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HYPERPLASIE CONGENITALE DES SURRENALES
Dr Claire-Lise Gay – Pr Pierre ChatelainCentre de Référence des Maladies Rares du Développement
et de la Différenciation Sexuelles (DSD) – Site de LyonCoordinateur Pr Pierre Chatelain
Définition
Ensemble de maladies autosomiques récessives liées à déficit de la biosynthèse du cortisol5 enzymes assurent transformation du cholesterolen cortisol: chaque étape peut être affectée2 groupes: ceux n’affectant que la biosynthèse surrénale (21 OHase, 11β-OHase, aldosynthase) et ceux affectant aussi les gonades( 3β-HSD, 17α-OHase) + 90% cas =déficit en 21-OH ase1 NN / 16 000, hétérozygote pour mutation sévère: 1/50 à 1/60 (plus fréquent à la Réunion: 1/400)
Biosynthèse des hormones surrénaliennes
Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes
18-OH-Corticostérone
Aldostérone
Pregnénolone
Progestérone
DOC
Cholestérol (mitochondrie)
Cholestérol (cytosol)
Corticostérone Corticostérone
Cholestérol (cytosol)
Cholestérol (mitochondrie)
Pregnénolone
Progestérone
DOC
StAR
P450scc
3ß-HSD
P450c21 21-hydroxylase
P450c18 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase
18-déshydrogénase
17-OH-pregnénolone
17-OH-progéstérone
11-désoxycortisol
Cortisol
P450c21 21-hydroxylase
3ß-HSD
DHA
∆4 androstenedione
3ß-HSD
17ß-HSD
5 α réductase
Testostérone
DHT
P450c11 11ß-
hydroxylase
P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase
Biosynthèse des hormones surrénaliennes
Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes
18-OH-Corticostérone
Aldostérone
Pregnénolone
Progestérone
DOC
Cholestérol (mitochondrie)
Cholestérol (cytosol)
Corticostérone Corticostérone
Cholestérol (cytosol)
Cholestérol (mitochondrie)
Pregnénolone
Progestérone
DOC
StAR
P450scc
3ß-HSD
P450c21 21-hydroxylase
P450c18 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase
18-déshydrogénase
17-OH-pregnénolone
17-OH-progéstérone
11-désoxycortisol
Cortisol
P450c21 21-hydroxylase
3ß-HSD
DHA
∆4 androstenedione
3ß-HSD
17ß-HSD
5 α réductase
Testostérone
DHT
P450c11 11ß-
hydroxylase
P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase
Biosynthèse des hormones surrénaliennes
Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes
18-OH-Corticostérone
Aldostérone
Pregnénolone
Progestérone
DOC
Cholestérol (mitochondrie)
Cholestérol (cytosol)
Corticostérone Corticostérone
Cholestérol (cytosol)
Cholestérol (mitochondrie)
Pregnénolone
Progestérone
DOC
StAR
P450scc
3ß-HSD
P450c21 21-hydroxylase
P450c18 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase
18-déshydrogénase
17-OH-pregnénolone
17-OH-progéstérone
11-désoxycortisol
Cortisol
P450c21 21-hydroxylase
3ß-HSD
DHA
∆4 androstenedione
3ß-HSD
17ß-HSD
5 α réductase
Testostérone
DHT
P450c11 11ß-
hydroxylase
P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase
Biosynthèse des hormones surrénaliennes
Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes
18-OH-Corticostérone
Aldostérone
Pregnénolone
Progestérone
DOC
Cholestérol (mitochondrie)
Cholestérol (cytosol)
Corticostérone Corticostérone
Cholestérol (cytosol)
Cholestérol (mitochondrie)
Pregnénolone
Progestérone
DOC
StAR
P450scc
3ß-HSD
P450c21 21-hydroxylase
P450c18 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase
18-déshydrogénase
17-OH-pregnénolone
17-OH-progéstérone
11-désoxycortisol
Cortisol
P450c21 21-hydroxylase
3ß-HSD
DHA
∆4 androstenedione
3ß-HSD
17ß-HSD
5 α réductase
Testostérone
DHT
P450c11 11ß-
hydroxylase
P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase
HCS : physiopathologie
Déficit en cortisol et aldostérone: insuffisance surrénale
Hypersécrétion d'ACTH d’où hyperplasie des glandes surrénales
Augmentation des précurseurs des corticoïdes en amont du bloc enzymatique: 17 OH progestérone.
