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UE 2 Génétique Médicale Pr E. Tournier-Lasserve Le 23 octobre à 13h30 Ronéotypeur /Ronéoficheur : Louis Trohel/ Capucine d’Hoop

COURS 2 : MALADIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES

Ce cours est quasiment similaire à l’année dernière sauf quelques nouvelles diapos ; malgré mes mails la professeur n’a toujours pas mis le diapo (avec modifications) en ligne. Je vous l’envoie dès que je l’ai. Ce cours n’est pas très compliqué. La prof a insisté longuement sur le conseil génétique.

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Plan du cours

1. Introduction

a) Rappel sur les maladies autosomiques dominantes b) Maladies à triplets c) Quelques exemples de maladies à triplets d) Maladies à triplets de type CAG (polyglutamine)

2. La maladie de Huntington a) Généralités b) Clinique de la maladie de Huntington c) Maladie de Huntington et anticipation d) Les bases moléculaires e) Prise en charge f) Test génétiques, indications et précautions g) Maladie de Huntington: diagnostic présymptomatique h) Diagnostic anténatal

3. Collagénopathies Col4A1A a) Maladie complètement différente. b) Collagénopathies COL4A1 : une grande variabilité clinique (1) ! c) Extrême variabilité des tableaux cliniques d) Importance des facteurs environnementaux : e) Conseils génétiques f) Diagnostic moléculaire et spectre des mutations g) Quelles sortes de mutations ?

4. Maladie d’Alzheimer a) Généralités b) Signes cliniques c) Maladie d’Alzheimer: atrophie cérébrale d) Questions des patients et des familles e) Maladie d’Alzheimer et génétique f) Maladie d’Alzheimer autosomique dominante g) Diagnostic moléculaire chez un sujet asymptomatique à risque h) Formes NON héréditaires d’Alzheimer i) Maladie d’Alzheimer et ApoE j) Apport de la forme autosomique dominante dans la compréhension de la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer

5. Migraine Hémiplégique Familiale

a) Généralités b) Signes cliniques c) Des atypies fréquentes d) Exemples de cas de MH « F » atypique e) Intérêt et limites des tests en pratique clinique g) Identification des gènes impliqués dans la migraine hémiplégique familiale et compréhension des mécanismes de cette forme de migraine ���

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1) Introduction

a) Rappel sur les maladies autosomiques dominantes

Dans une maladie autosomique dominante les malades sont des hétérozygotes pour l’allèle muté. Il existe différents critères pour reconnaître ces malades: Critères de reconnaissance classiques . Un sujet atteint a un parent atteint (et ce sur plusieurs générations) . Un sujet atteint transmet la maladie a un descendant sur deux . La maladie touche également les deux sexes . La transmission père-fils est possible: transmission indépendante du sexe (locus autosomique Ces règles peuvent varier: certains facteurs peuvent modifier ces règles de transmission . incomplète ou âge dépendante . Expressivité variable . Caractère de novo de la mutation . Mosaicisme gonadique . Anticipation . Autres facteurs

b) Maladies à triplets Dans le cas de ces maladies les mutations intervenant sont dites instables ou dynamiques: elles bougent d’une génération à une autre. (Il y à même possibilité de régression) Il s’agit de répétitions de nucléotides dont le nombre varie d’une génération à l’autre au sein d’une même famille (variant de quelques répétitions à des centaines de répétitions). Ces répétitions sont situées dans les régions codantes (triplet CAG = glutamine, GCG = alanine) mais aussi dans les régions NON codantes (triplets CGG/CTG/GAA) L’augmentation du nombre de répétitions avec le nombre de générations est responsable du phénomène d’anticipation: c’est à dire un début plus précoce ou une sévérité accrue au fur et à mesure des générations. Parfois l’anticipation est tellement importante que le descendant va voir sa maladie se déclencher AVANR que les symptômes apparaissent chez son parent atteint.

