LA RECHERCHE CLINIQUE : CONDITIONS DE MISE EN OEUVRE ; BONNES PRATIQUES ; ASSURANCE QUALITE DANS LES ESSAIS

CLINIQUES

Pr Bruno Laviolle

Centre d’Investigation Clinique - Inserm 1414

Service de Pharmacologie clinique

CHU de Rennes, Université de rennes 1

EHESP, Rennes, 22/11/17 1

http://www.cic-rennes.fr/ 2

3

Directeur : Pr B. Laviolle

Comité de direction :

Pr E. Bellissant, Pr G. Carrault, Dr F. Lainé, Pr Ph. Mabo

CIC Inserm 1414

UMR Inserm 1228

Vision, Action et

Gestion d'Informations

en Santé

(VisAGeS)

C. Barillot

UMR Inserm 1085

Institut de recherche

en santé, environ-

nement et travail

(IRSET)

B. Jegou

UMR Inserm 1241

Nutrition métabolisme

et cancer

(NuMeCan)

B. Clément

UMR Inserm 1137

Infection,

Antimicrobiens,

Modélisation,

Evolution

F. Mentré

EA 7449

Recherche en

Pharmaco-épidémiologie

et recours aux soins

(REPERES)

E. Oger

UMR Inserm 1236

MIcroenvironment

Cell differentiation,

iMmunology

And Cancer (MICMAC)

K. Tarte

UMR Cnrs 6290

Institut de Génétique et

Développement

de Rennes

(IGDR)

R Gillet

UMR Inserm 1230

ARN Régulateurs

Bactériens

et Médecine

(BRM)

B Felden

2017

Collaborations

avec les équipes

de recherche

http://www.cic-rennes.fr/

EA 4712

Comportement et

noyaux gris centraux

M. Vérin

4

Catégorie de personnel Total CIC-P CIC-IT

Enseignants-chercheurs/chercheurs titulaires (PU, MCU, EC, CR) 50 42* 10*

Enseignants chercheurs/chercheurs non titulaires (CCA/AHU, PHU) 24 20 4

Praticiens hospitaliers 39 30 9

Doctorants / Post doctorants 12 12 0

Autres personnels de soutien à la recherche (ARC, TEC, IRC, ingénieurs…) 71 61** 14**

Effectifs du CIC Inserm 1414 au 08/11/2017 (n = 196)

*2 PUPH émargent dans les deux modules

** 4 personnels du CIC-P mutualisés (assurance qualité, secrétariat, informatique et infirmière)

Neurosciences

Cliniques

Pr G. Edan

Pédiatrie

Pr P. Pladys

Syndromes

Lympho

-prolifératifs

Pr T. Lamy

Interactions

hôte-pathogène

Pr Y. Le Tulzo

Prévention et

traitement

du Sepsis

Pr B. Laviolle

Unité

Laboratoire CIC

Dr M.C. Verdier

CIC-P Inserm 1414

Pr Bruno Laviolle, Directeur

Pr Eric BELLISSANT & Dr Fabrice LAINE, Médecins Délégués

Unité

d’Investigation

Clinique

Dr F. Lainé

Unité de

Méthodologie / Biométrie

Pr B. Laviolle

Méthodologie Biométrie Vigilance

Dr C. Locher A. Renault C. Mouchel

Fer

et Métabolismes

Dr E. Bardou

Jacquet

Modélisation

PK et PK-PD

E. Comets, CR1

Analgésie

Péri-opératoire

Pr H. Beloeil

Chirurgie

Hépatique

Pr K. Boudjema

Unité de

Fouille de Données

Pr M. Cuggia

Ischémie, macro

et

microcirculation

Dr G. Mahé

Inflammation

et

neurophysiologie

Pr G. Bouguen

Soins primaires

Dr A. Chapron

4 Unités support

13 Equipes thématiques

Thématiques

émergentes

Pr E. Bellissant

5

Directeur médical : Pr Ph. Mabo - Directeur technique : Pr G. Carrault

Equipe 1

« Cœur et Vaisseaux »

Pr Ph. Mabo

Equipe 2

« Apnée, Bradycardie et Système

Nerveux Autonome »

Pr P. Pladys

Axe 1.1

Resynchronisation

Stimulation

Pr C. Leclercq

Axe 1.2

Rythmologie

Pr Ph. Mabo

Dr D. Pavin

Axe 1.3

Interventions

valvulaires et

vasculaires

Pr H. Le Breton

Dr A. Lucas

Axe 1.4

Echocardiographie

Pr E. Donal

Axe 2.1

Exercice physique

Pr F. Carré

Axe 2.2

Néonatalité

Pr P. Pladys

Coordinatrice : G. Kervio - Gestionnaires : E. Marion, F. Santoro

6

Introduction

• La recherche est un élément incontournable pour progresser dans la connaissance des maladies et améliorer leur traitement

• En médecine : – concept d’ “évidence based medicine”

• La multitude des sources d’informations, nécessite de connaître les bases de la méthodologie de la recherche clinique permet de se faire sa propre idée

7

Les étapes d’une recherche

Protocole Autorisations

Idée !

