Encadré. Mécanismes impliqués dans le glaucome chronique à angle ouvert.

✔ Théorie ischémique. ✔ Théorie compressive. ✔ Privation en facteur de croissance. ✔ Toxicité du glutamate. ✔ Stress oxydatif. ✔ Auto-immunité.

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Focus

Neurodégénérescence glaucomateuse : physiopathologie et perspectives thérapeutiques (partie I)Glaucomatous neurodegeneration: pathophysiology and therapeutic perspectives (part I)A. Denoyer1, O. Laplace2 (1 CHU Robert-Debré, Reims ; Institut de la vision, Paris ; 2 Service II, Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, Paris ; Centre ophtalmologique Étoile, Paris)

L e glaucome est la deuxième cause de cécité dans le monde, et l’on estime à 8,4 millions le nombre de patients malvoyants. Toutes les études cliniques ont

montré le bénéfice d’un traitement pressionnel sur l’évo­lution de la maladie, toutes ont aussi mis en évidence des patients dont la structure et la fonction visuelles conti­nuent de se dégrader malgré la baisse de la pression intraoculaire (PIO). De plus, 30 à 40 % de patients selon les pays développent un glaucome chronique à angle ouvert (GCAO) à pression normale. Ces constatations nous amènent à réfléchir à d’autres alternatives substi­tutives ou associées au traitement de la PIO, la plus évidente étant la sauvegarde des cellules neuronales dans leur intégrité ou leur fonction, ce qui définit la voie de la neuroprotection. Avant tout, il faut comprendre les mécanismes pathologiques.

La neurodégénérescence glaucomateuse demeure au cœur du débat, que ce soit à propos des facteurs extrin­sèques responsables de la perte neuronale ou des carac­téristiques propres de la cellule ganglionnaire rétinienne, qui la rendent résistante ou non aux signaux d’apoptose. Cependant, le glaucome ne se résume pas à une affection rétinienne : il regroupe, d’une part, une neurodégénéres­cence rétinienne et une dégénérescence trabéculaire, et semble, d’autre part, trouver une extension, et pour­quoi pas une origine, dans le système nerveux central. Cette revue a pour objectifs de synthétiser l’état de nos connaissances sur les processus pathologiques mis en

jeu au cours du glaucome, et d’expliquer comment les orientations actuelles de la recherche pourraient nous offrir les traitements de demain.

Facteurs impliqués dans la neurodégénérescence glaucomateuse

La neuropathie glaucomateuse est essentiellement carac­térisée par une mort programmée – ou apoptose – des cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR). Ainsi, la viabi­lité de la CGR résulte d’un équilibre entre ses capacités intrinsèques de survie et les facteurs extrinsèques de stress auxquels elle est soumise.

Bien qu’il existe encore de nombreux mystères sur les causes initiales du GCAO, plusieurs mécanismes physio­pathologiques entraînant la mort programmée des CGR ont été identifiés (encadré) [1, 2].

✔ Carence en neurotrophinesLes neurotrophines sont des protéines qui régulent la fonction, la viabilité et le développement neuronaux. Dans le cadre de la neuropathie glaucomateuse, il a été

✔ Mots-clés. Apoptose • Glaucome • Neurodégénéres-cence • Neuroprotection

✔ Keywords. Apoptosis • Glaucoma • Neurodegenera-tion • Neuroprotection

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montré chez l’animal – mais aussi chez l’homme dans des glaucomes secondaires – que l’hypertonie oculaire était à l’origine d’une défaillance du transport axonal entraînant une carence en BDNF (Brain Derived Neuro-trophic Factor) et en NGF (Nerve Growth Factor) . Ainsi, l’apport complémentaire de BDNF par injection intra-vitréenne ou transfection de vecteurs viraux améliorerait la morphologie, la fonction et la survie des CGR dans des modèles animaux de neuropathie. Plus récemment, il a été montré que l’apport exogène de NGF par voie locale réduirait l’apoptose neuronale et améliorerait la fonc-tion visuelle des patients glaucomateux. Les principales voies de recherche se concentrent aujourd’hui sur le couple BDNF-Trk (Tropomyosin receptor kinase) . Dans la rétine, 2 autres facteurs neurotrophiques ont été iden-tifiés comme acteurs potentiels de l’apoptose des CGR au cours du glaucome : le CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) et le GDNF (Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor) . Le CNTF, délivré régulièrement par un implant vitréen, a été utilisé dans l’atrophie maculaire des dégé-nérescences maculaires liées à l’âge (DMLA) dans un essai clinique de phase II. À 1 an, le groupe CNTF voyait sa meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) se dégrader très significativement moins qu’un groupe témoin (2) . Un essai de phase I a été réalisé chez des patients atteints de GCAO dont les résultats ne sont pas encore publiés.