c) Quelques exemples de maladies à triplets La plupart des maladies à triplets sont des maladies neurologiques ou musculaires. Certaines sont liées à l’X (maladie de l’X fragile: répétition de CGG), autosomiques récessives (Ataxie de Friedreich: répétition de GAA; maladie de Steinert: répétition de CTG). D’autres sont à transmission autosomique dominante (l’intérêt du cours d’aujourd’hui) comme la Chorée d’Huntington (répétition de CAG)

d) Maladies à triplets de CAG (polyglutamine) Ces maladies concernent le plus souvent quelques dizaines de triplets répétés de CAG traduits en poly glutamine. Les maladies concernant ce triplet sont des maladies neurodégénératives autosomiques dominantes comme la chorée de Huntington, mais aussi des ataxies spino-cérébelleuses: SCA1,2,6,7,17 (késako: ataxie= trouble de l’équilibre, spino-cérébelleuse= touchant la moelle et le cervelet)

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2) La chorée de Huntington un exemple de maladie à triplet

Déja que signifie Chorée: Syndrome neurologique caractérisé par des mouvements brusques, saccadés et involontaires, commun à plusieurs affections aiguës ou chroniques

a) Généralités La Chorée de Huntington est une maladie neurodégénérative de l’ADULTE, autosomique dominante. C’est une maladie rare affectant 2 personnes sur 10 000 en Europe (rappel maladie rare: affecte moins d’1/2 000) Elle se caractérise d’abord par une perte neuronale dans le striatum puis diffuse; entraînant une atrophie cérébrale.

b) Clinique de la maladie Son début est très insidieux, commençant le plus souvent vers 40-50 ans. On retrouve: des troubles du comportement ET de l’humeur modification du caractère, des problèmes de concentration, dépression, mais aussi difficultés dans le milieu professionnel. Ces symptômes sont très généraux et communs à de nombreuses maladies et n’orientent pas seuls vers la Chorée de Huntington rendant l’identification difficile. On retrouve également une altération des fonctions supérieurs entraînant une démence; ainsi que des mouvements involontaires choréiques de la face et des membres. Pour établir le diagnostic il faut faire un arbre généalogique de la famille. Il est très important de voir si d’autres membres de la famille peuvent ou sont atteints (démence inexpliquée ?) Si un membre est atteint cela peu orienter le diagnostic. Il n’y à pas de traitement pour la Chorée de Huntington cependant il faut éviter l’errance diagnostique ce qui est très dure pour le malade et sa famille. En effet les symptômes sont très généraux; le fait de savoir permet un traitement symptomatique mais également d’obtenir de l’aide auprès d’associations

c) Anticipation Cette maladie est à effet d’anticipation: l’âge de début est de plus en plus précoce au fil des générations. Deux exemples pour illustrer ça: . Cas typique: Décès du père à 60 ans qui était dément (Huntington non diagnostiqué), un fils commence à avoir

les premiers symptômes dès 48 ans . Cas sporadique: Début des symptômes du fils à 35 ans sans parents atteints. Après analyse génétique son père

est porteur mais non atteint. Il exprimera donc les symptômes APRES son fils. Le phénomène d’anticipation est d’autant plus important que l’expansion est transmise par le père: Il existe une une instabilité beaucoup plus grande de l’amplification du CAG dans les méioses paternelles, avec accroissement important de la taille de l’expansion. Il existe des cas juvéniles (avant 20 ans) rares, présentant des manifestations cliniques avant même que le père n’ait présenté des troubles cliniques

Attention: Même si la corrélation entre nombre de triplets CAG et âge de début est indiscutable lorsque on analyse un groupe de patients. Il n’existe aucun moyen de prédire l’âge de début chez un sujet pris isolément (même en connaissant le nombre de triplets CAG)

d) Bases moléculaires Le gène atteint est le gène codant pour la Huntingtine situé sur le Chromosome 4. Il y a expansion d’un trinucléotide CAG instable dans le premier exon de ce gène. Taille des allèles normaux: 6 à 35 répetitions CAG Taille des allèles pathologiques: 36 à 180 répétitions CAG Les porteurs de 36 à 40 répétitions seront le plus souvent atteint de Maladie Hémiplégique mais sont parfois asymptomatiques jusqu’à un âge avancé.

