose cutanée hémorragique de

la paroi abdominale. Elle était traitée depuis deux ans par fluindione. Le diagnostic de nécrosecutanée induite par le traitement AVK était retenu, permettant de mettre en évidence undéficit génétique en protéine C. Une récidive à la reprise d’un traitement du même type,malgré une administration concomitante d’héparine de bas poids moléculaire, ne permettaitpas la poursuite de l’anticoagulation orale par AVK.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : merklencarine@yahoo.fr (C. Merklen-Djafri).

0151-9638/$ — see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.annder.2011.12.018

200 C. Merklen-Djafri et al.

Discussion. — L’originalité de cette observation réside dans la survenue tardive de la nécrosecutanée. Cet événement indésirable a été décrit à l’instauration des AVK, notamment entrele troisième et le sixième jours, en raison d’un état d’hypercoagulabilité transitoire chez lespatients déficitaires en protéine C ou, plus rarement, en protéine S. La survenue tardive d’unenécrose cutanée, plusieurs années après le début du traitement par AVK, peut s’expliquerpar une aggravation brutale du déficit préexistant en protéine C sous l’influence de facteursinfectieux et iatrogènes.© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSSkin necrosis;Protein C;Heterozygotedeficiency;Vitamin K antagonisttherapy;Fluindione

SummaryBackground. — Cutaneous necrosis is a rare complication of vitamin K antagonist therapy. Itpresents as cutaneous hemorrhagic necrosis and usually occurs at the start of treatment. Wedescribe an atypical case of recurrent skin necrosis after two years of treatment with fluindione.Case report. — A 70-year old woman with a history of venous thromboembolism and obesitypresented with a large haemorrhagic necrosis of the abdominal wall. She had been treatedwith fluindione for two years. Genetic protein C deficiency was discovered. Resumption ofvitamin K antagonist therapy was followed by recurrence of skin necrosis despite concomitantadministration of heparin. Treatment with vitamin K antagonists could not be continued.Discussion. — This observation is unusual due to the late onset of skin necrosis. The conditionusually begins shortly after initiation of vitamin K antagonist therapy, generally between thethird and the sixth day of treatment. It is due to a transient hypercoagulable state in patientswith protein C deficiency or, in rare cases, protein S deficiency. This late-onset skin necrosis,occurring many years after initiation of anticoagulant therapy, may be explained by a suddenworsening of pre-existing protein C deficiency due to infectious and iatrogenic factors.

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entlEicilline et acide clavulanique. L’examen physique mettaiten évidence une vaste zone hémorragique et nécrotiquede la paroi abdominale, à bordure géographique et purpu-rique, surmontée de bulles (Fig. 1). On notait également

© 2011 Elsevier Masson SAS

es nécroses cutanées sont une complication classique,ais très rare, des anticoagulants oraux de la famille des

nti-vitamine K (AVK). Décrites pour la première fois en943 [1], elles se manifestent par des nécroses cutanéesémorragiques qui touchent préférentiellement les régionsdipeuses. On les observe habituellement à l’instauration duraitement chez des patients déficitaires en protéine C, plusarement en protéine S. Ces déficits peuvent être congéni-aux, homozygotes ou hétérozygotes, ou acquis. La nécroseutanée est un effet indésirable rare des AVK, qui peut sur-enir en dehors de toute thrombophilie. Un peu plus de00 cas ont été publiés à l’échelle mondiale [2]. La survenue’une nécrose cutanée s’explique par un état procoagulantransitoire à l’introduction des AVK. Le taux de protéine C,nhibiteur naturel de la coagulation dont l’activité dépende la vitamine K, est abaissé précocement après le débutu traitement en raison d’une demi-vie très courte. Lesacteurs procoagulants vitamine K-dépendants ayant uneemi-vie plus longue, leur taux plasmatique est initialementaintenu [3].Nous décrivons un cas atypique de nécrose cutanée sur-

enu après deux ans de traitement par fluindione. Parmies observations publiées de nécroses cutanées sous AVK,uelques-unes seulement sont survenues après la premièreemaine de traitement, avec des délais variables de 15 jourstrois ans. Les causes de ces nécroses tardives sont mul-

iples.

bservation

ne femme de 70 ans, aux antécédents d’hypertension arté-ielle et de maladie veineuse thromboembolique, consultait

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rights reserved.

n urgence pour un vaste placard abdominal douloureux,écrotico-hémorragique. Une fièvre à 39 ◦C était notée. Sonraitement médicamenteux comprenait du bisoprolol, duisinopril, de l’aspirine et de la fluindione depuis deux ans.lle avait été traitée quelques jours auparavant pour unenfection des voies respiratoires par l’association amoxi-

igure 1. Nappe purpurique de la paroi abdominale à bordureéographique, surmontée de bulles hémorragiques.