✔ Excès de glutamate L’excitotoxicité désigne l’effet délétère direct du principal facteur de neurotransmission au sein de la rétine : le glu-tamate. Le glutamate participe à la neurotransmission, d’une part, entre les photorécepteurs et les cellules bipo-laires et, d’autre part, entre les cellules bipolaires et les CGR. Sa recapture neuronale s’effectue essentiellement via les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate). Pour résumer, il semblerait que des variations récurrentes de la concentration synaptique du glutamate puissent être impliquées dans la neurodégénérescence glauco-mateuse, mais l’utilisation thérapeutique d’antagonistes des récepteurs NMDA, au premier rang desquels figure la mémantine, s’est toujours soldée par un échec. D’autres transporteurs non NMDA – comme GLAST (glutamate/aspartate transporter) – pourraient aussi être impliqués.

✔ Ischémie et stress oxydant Dans le glaucome, l’hypertonie oculaire, associée aux troubles de perfusion du nerf optique, pourrait contri-buer au stress oxydant rétinien. Certaines espèces réactives de l’oxygène (ROS) ainsi que les dommages intracellulaires qu’elles engendrent ont été retrouvés chez l’animal et chez les patients atteints de GCAO.

En réaction à l’hypoxie, la mitochondrie est à l’origine d’une cascade de transcription génique aboutissant en particulier à la synthèse d’érythropoïétine, de VEGF ( Vascular Endothelial Growth Factor) et de la protéine Hsp27, dont des concentrations élevées ont été retrou-vées dans l’humeur aqueuse de patients glaucomateux. A contrario , la cellule dispose de nombreux mécanismes antioxydants dont la dysfonction pourrait aussi participer à la neurodégénérescence rétinienne : certaines protéines, comme la superoxyde dis mutase, la catalase, la gluta-thion peroxydase et la glutathion réductase, semblent impliquées dans l’apoptose des CGR chez l’animal. Le bleu de méthylène, neuroprotecteur systémique validé du fait de ses propriétés antioxydantes directes au sein de la mito chondrie, pourrait, à l’avenir, être utilisé contre la dégénérescence rétinienne, mais son potentiel théra-peutique chez le patient atteint de glaucome demeure inconnu.

✔ Infl ammation et activation gliale De façon générale, l’activation de la macroglie – astro-cytes et cellules de Müller – est caractérisée dans le glaucome par :

• une prolifération cellulaire ; • l’expression de marqueurs d’activation ; • une dérégulation de l’expression de certains gènes en

rapport avec la synthèse et la dégradation de la matrice extracellulaire.

Les cellules gliales de Müller sont les principales actrices de la régulation de l’homéostasie rétinienne. Enfin, une activation de la microglie a été détectée chez l’homme et dans des modèles animaux de glaucome. Très récem-ment, le blocage sélectif de certains récepteurs aux endothélines a permis chez l’animal de prévenir la neuro-dégénérescence rétinienne glaucomateuse, ouvrant ainsi la voie à des traitements “anti-neuro- inflammatoires” dans le glaucome.

Voies de l’apoptose des cellules ganglionnaires rétiniennes

✔ Récepteurs de l’apoptose La voie de l’apoptose dite extrinsèque regroupe les récep-teurs proapoptotiques de la membrane cytoplasmique, au premier rang desquels figurent les récepteurs du TNFα et le récepteur Fas. Dans le glaucome, le TNFα semble aujourd’hui occuper un rôle central. Une sur expression du TNFα dans la rétine et le vitré a été mise en évi-dence non seulement dans des modèles expérimentaux

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Activation gliale dans l’œil adelphe

Activation gliale dans le tractus

visuel controlatéral

Hypertonie induite

Figure. Activation gliale rétinienne de l’œil adelphe chez le rat. L’induction d’une hypertonie sur un œil est associée, d’une part, à une activation gliale sur l’ensemble du tractus visuel d’aval homo­latéral et controlatéral, et, d’autre part, à une activation dans la rétine de l’œil adelphe, suggérant une composante centrale et rétrograde de la neurodégénérescence glaucomateuse (immuno­histo chimie Iba1 en blanc : microglie activée ; microscopie optique × 100). © Collection Roubeix, Sapienza, Réau­Le Goazigo, Baudouin.

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Focus

de glaucome, mais aussi chez les patients atteints de glaucome. Parallèlement, le complexe Fas/ Fas-ligand est aussi impliqué dans le contrôle de la prolifération ou de l’apoptose cellulaires. Dans la neuropathie glauco-mateuse, il a été montré chez l’animal qu’une sur-expression de Fas-ligand par la microglie était à l’origine d’une dégénérescence neuronale. Les Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) constituent l’une des voies essen-tielles de signalisation intracellulaire dans l’apoptose neuro rétinienne, surtout les Janus kinases (JAK) qui activent le facteur de transcription c-Jun et les différentes isoformes de la p38. La suppression expérimentale de ces voies de signalisation assure une neuroprotection des CGR. Chez l’homme, une étude a rapporté une suractivité de la voie JAK-jun en cas de glaucome.

✔ MitochondrieLa mitochondrie assure la majorité de la chaîne respi-ratoire cellulaire, fournissant aux neurones la quantité d’énergie nécessaire à leur activité. La grande famille Bcl-2, qui constitue un ensemble de protéines de contrôle de la perméabilité de la membrane mitochondriale, est exprimée par les CGR et pourrait donc moduler ou relayer les phénomènes neurodégénératifs au cours du glaucome, mais un lien direct entre glaucome et Bcl-2 n’a jamais été clairement démontré (3).