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Qu’est ce qui fait que le passage de 35 à 36 répétitions fait passer de normal à pathologique ? On ne sait pas encore, les recherches sont encore très récentes

Comment met-on en évidence une expansion de triplets ? Petite diapo explicative

Une fois que le diagnostic à été posé les apparentés s’interroge sur leur possibilité de transmettre cette maladie ou de savoir simplement si ils sont porteurs => Importance de la prise en charge

e) Prise en charge On l’a vu le diagnostic est difficile il existe une errance diagnostique, il est important de recueillir les antécédents familiaux (arbre généalogique+++) Cette maladie ne possède pas de traitement étiopathogénétique, mais il y a un traitement symptomatique des mouvements anormaux, dépression, … La prise en charge sera donc médico sociale. « au moins on sait », on ne peut le soigner mais tous les trobles divers ont une cause ce qui soulage en partie le patient et surtout sa famille Le plus important sera le conseil génétique.

f) Test génétique, indications et précautions Ce test va permettre de confirmer le diagnostic chez un sujet malade. On sait que le risque est de ½ dans une maladie Doninante à pénétrance complète Ce test ne peut être prescrit par n’importe qui. Un neurologue (par exemple) ne pourra le prescrire chez un patient asymptomatique. Cela ne peut être prescrit que par un généticien (faites gaffe les cocos prescrire un test génétique si vous n’y êtes pas habilité est une faute grave pouvant être punie d’emprisonnement)

g) Diagnostic présymptomatique Cela concerne un sujet adulte, à risque mais cliniquement indemmne qui souhaite connaître son statut. Il faut tout d’abord élaborer les motivations du patient. En effet il n’à pas de thérapeutique adaptée. Une consultation génétique ce fait donc dans le cadre d’une consultations multidisciplinaire agréée au cours d’une procédure se déroulant sur plusieurs mois.

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Le patient va rencontrer un neurologue, un psychologue, une assistante sociale, un généticien. Une fois les motivations établies et toutes les options présentées au patient il y a un délai de deux mois avant une nouvelle consultation pouvant déboucher sur le test génétique (généralement cela n’aboutit pas sur un test) ATTENTION Il n’existe aucun bénéfice de ce diagnostic chez un mineur. On ne le fait pas Ce diagnostic engendre du stress, anxiété (d’autant plus que c’est sans traitement). On peut le faire chez des porteurs ayant un souhait d’enfant.

h) Diagnostic Anténatal Pour illustrer ça: . Consultation multidisciplinaire -> test => elle est porteuse. On va alors prélever une villosité choriale

permettant un diagnostic prénatal . Personne à risque ne sachant pas savoir leur statut mais veulent savoir pour leur bébé: diagnostic

préimplantatoire. FIV -> DPI => implantation d’embryons non mutés. Technique réalisée par un médecin autre que celui suivant la patiente CONCLUSION sur les tests génétiques: Importance du Contexte car maladie sévère et sans traitement autre que symptomatique.

3) Collagénopathies Col4A1

a) Maladie complètement différente Cette collagénopathie est une maladie autosomique dominante d’identification récente (2007-2009). Elle présente une extrême variabilité phénotypique du foetus à l’adulte. Très grande variabilité de l’âge de début

Yo = years old.

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b) Grande variabilité clinique

Pour illustrer cela, différents cas: Cas clinique n°1: Colagénopathie adulte Femme de 37 ans sans facteurs de risques vasculaires avec une hémiplégie gauche de début brutal à 35 ans. Pas d’antécédents hormis hémorragie oculaire post traumatique. L’interrogatoire ne révèle aucun apparenté atteint. L’IRM révèle plusieurs hémorragies cérébrales (mircro et macro) et une leucoencéphalopathie. => Cas SPORADIQUE: probablement une mutation de novo (ou un adultère, précision de la prof) qu’elle a transmise à sa fille. Révélé par test génétique Cas clinique n°2: Bébé suivi Premier enfant d’un couple non consanguin. Le bébé est né à 41SA, 50cm et pèse 2,5Kg (pas bcp apparemment), utilisation de forceps, Apgar et examen clinique normal. J3: écho transcranienne révèle des hyperéhogénécités cérébrales J8: IRM révèle plusieurs lésions hémorragiques cérébrales 12 Mois: Crises mycologiques; retard de développement; cataracte bilatérale. L’IRM révèle une dilatation ventriculaire, porencéphalie et hypersignaux de la substance blanche Cet enfant présente une mutation de novo.