Nécroses cutanées tardives sous fluindione révélant un déficit en protéine C 201

Figure 2. Thromboses capillaires associées à un infiltrat périvas-

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Cnptédt[oclscàtue l’équivalent d’une introduction d’AVK échappant au

culaire lympho-histiocytaire (coloration hématéine éosine).

une obésité morbide (poids : 104 kg, indice de masse cor-porelle : 43,3 kg/m2). Les examens biologiques révélaientun syndrome inflammatoire ainsi qu’un surdosage discreten AVK (INR = 3,5). L’échographie des parties molles mettaiten évidence une infiltration hyperéchogène de l’hypoderme,sans collection. L’examen histologique d’une biopsie cuta-née faite en bordure lésionnelle montrait des thrombosescapillaires associées à un infiltrat péri-vasculaire lympho-histiocytaire (Fig. 2). Ces éléments étaient en faveur dudiagnostic de nécrose cutanée de survenue tardive sous AVK.

Le bilan d’hémostase révélait un taux de protéine Ceffondré (inférieur à 1 %), alors que le taux attendu au coursd’un traitement par AVK équilibré est voisin de 30 %. Undosage ultérieur, à distance de l’arrêt des AVK, confirmaitle déficit avec un taux de 40 %. Le taux de protéine Sétait normal. Un anticoagulant de type lupique était misen évidence à une seule reprise, sa recherche se révélantnégative par la suite. La recherche répétée d’anticorpsanticardiolipides par Elisa était négative. Le test derésistance à la protéine C activée (Chromogénix®) étaitnégatif à deux reprises. Le diagnostic génétique mettaiten évidence une mutation hétérozygote composite du gènede la protéine C (P327L et G127R). La mutation P327L adéjà été décrite et associée à un déficit de type I [4]. Pourla mutation ponctuelle G127R, l’étude de coségrégationn’était pas évocatrice d’un caractère délétère. Il s’agissaitdonc d’un déficit génétique hétérozygote en protéine C.

Le traitement par AVK était interrompu et la patientetraitée par héparine de bas poids moléculaire (HBPM), la

fonction rénale permettant l’utilisation de cet anticoagu-lant (clairance de la créatinine selon la formule modificationof diet in renal disease [MDRD] = 50 mL/min). L’évolution

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igure 3. Récidive : nappe purpurique de la paroi abdominale àordure géographique, surmontée de bulles hémorragiques.

tait favorable et la cicatrisation obtenue. La réintroduction’un traitement AVK à demi-vie plus longue (warfarine à lalace de la fluindione) était entreprise, à la posologie faiblee 4 mg/j. L’héparinothérapie était maintenue encore deuxemaines après obtention d’une anticoagulation efficace pares AVK, dans le but de pallier l’état procoagulant initial.algré ces précautions, un nouvel épisode nécrotique sur-enait au flanc droit (Fig. 3). Le taux de protéine C était alorsosé à 3 %. Les AVK étaient cette fois définitivement stop-és et le traitement par HBPM était repris. L’extension de laécrose, malgré l’arrêt des AVK, imposait l’administratione concentré de protéine C, permettant alors la cicatri-ation. La patiente était finalement traitée au long coursar HBPM (nadroparine calcique à la dose de 0,4 mL/j), per-ettant d’obtenir une activité anti-Xa autour de 0,8 UI/mL.ucune complication n’est survenue après plus de deux anse traitement.