✔ Calcium et ATPLe calcium joue un rôle clé dans la signalisation cellu-laire dans l’organisme. Des antagonistes des canaux calciques, comme la nimodipine, seraient susceptibles d’assurer une neuroprotection rétinienne directe, mais cet effet n’est pas encore cliniquement démontré. L’ATP assure la transmission de “l’énergie” du milieu extra-cytoplasmique (mitochondrial et extracellulaire) vers le cytoplasme cellu laire, énergie indispensable à la viabilité et à la fonction neuronales. Chez l’animal, le contrôle des mouvements d’ATP par l’administration de coenzyme Q10 aurait un effet protecteur en cas de stress des CGR.

Globalité de la dysfonction neuronale glaucomateuse

✔ Autodestruction axonaleLes neurones constituent une population cellulaire d’exception dont l’hyperspécialisation est associée à la capacité de compartimenter la réponse aux signaux, c’est-à-dire de la restreindre à une seule partie de la cellule et non pas à sa totalité. Au cours du glaucome, il est probable que les CGR subissent un stress axonal

prononcé au niveau de la lame criblée, qui résulterait des contraintes mécaniques induites directement par l’hypertension oculaire, de l’ischémie locale et des modifications de l’environnement glial, essentiellement astrocytaires. Ce stress pourrait être responsable d’une dégénérescence synchrone, dite wallérienne, indépen-dante de l’apoptose, qui expliquerait la raréfaction axonale et entraînerait secondairement une atrophie somatique, puis une mort neuronale.

✔ Troubles synaptiquesDe nombreuses preuves s’accumulent en faveur d’une désorganisation des connexions synaptiques rétiniennes au cours de la neuropathie glaucomateuse. Chez l’animal, il semblerait qu’une hypotrophie associée à une perte des ramifications dendritiques des CGR survienne bien avant la perte axonale. Cette désorganisation de l’arbo-rescence dendritique serait associée, d’une part, à une diminution de la connectivité neuronale à l’échelle cellu-laire et, d’autre part, à une diminution de la réponse spatiale et temporelle à un stimulus visuel sur le plan fonctionnel. En miroir, les connexions des CGR au niveau central – du corps genouillé latéral aux voies optiques d’aval – seraient aussi altérées au cours de la maladie. Chez l’homme, un appauvrissement de l’arborescence

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Actualités sur ladégénérescence

maculaire liée à l’âge (DMLA)

D’après la 15e édition DMLA en pratique

Paris, 16 septembre 2016

Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson - Rédacteur en chef : Pr Nicolas Leveziel (Poitiers)Attention : les comptes-rendus de congrès ont pour objectif de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées seront susceptibles de ne pas être validées par les autorités françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Ces informations sont sous la seule responsabilité des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de l’objectivité de cette publication.Ce Flash-Infos est édité par Edimark SAS, 2, rue Sainte-Marie - 92418 Courbevoie Cedex - Tél. : 01 46 67 63 00 - Fax : 01 46 67 63 10

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CoordonnatriceDr Typhaine Grenet (Paris)

RédacteursDr Audrey Giocanti-Auregan (Bobigny), Dr Maté Streho (Paris), Dr Jennyfer Zerbib (Nice)

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dendritique ainsi qu’une atrophie et une apoptose neuronales ont été retrouvés dans les corps genouillés latéraux de patients glaucomateux, suggérant ainsi que la neuropathie glaucomateuse se prolonge bien au-delà de l’œil, dans le système nerveux central. Ainsi, chez l’animal, l’induction d’un glaucome par hypertonie sur un œil est rapidement associée à une neuro-inflam-mation du tractus visuel central, puis de la rétine de l’œil adelphe, mimant une propagation rétrograde de la maladie (figure) .

Conclusion

Il paraît aujourd’hui primordial d’envisager la pathologie glaucomateuse dans son ensemble non seulement au niveau oculaire mais aussi au niveau de l’organisme, alors que le glaucome semble présenter une composante céré-

brale ainsi que de nombreuses similitudes avec d’autres neurodégénérescences centrales. La connaissance des mécanismes impliqués est primordiale, et indispensable avant toute application clinique. Les progrès perma-nents de l’imagerie, morphologique ou fonctionnelle, nous guideront peut-être à l’avenir vers une séquence thérapeutique précoce et une appréciation clinique de stratégies neuroprotectrices. II

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références bibliographiques 1. Song W, Huang P, Zhang C. Neuroprotective therapies for glaucoma. Drug Des Devel Ther 2015;9:1469-79. 2. Denoyer A, Roubeix C, Sapienza A et al. Dégénérescences rétinienne et trabéculaire dans le glaucome : pathogenèse et perspectives théra-peutiques. J Fr Ophtalmol 2015;38(4):347-56. 3. Ciotu IM, Stoian I, Gaman L et al. Biochemical changes and treatment in glaucoma. J Med Life 2015;8(1):28-31.

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