c) Extême variabilité des tableaux cliniques Cette maladie est à pénétrante incomplète et à expressivité très variable Elle débute au stade foetal mais peut débuter à l’âge adulte. Sa sévérité est très variable au sein d’une même famille. Dans cette maladie il y à une influence des facteurs environnementaux (trauma crânien, traitement anticoagulant). Importance du diagnostic et de faire le conseil génétique +++

d) Importance des facteurs environnementaux

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Il existe des facteurs favorisants (traumatismes, anticoagulants pour hémorragie cérébrale) On peut donc mettre en place des mesures préventives: . éviter les sports violents: limite les traumatises (privilégier escrime au karaté) . Être vigilant lors de la prescription d’anticoagulants (durée+dose) Précaution particulière: Lors d’un accouchement la tête du nouveau-né est compressée lors du passage par voie basse. Il y a donc une hyperpression exercée sur la tête pouvant causer des lésions et hémorragies cérébrales. On peut donc faire un diagnostic prénatal chez les femmes à risque pour privilégier l’accouchement par césarienne.

e) Conseil génétique De nombreux paramètres sont à prendre en compte: • Risque d’hémorragie cérébrale : anté, péri et post-natal • Risque de retard de développement • Risque accru de saignement lors d’un accouchement par voie basse (évoqué plus haut) Il existe des formes très sévères, mais aussi des plus bégnines => pénétrance incomplète Le diagnostic présymptomatique est primordial pour permettre la mise en place de mesures préventives rapidement. Dans le cas de cette maladie le DPN est réalisé car la maladie peut toucher le foetus (contrairement à la chorée de Huntington ou le DPN est très peu réalisé car la maladie ne commence qu’à l’âge adulte) Pour le diagnostic on réalise un test moléculaire

f) Diagnostic moléculaire et spectre des mutations Connaître le gène, repérer les mutations et celles étant pathologique est important dans cette maladie. Cependant il faut rester critique à propos du test (sensibilité et spécificité) Cette maladie touche un gène codant pour le collagène IV. C’est un hétérotrimère (3 parties) avec chaque partie codant une part différente de la protéine

- Une partie codant pour le domaine N-terminal 7S qui est un cross link de 4 triples hélices - Deuxième partie code pour LA triple hélice : flexibilité, elle contient 22 répétitions de motifs Gly-X-Y - Troisième partie code pour le domaine NC1 : C-terminal ; rôle d’assemblage moléculaire.

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g) Quelles sortes de mutations ? La très grande majorité des mutations se situent au niveau de la triple hélice. Les mutations pathogènes affectent la glycine (grande fréquence). Il existe cependant des mutations aboutissant à des codons stop prématurés (non sens, mutation d’épissage, petites insertions, délétions conduisant à un changement du cadre de lecture) Les tests diagnostics sont très sensibles et spécifiques cependant certains cas sont difficiles à interpréter. Exemple : Changement d’une proline en leucine Cela peut-être une mutation de novo chez un enfant malade : cette mutation est probablement responsable. Sinon on doit regarder la fréquence dans la population. Il faut garder en tête que une mutation faux sens n’est pas forcément pathogène. Il est donc important d’être critique sur les résultats des tests génétiques

4) Maladie d’Alzheimer

a) Généralités Il existe deux formes pour cette maladie : une forme commune non héréditaire pour laquelle il existe une susceptibilité génétique et une autre forme très rare autosomique dominante. Le risque pour les apparentés est très différent selon qu’il s’agit d’une forme autosomique dominante ou continue. L’identification des gènes des formes rares a permis un grand apport dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de cette affection.

b) Signes cliniques

Ø Début après 60 ans le plus souvent. Ø Présente chez 10-20 % de la population après 80 ans Ø 400 000 patients atteints de la maladie d’Alzheimer en France Signes :

• Troubles de la mémoire associés à un trouble du langage (exemple : la personne veut parler d’une table mais désigne une chaise ou un stylo) = Aphasie

• Apraxie : trouble des gestes • Agnosie : trouble de la reconnaissance des objets • Troubles du comportement • Réduction progressive des capacités cognitives entraînant une perte d’autonomie et une démence

L’examen neurologique est normal surtout au début mais on observe une altération des tests neuropsychologiques.

c) Alzheimer et atrophie cérébrale A l’examen microscopique du cerveau on observe :

Ø Perte neuronale essentiellement dans le cortex cérébral Ø Présence de fibrilles dans les neurones Ø Dépôts extra-cellulaires: plaques séniles contenant du peptide Aβ (gène APP), de la protéine Tau et ApoE

d) Questions des patients et des familles

-Comment va évoluer la maladie chez mon conjoint ?