On notait que la patiente rapportait la survenue’« hématomes » spontanés du flanc gauche et du bras droitlusieurs années auparavant, alors qu’elle était déjà sousuindione ; lésions qui rétrospectivement pouvaient corres-ondre à de premiers épisodes de nécroses cutanées sousVK.

iscussion

ette observation de nécroses cutanées sous AVK est origi-ale par sa survenue tardive, après deux ans de traitementar fluindione, sans qu’il y ait eu interruption du trai-ement. Parmi les cas publiés, seuls 12 rapportent cetvénement indésirable à distance de la première semaine’anticoagulation. Les causes en sont diverses : interac-ions médicamenteuses lors de l’introduction d’aspirine5] ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens [6], mauvaisebservance thérapeutique [7], cholestase [8], défaillanceardiaque globale à l’origine d’une insuffisance hépatocel-ulaire aiguë [9], infection par le virus EBV [10] ou enfinans cause décelée. Les nécroses cutanées survenant dans unontexte de mauvaise observance thérapeutique ne sont pasproprement parler tardives, mais cette situation consti-

ontrôle médical, non accompagnée d’une anticoagulationar un dérivé héparinique, à l’origine d’un état procoagulantransitoire.

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Chez notre patiente, qui déclarait une bonne observancehérapeutique, plusieurs hypothèses peuvent être formuléesour rendre compte de la survenue tardive des nécroses liéesux AVK. Des facteurs intercurrents ont pu aggraver bru-alement un déficit préexistant en protéine C et conduire

un état procoagulant. Ainsi, l’antibiothérapie débutéeuelques jours avant les nécroses a pu être à l’origine d’uneéduction partielle de la flore bactérienne intestinale impli-uée dans la synthèse de la vitamine K2, conduisant à uneaisse du taux de protéine C [11]. La régulation négative dea synthèse de protéine C par les protéines de l’inflammationu cours de l’épisode infectieux est une seconde hypothèse12]. Ces deux facteurs ont pu participer à l’aggravation bru-ale du déficit en protéine C et entraîner le premier épisodee nécrose cutanée.

Le second épisode est moins bien explicable. En effet,algré le choix d’un AVK à demi-vie plus longue, adminis-

ré à faible dose et sous couvert d’une héparinothérapiee plus de deux semaines, une récidive a été observée.a présence d’un anticoagulant de type lupique n’avaitas été confirmée sur un second prélèvement. Néanmoins,n anticorps anti-phospholipides/cofacteurs, même tran-itoire, aurait pu éventuellement être impliqué dans laurvenue de cet épisode de nécrose cutanée, et ce par plu-ieurs mécanismes : compétition avec la protéine C activéeour la liaison aux phospholipides, affinité pour la protéine, affinité pour la thrombomoduline limitant l’activation de

a protéine C par le complexe thrombine-thrombomoduline13] ou anticorps dirigés contre le récepteur endothelial cellrotein C receptor (EPCR) [14]. D’autres facteurs prédispo-ant à la thrombose n’ont pas été recherchés chez cetteatiente. Il existe notamment un variant du gène EPCR quionduit à la synthèse d’un récepteur EPCR dont le clivagest accéléré, augmentant la forme circulante qui inhibe larotéine C activée et a donc un effet prothrombotique [15].

On trouve dans la littérature quelques observationsapportant une réintroduction réussie des AVK à dose pro-ressivement croissante [16,17] avec, comme dans notrebservation, une dose initiale de warfarine entre 2 etmg/j. L’utilisation de concentrés de protéine C de facononcomitante à la reprise des AVK aurait peut-être permisa poursuite du traitement sans complication, comme cela

déjà été publié dans quelques cas de déficits sévères ouodérés en protéine C [18,19]. Cette option n’avait pas,

ependant, été choisie en première intention pour notreatiente. L’anticoagulation orale par AVK n’ayant pas putre reprise, la malade est actuellement traitée par HBPM.a possibilité d’un traitement oral par inhibiteur du fac-eur X activé ou par inhibiteur de la thrombine est en cours’étude.

Les nécroses cutanées sous AVK sont plus fréquentes enas de déficit homozygote en protéine C, mais elles peuventussi survenir, comme dans notre cas, chez des patients défi-itaires en protéine C par mutation hétérozygote [20,21]. Leéficit hétérozygote en protéine S a également été associécet événement indésirable [22,23].

onclusion

a survenue d’une nécrose cutanée sous AVK n’est pas’apanage des premiers jours de traitement. Il convient

[

C. Merklen-Djafri et al.

’évoquer ce diagnostic chez tout patient même après plu-ieurs mois d’anticoagulation, et de rechercher les facteurséclenchants qui peuvent être multiples.

éclaration d’intérêtses auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

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