augmentation de la synthèse des androgènes surrénaliens (seule des trois voies de la corticosurrénale qui n'utilise pas la 21OHase)
Formes cliniques
Variabilité clinique liée au degré d’atteinte des allèles
formes classiques:
1. f. avec perte de sel +++ (75 %)
2. f. virilisante pure
formes non classiques
Manifestations cliniques: forme classique avec perte de sel
Hyperandrogénie:� Chez la fille: une masculinisation des OGE de gravité
variable mais OGI normaux� Pas d’anomalie des OGE chez le garçon � (Dans les 2 sexes, hyperpigmentation des OGE)
Déficit en minéralocorticoides:� Perte de sel avec déshydratation, risque de collapsus et de
décèsparfois très rapide, généralement pendant la deuxième semaine de vie
Déficit en glucocorticoides:� aggrave le collapsus cardiovasculaire� Hypoglycémies parfois sévères
Masculinisation: stades de Prader
Stade 1: hypertrophie isolée du clitorisStade 2: petit organe péno-clitoridien coudé et vestibule en entonnoir au fond duquel débouchent urètre et vagin Stade 3: organe péno-clitoridien recouvert d’un prépuce dorsal avec à sa base un méat se prolongeant sur sa face ventrale par une gouttière longitudinale. Replis labio scrotaux fusionnés.Stade 4: aspect d’hypospade périnéalStade 5 : aspect masculin cryptorchide
Reprod
uctio
n et d
iffusi
on st
rictem
ent in
terdit
es
Docum
ents
pour
usage
stric
temen
t limité
aux
médeci
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Diagnostic biologique
ISA: hyponatrémie, hyperkaliémie, acidose, hypoglycémie, hémoconcentration, IRF17 OH progestérone très élevée (taux variant en fonction de l’AG et du poids+++) = dépistage
Rénine, ACTH , ∆4 androstènedione et testostérone élevés Biologie moléculaire avec screening du gène CYP 21 (6p21.3): recherche des mutations les + fréquentes (del,non sens…corrélation géno/phéno)
Dépistage néonatal et CAT
Dépistage systématique à 3 jours de vie
Seuil 17OHpro > 25 nmol/l, ou 40 nmol/l chez prématuré ( < 37 SA )
Parents contactés en URGENCE pour hospitalisation du NN en endocrinologie: bilan puis traitement
Faux positifs: prématurés, stress néonatal
Bilan avant traitement
EN URGENCE: Bilan biologique AVANT la mise en route du traitement
� Bilan sanguin: iono, 17 OH progestérone, ∆4 androstènedione, testostérone, ACTH, rénine (sang sur EDTA)
� Ionogramme urinaire (natriurèse)
+ Prévoir: écho surrénalienne +/- pelvienne
Traitement (1)
Buts: � En urgence: correction de la déshydratation ou du choc
� Traitement substitutif et freinateur
� Glucocorticoïde: hydrocortisone
(50 mg /m²/j) en 3 prises par jour
� Minéralocorticoïde: 9 α fludrocortisone12,5 µg 3 fois par jour
� Nacl : 500 mg x 4 / j� Fabrication de gélules à la pharmacie centrale
Traitement (2)
En cas d’échec du ttt oral, de vomissements répétés ou signes d’ISA: ttt parentéral
� Hémisuccinate d’HC 2 à 4 mg/kg en IVD (/4h)
� Syncortyl 2,5 à 5 mg en IM en fonction du poids
SurveillanceVomissements, diarrhées, prise alimentaire et poids
quotidien
Cycle TA et dextro /6h
Education thérapeutique
Principes du traitement:� Traitement substitutif, indispensable, prises pluriquotidiennes, à vie
Ordonnance en cas de stress:� Normalement: la sécrétion de cortisol augmente afin de répondre à
la demande énergétique et donc aux besoins glucidiques de l’organisme.
� On considère comme un stress : une fièvre (T ≥ 38°5), une infection, des vomissements répétés, la diarrhée, des accidents (fracture..), une intervention chirurgicale, un accouchement, une extraction dentaire…
� Les doses d’hydrocortisonesont alors doublées ou triplées et données préférablement en 3 prises.