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-Est ce qu’il y a un traitement Docteur ? -Est ce que c’est génétique Docteur ? -Le cousin germain de mon mari a aussi un AD (Alzheimer Disease). Est ce que mes enfants vont aussi être atteints Docteur ? -Docteur, est ce que mes enfants peuvent faire un test pour savoir s’ils sont porteurs du gène ? -Est ce qu’il existe des associations qui pourraient m’aider ?

e) Maladie d’Alzheimer et génétique Face à un cas d’Alzheimer il faut systématiquement faire un arbre généalogique. Dans la grande majorité des cas, il n’y a pas d’autres sujets atteints. Toutefois si un autre sujet apparenté est atteint, il y a risque un peu plus élévé de développer la maladie. Les formes autosomiques dominantes d’Alzheimer sont très rares et représentent < 1% des formes héréditaires Dans ces formes dominantes, l’âge de début est très précoce : environ 45 ans voire plus tôt. Le risque d’un apparenté au premier degré d’un patient AD atteint d’une forme autosomique dominante est de ½. C’est une maladie hétérogène génétiquement pour laquelle 3 gènes ont été identifiés.

f) Maladie d’Alzheimer autosomique dominante

70% des personnes atteintes de la forme dominante d’Alzheimer ont une mutation dans le gène codant pour PS1 ( présiniline 1), 15% ont une mutation dans le gène codant pour PS2 et 15% ont une mutation dans le gène codant pour APP.

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Comment se fait le diagnostic moléculaire chez un sujet malade : ü Le criblage des gènes PS1, PS2 et APP est techniquement possible ü Ceci concerne les mutations faux sens essentiellement ü Ceci permet de confirmer du diagnostic chez un sujet malade chez qui est suspecté une forme héréditaire

autosomique dominante devant l’histoire familiale et l’âge de début précoce

g) Diagnostic moléculaire chez un sujet asymptotique à risque Le diagnostic doit se faire avec une grande prudence. Il concerne le sujet adulte à risque, cliniquement indemne, souhaitant connaître son statut notamment s’il y a un désir d’enfant. En l’absence de thérapeutique, il ne doit être pratiqué que chez des sujets dont les motivations ont été bien élaborées, dans le cadre d’une consultation multidisciplinaire, au cours d’une procédure se déroulant sur plusieurs mois. Il n’y a aucun bénéfice à le faire chez un mineur. Les demandes de diagnostic prénatal sont très rares et concernent surtout les sujets adultes souhaitant connaitre leur statut.

h) Les formes non héréditaires d’Alzheimer La maladie d’Alzheimer est le plus souvent sporadique. Parfois on observe une aggrégation familiale (2 cas par exemple dans une famille) Il existe une notion de «terrain» et de possibles facteurs de susceptibilité génétique mais le risque conféré aux apparentés d’un sujet n’est que très modérément augmenté Un variant génétique a clairement été identifié: ApoE. Celui ci a d’ailleurs été identifié comme un facteur de risque de la maladie d’Alzheimer.

i) ApoE : un facteur de susceptibilité génétique Il existe 3 variants dansla population du gène qui code pour ApoE :

•E3 (78 % population normale) •E4 (15% population normale) •E2 (7% population normale)

Dans une population atteint d’Alzheimer on remarque que : 35% des sujets ont le variant E4. Le risque de développer la maladie est multiplié par 3 chez les sujets porteurs d’E4. Mais E4 n’est ni nécessaire ni suffisant pour développer la maladie d’Alzheimer. Le criblage d’ApoE n’apporte rien au diagnostic.

j) Apports de l’identification des gènes impliqués dans les formes mendéliennes d’Alzheimer pour la compréhension des mécanismes de la maladie d’Alzheimer

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5) Migraine Hémiplégique

a) Généralités La maladie hémiplégique est une maladie rare existant sous forme sporadique, non génétique ET sous une forme très rare autosomique dominante et dont le diagnostic clinique est parfois très difficile et pour laquelle les tests moléculaires sont très utiles pour le diagnostic positif de la maladie.