Réalisation Analyses

Publication !

8

A chaque étape : des compétences spécifiques

Protocole Autorisations

Idée !

Réalisation Analyses

Publication !

Méthodologie Promotion Contrôle qualité

Pharmacovigilance

Gestion des UT

Biostatistiques

9

Typologie des études

Essai thérapeutique

– Pour évaluer l’efficacité d’un médicament, d’une technique chirurgicale ou d’une prise en charge thérapeutique.

– Considéré comme la meilleure façon de savoir si un traitement est efficace et bien toléré

– De supériorité ou de non infériorité.

10

• 98 patients traumatisés crâniens sévères randomisés en 3 groupes pour la réalisation de soins ORL :

. povidone iodée (n=36), . sérum physiologique (n=31) . aspiration seule (n=31)

11

Typologie des études

Etude de causalité (épidémiologique)

– Pour déterminer si un facteur (facteur de risque) est

lié à l’apparition d’un évènement (ex maladie ou décès)

permet d’identifier des facteurs de risque

– Deux types d’études • Cohorte (prospective) • Cas-témoins (retrospective).

12

80 cas (séropositifs VHC), 240 témoins (séronégatifs)

Objectif : déterminer les facteurs de risque de transmission du VHC, liés aux pratiques invasives communautaires ou en milieu de soins chez les donneurs de sang à Ho-Chi-Minh- Ville

13

Etude de cohorte :

294 patients hospitalisés avec un traumatisme, dont 16 ont présenté un épisode de

fibrillation auriculaire

Objectif : déterminer les facteurs de risque de développer une fibrillation auriculaire

14

Typologie des études

Evaluation d'une procédure diagnostique ou de dépistage

– Pour démontrer qu’un test est :

• valide (peut-on lui faire confiance ?),

• et fiable (donne-t-il les mêmes résultats lors de répétitions ?).

– Le schéma : • étude transversale (cross sectional survey) dans

laquelle le nouveau test est comparé à un test de référence.

15

Résultats du test diagnostic

Indices de performance

Qualité intrinsèque Valeurs d’usage

16

Typologie des études

Méta analyse :

– Analyse groupée de plusieurs études traitant une même question.

– Permet de prendre en compte la diversité des résultats provenant de plusieurs essais thérapeutiques indépendants.

– Contrairement aux revues de la littérature (narratives), la MA permet d’obtenir des résultats quantifiés et de vérifier leur cohérence.

17

PLoS Med. 2015 Dec 22;12(12

18

Niveau de preuve selon la Haute autorité de Santé (HAS)

19

Intérêt des essais cliniques contrôlés

• Niveau de preuve (1)

• Expérimentation clinique organisée en réponse à une

question médicale

• Selon les standards méthodologiques internationaux :

– Hypothèse préalable

– Objectif principal

– Méthodologie adaptée

– Conclusion supportée par une analyse statistique indiscutable

20

Caractéristiques méthodologiques des essais cliniques contrôlés,

randomisés

21

Principe de la comparaison

Qui dit évaluation….dit comparaison !

• Essai contrôlé (essai comparatif) quand comparaison entre 2 (au moins) groupes de patients suivis simultanément :

– groupe «expérimentation»

– groupe «témoin» (control group)

22

Principe de la comparaison

Le nouveau traitement peut être comparé au placebo :

– Aspect identique à celui du médicament étudié

– Ne contient pas de principe pharmacologique actif

– Contient un excipient inactif (galactose, lactose)

Limites éthiques :

– Perte de chance thérapeutique pour le patient (si le traitement est efficace !)

Intérêt : prendre en compte «l’effet placebo » présent dans toute thérapeutique

23

24

Time (h)

Ser

um

fer

riti

n c

on

centr

atio

n (

µg/l

)

50

60

70

80

90

100

0 12 24

EPO

25

Time (h)

Ser

um

fer

riti

n c

on

centr

atio

n (

µg/l

)

50

60

70

80

90

100

Time (h)

Ser

um

fer

riti

n c

on

centr

atio

n (

µg/l

)

50

60

70

80

90

100

0 12 24 0 12 24

EPO EPO

Placebo

26

Effet Placebo Lié au médicament, à la relation médecin-malade, à l’environnement, à l’évolution

naturelle…

27

Principe de la comparaison

Le nouveau traitement peut être comparé à :