� Hemisuccinate d’HC et Syncortil IM si per os impossible
Préparation préopératoire: protocole avec traitement IVCarte d’insuffisance surrénalienne
Situations particulières
Préparation préopératoire: protocole avec traitement IVOrdonnance en cas de stress:� Normalement: la sécrétion de cortisol augmente afin de
répondre à la demande énergétique et donc aux besoins glucidiques de l’organisme.
� On considère comme un stress : une fièvre (T ≥ 38°5), une infection, des vomissements répétés, la diarrhée, des accidents (fracture..), une intervention chirurgicale, un accouchement, une extraction dentaire…
� Les doses d’hydrocortisonesont alors doublées ou triplées et données préférablement en 3 prises.
� Hemisuccinate d’HC et Syncortil IM si per os impossibleCarte d’insuffisance surrénalienne
Suivi (1)
Bilans réguliers (J15, J45 puis tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois)
Évaluation clinico biologique de l’efficacité et de la tolérance du ttt :
� poids, TA, hydratation, examen général, signes pubertaires
� Prélèvements biologiques identiques au bilan de départ ( avant les prises du matin, midi et soir )
� Age osseuxDiminution des doses d’hydrocortisone de façon protocolaire à J 15: 25 à 30 mg/m²
Suivi (2)
Adaptation du traitement en fonction de:
� la clinique: croissance staturo pondérale, TA, signes d’hyperandrogénie, développement pubertaire
� évolution de l’âge osseux
� des résultats biologiques
Adaptation des doses
Signes de surdosage en HC:� Prise de poids, � Ralentissement de la vitesse de croissance,� Taux effondré de 17 OH pro et ACTH
Sous dosage en HC:� Accélération de la vitesse de croissance� Maturation de l’âge osseux� Risque de puberté précoce et d’hyperandrogénie chez
les filles� taux élevés testostérone et 17 OH progestérone, ACTH
Adaptation posologie FC en fonction de rénine, iono et TA
PEC de la masculinisation des OGE
Prise en charge multidisciplinairedans les 1ers jours de vie (endocrinologue pédiatre,chirurgien, psychologue)Chirurgie reconstructriceentre 2 et 6 moisPas de multiplication des examens génitaux pendant l’enfanceRevue par chirurgien sous AG à la puberté + consultation gynéco, reprise chirurgicale éventuellePrise en charge psychologique de la patiente et des parentsÉviter d’employer le terme d’ « ambiguité sexuelle »
Pronostic
Retentissement sur la taille et l’âge osseux si sur ou sous dosage
Croissance: similaire à la population générale durant l’enfance mais actuellement taille adulte moyenne inférieure de 7 cm à la moyenne française (mauvais pic de croissance pubertaire)
Difficultés d’observance thérapeutique à la puberté , surtout si mauvaise compréhension, milieu social défavorable, refus de la maladie
Conseil génétique et DPN
Prélèvement d’ADN des parents (et de la fratrie) pour recherche des mutations du cas index:� 2 mutation sévères, une provenant de chaque parentIntérêt:
� Conseil génétiqueet possibilité de traitement anténatal (pour éviter la virilisation des OGE si fille atteinte) mais hors AMM pour l’instant: à mettre en route tôt (avant 8 SA, quand SRY négatif)
� Dépistage des formes asymptomatiques et surveillance� Test à l’ACTH si nouveau conjoint
HCS : forme non classique
Manifestations cliniques:� Accélération de la vitesse de croissance avec avance d’age
osseux puis risque de petite taille� Puberté précoce et/ou signes d’hyperandrogénisme
(hirsutisme)� Oligoménorrhée, SOPK, acné…
� Infertilité
Traitement:� HC uniquement si symptomatique (hyperandrogénie, puberté
précoce…)
� Très faible risque de décompensation: consultation en urgence avec iono sanguin si altération de l’état général
HCS: conclusion
Maladie génétiquefréquente, pronostic vital en jeu en l’absence de traitement
DEPISTAGE néonatalRapidité et efficacitéde la PEC initiale
diagnostique et thérapeutiqueSurveillance +++car risque de perte de selTraitement à vie, surveillance régulière
clinico biologique.