b) Signes cliniques

Ø Forme rare de migraine autosomique dominante Ø Début dans l’enfance Ø Dans la migraine hémiplégique, l’aura (signes précédant la crise) est un trouble neurologique incluant

une hémiparésie ( paralysie non complète d’un côté) Ø Crises paroxystiques qui durent quelques heures sans séquelles Ø Imagerie cérébrale normale en dehors des crises Ø Pénétrance incomplète

Il existe des traitements de cette crise et des traitements de fond.

c) Formes atypiques fréquentes Ces formes atypiques se manifestent par des crises sévères avec confusion, coma , fièvre de diagnostic très

On retrouve chez tous les patient atteints, on retrouve une accumulation du peptide Aβ40 et Aβ42 dans le cerveau. Il s’agit en fait d’un clivage différent de la protéine APP du domaine transmembranaire TM.

La préséniline a un rôle dans la maturation d’APP et sa mutation entraîne également une accumulation du peptide Aβ.

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difficile en particulier chez l’enfant. L’aura est parfois très longue (plusieurs jours). L’association avec d’autres manifestations neurologiques telles que les crises d’épilepsie et le retard mental, peuvent aussi compliquer le diagnostic.

d) Exemple de maladie hémiplégique (MH) « F » atypique Cas clinique 1 :

- Jeune femme de 33 ans. - Aucun symptôme neurologique des parents - Naissance à terme ; les parents remarquent un retard à la station assise (2 ans), elle est incapable de

marcher seule jusqu’à 7 ans, QI = 40 - A 7, 8 et 25 ans : épisodes récurrents avec fièvre >39°, hémiplégie gauche massive et coma pendant

plusieurs jours ; récupération en 3 semaines ; LCR : méningite aseptique - A 31 ans : elle présente les mêmes symptômes avec en plus des crises épileptiques partielles - Mutation d’un des gènes impliqués dans la MHF (plus d’errance diagnostique)

ð Importance des tests pour le diagnostic positif Cas clinique 2 :

- Fillette âgée de 7 ans née à terme - Parents en bonne santé - A 3-4 mois : hypotonique, mauvaise tenue de sa tête - Retard de développement - A partir de l’âge de 2 ans, plusieurs épisodes caractérisés par une diminution ou perte de conscience, une

hémiparésie - Pas de crise d’épilepsie mais présence d’une ataxie - Mutation d’un des gènes impliqués dans la MHF

ð importance des tests moléculaires pour le diagnostic positif

e) Intérêt et limites des tests moléculaires en pratique clinique Intérêt

Concernant les demandes de diagnostics prénataux, il n’y a d’intérêt à faire ces tests que lors de cas très sévères dans la famille.

v Chez le sujet malade, il n’y a peu ou pas d’intérêt de faire ce test dans les formes classiques, autosomiques dominantes avec un tableau typique

v Chez le sujet malade, le test a beaucoup d’intérêt dans les formes atypiques pour faire le diagnostic de l’affection

v Chez le sujet asymptotique, le test n’a

aucun intérêt

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Limites Le test est seulement utilisé pour les 4 gènes connus et la mise en évidence d’une mutation dans un de ces 4 gènes est assurée. En revanche la sensibilité du test est incomplète, la mutation est identifiée dans seulement 50% des familles. Il y a un problème avec les polymorphismes rares non délétères. Les tests restent chers environ 2000 € . La prescription d’un test doit toujours être justifiée et utile. En pratique, il faut consulter la base Orphanet,le centre maladie rare concerné et un laboratoire labellisé pour ce diagnostic.

f) Apports de l’identification des gènes impliqués dans la migraine hémiplégique familiale pour la

compréhension des mécanismes de cette forme de migraine Quels sont les mécanismes conduisant des mutations des gènes MHF aux phénotypes observés chez les patients ?

Ø Ces mutations se trouvent dans des gènes codant pour des protéines impliquées dans l’homéostasie ionique du cerveau ; codant également pour un canal calcique neuronal (CACNA1A, SCN1A) ou pour le transport de glutamate entre l’astrocyte entre le neurone et l’astrocytaire (ATP1A2)

Ø Ce sont des mutations faux sens dans leur grande majorité Ø Après l’analyse des conséquences des mutations dans divers systèmes cellulaires (neurones cervelet,

xénope,…) qui expriment la maladie, on constate que le seuil d’activation neuronal est abaissé ce qui explique la maladie