– Un médicament de référence

Ayant déjà une AMM dans l’indication étudiée

– En association (add-on) à un traitement identique pour tous les patients

28

Le principe du tirage au sort

= Randomisation

• Allocation aléatoire (tirage au sort) des patients dans les bras de l’étude

• Clause d’ignorance +++

• Le hasard est censé « bien faire les choses » en répartissant les patients de façon homogène dans les groupes Permet la comparabilité des groupes

Evite le biais de sélection et les différences significatives entre les

groupes de patients à l’inclusion

29

La randomisation

• En pratique : 2 modes de randomisation

– Centralisée : l’investigateur se connecte à un centre (téléphonique, informatique…) qui lui communique le n° du lot thérapeutique à donner au nouveau patient inclus

– Décentralisée : la liste de randomisation est détenue dans chaque centre

• La randomisation peut être stratifiée :

– Par centre (autant de produits A que de B dans chaque centre)

– Parfois pour d’autres critères (sexe, stade de gravité…)

30

Design: 2 possibilités

1. Groupes Parallèles (1 sujet = 1 traitement)

- Chaque sujet reçoit les 2 TT

- Chaque sujet est son propre contrôle (↓ variabilité inter individuelle)

- Nécessite donc moins de sujet que les essais sur groupes parallèles

Inclusion Evaluation

Randomisation

31

Essais en groupes parallèles

AVANTAGES

• Simplicité (1 dose/patient)

• Pas de modification de dose pour un patient

INCONVENIENTS

• Groupes de patients différents pour chaque dose

• Variabilité ↑

• Nombre de patients ↑

32

Design: 2 possibilités

2. Cross-over (1 sujet = plusieurs traitements) - Chaque sujet reçoit les 2 TT

- Chaque sujet est son propre contrôle (↓ variabilité inter individuelle)

- Nécessite donc moins de sujet que les essais sur groupes parallèles

Inclusion Evaluation 1 Evaluation 2

Randomisation

33

Exemple de randomisation pour un essai en cross over

34

Essais en Cross-over

AVANTAGES

• Tous les patients participent à toutes les périodes

(le patient est son propre témoin)

• Variabilité ↓

• Nombre de patients ↓

INCONVENIENTS

• Stabilité de la maladie

• Preuves de non-variation d’une période à l’autre

• Risque d’effet « report » d’une période sur l’autre

35

Principe de comparabilité

• L’aveugle permet de maintenir la comparabilité initial durant l’essai

36

Le double aveugle

• Ni le patient, ni le médecin ne connaissent le traitement attribué

Analyse objective des faits

= évite les biais d’interprétation/d’évaluation

• Si impossible :

– simple aveugle : le médecin (seul) sait

– ouvert mais avec méthode PROBE (Prospective, randomized, open-label, blinded-endpoint)

Evaluateur indépendant en aveugle

Comité évaluateur en aveugle

37

Importance de la méthodologie sur les résultats

Randomisé, contrôlé, double aveugle, multicentrique

Etude 1: randomisée, en ouvert,

monocentrique

Etude 2: randomisée, en double

aveugle, multicentrique + comité

d’évaluation du CP en aveugle

38% 42%

Seguin P, Tanguy M, Laviolle B et al.

Crit Care Med 2006

RR = 1,11 [IC 95% : 0,67-1,82], p = 0,69

Seguin P, Laviolle B, Dahyot-Fizelier et al.

Crit Care Med 2014

0

20

40

60

80

100

Povidione iodée Sérum physiologique Contrôle

Po

urc

enta

ge d

e p

neum

op

ath

ies

.

p = 0.001

p = 0.796p = 0.003

38

Critère de jugement principal unique

• Un essai thérapeutique ne peut répondre qu’à

une seule question 1 expérience = 1 critère de jugement principal = 1 test

= 1 réponse

Le calcul de l’effectif de patients à inclure est

basé sur le critère principal

N = (Z2 + Z)2 S2 / 2

Variabilité du critère

Différence attendue entre les groupes

Risques consentis

39

Choix du critère principal

• Validé par la communauté scientifique

• Reconnu par les agences d’enregistrement

– se conformer aux guidelines des agences

• Peu variable spontanément dans le temps

• Éthiquement acceptable

• Facile à mesurer par tous les investigateurs

• Peut être composite : regroupant plusieurs manifestations de la même maladie (ex : athérome : AVC + IDM + décès CV)

40

Principes de l’analyse en intention de traiter

• Principe fondamental de l’essai thérapeutique

• Tout patient inclus/randomisé et évalué doit être analysé dans son bras de traitement initial

• Reflète la vrai vie

• ≠ Per protocole = prise en compte uniquement des sujets ayant respecté le protocole

• Analyse ITT et PP peuvent donner des résultats opposés

41

Analyse ITT ou per protocole

Pontage coronarien vs TT médicale dans le traitement de l’insuffisance coronaire

42

Analyse ITT ou per protocole

Pontage coronarien vs TT médicale dans le traitement de l’insuffisance coronaire

43

44