Le patient diabétique de type 2 en médecine généraleaalcd.free.fr/site-aalcd/documents/Presentation MAP... · 2010-05-24 · Chez les patients antérieurement randomisés dans

Le patient diabétiquede type 2

en médecine générale

Données épidémiologiques

22

Prévalence du diabète en France

En France, en 2007

2,5 millions de patients traités

3,95 % de la population

BEH 2008;43:409-13.

33

Prévalence du diabète en France

Augmente très rapidement :

+ 5,7 % / an

2,7% en 2000

3,6% en 2005

3,95% en 2007

BEH 2008;43:409-13.

44

Une prévalence fortement corréléeà l’âge et au sexe

BEH 2008;43:409-13.

20%

18%

16%

14%

12%

10%

8%

6%

4%

2%

0%

Prévalence du diabète

Hommes

Femmes

55

De fortes disparités régionales

BEH 2008;43:409-13.

Taux standardisé de prévalence du diabète (%)

2,52 - 3,53

3,53 - 3,81

3,81 - 4,25

4,25 - 7,81

66

De fortes disparités régionales

Les disparités sont nettes et augmentent

Dans notre département

– Données à reprendre dans l’article fourni dans le guide pédagogique (BEH 2008;43:9-13)

77

Qui soigne les patients diabétiques?Suivi médical des personnes diabétiques sur 2 ans,

d’après les données de l’Assurance maladie

www.invs.sante.fr/entred/

Médecins généralistes

Endocrinologues libéraux

Endocrinologues hospitaliers (hospit. service endocrino.)

Endocrinologues hospitaliers et libéraux

Type 2(n=3894)

Type 1(n=275)

Données pondérées : base consommation - France métropolitaine

82%

14%

3%1%

49%

34%

12%

5%

1010

Evolution des moyennes = -0,3 %

Données manquantes ≤ 6,5% [6,5-7] [7-8] [8-10] > 10%

- 3 pts

+ 5 pts

+ 4 pts

+ 2 pts

- 6 pts

- 1 pt

2001 2007

0%

15%

30%

45%

2001 2007 2001 2007 2001 2007 2001 2007

ENTRED : questionnaire médecin-soignant - France métropolitaine. www.invs.sante.fr/entred/

2001 200720072001

Evolution du contrôle glycémique (HbA1c)

de 2001 (n=1553) à 2007 (n=1941)

12

Le traitement du diabétique de type 2

Insuline seule

81 %

10%9%

10%44%

27%

Parmi les 81 % de patientstraités par ADO

10%

MonothérapieBithérapie

≥ Trithérapie

81%

10%

9%

ADO seul

Parmi les 100 % de patients traités médicalement

Mosnier-Pudar H et al. Diabetes Metabolism 35 (2009) 220-227.

ADO + insuline

1414

Evolution de l’équilibre glycémique et du traitement

Diabètes et métabolisme (Paris) 2000, 26, 363-369 – invs.sante.fr/ entred/

ECODIA 11999

ENTRED2001

(n=1553)

ENTRED2007

(n=2232)

HbA1c ≤ 6.5 33,3 % 28 % 34 %

≤ 7 34,9 % (entre 6,5 et 8)

15 % 20 %

≤ 8 25 % 26 %

> 8 31,8 % 24 % 15 %

Données manquantes ? 8 % 5 %

MHD seules 9,5 % NA NA

Monothérapie 62,2 % 46 % 43 %

Bithérapie 32,5 % 30 % 29 %

Trithérapie 5,3 % 7 % 8 %

Insuline 5,1 % 17 %* 17 %*

* insuline +/- autre ADO

Traitements remboursés au dernier trimestre

T12

04

0 –

Juill

et 0

9

15

Données épidémiologiquesCe qu’il faut retenir ?

• 2,5 millions de diabétiques traités (type 1 et 2), 3,95% de la population

• La prévalence augmente de 5,7% par an

• 92% de type 2

• Prédominance masculine

• Age moyen 65 ans

• Disparités régionales, avec un gradient Sud-Nord et Ouest-Est

• Le contrôle glycémique s’améliore, l’HbA1c moyenne est à 7,2%

• Le traitement est essentiellement médicamenteux, la monothérapie est la plus fréquente (43%) suivie de la bithérapie 30%.

Quelles sont les leçons à tirerdes résultats des grands essaispubliés en 2008 pour soigner

les patients diabétiquesde type 2 ?

Abaques de Régnier

1717

Les règles du jeu

Une affirmation s’affiche à l ’écran

Vous pouvez voter Vrai

Vous pouvez voter Faux

Vous pouvez voter Neutre

1818

Question d’essai

En 2006, à Berlin, la France a été championne du monde de footballen battant l’Italie.

NeutreNeutreNeutreNeutreVraiVraiVraiVrai FauxFauxFauxFaux

1919

Réponse

…et Zizou en a perdu la tête !

Référence : L’Equipe du 13 juillet 2006:1-10.

FauxFauxFauxFaux

2020

Préambule UKPDS

1. UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-53. – 2. UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65.

UKPDS. Publiée en 1998, la première phase de UKPDS était un essai contrôlérandomisé en ouvert sur 5 102 patients diabétiques nouvellement diagnostiqués ont recu un traitement conventionnel soit un traitement intensif. L’étude a durée 10 ans et a montré une différence de 0,9% d’HbA1c entre les deux groupes. Les données montrent

– Les sulfamides et l’insuline1 réduisaient significativement les rétinopathies nécessitant une photocoagulation (UKPDS 33).

– Chez des patients obèses (IMC = 31,4 kg/m²), la metformine2réduisait significativement le risque d’infarctus du myocarde (UKPDS 34).

Suivi à long terme : UKPDS 10 ans. De la cohorte initiale, 3 277 patients ont été revus tous les ans pendant 5 ans dans les centres UKPDS puis interrogés par questionnaires tous les ans de la 6ème à la 10ème année.

21

ConventionnelConventionnel

:

Suivi pendant 10 ans après la fin de l’étude d’intervention

880

2 118

Sulfonylurée / Insuline

279

Metformine

1997

Vivants de la cohorte

2002

Centres

Centres

Centres

Questionnaire

Questionnaire

Questionnaire

2007

379

1 010

136

Metformine

Mortalité 44% (1 852)

Perdus de vus 3.5% (146)

Age moyen 62 ± 8 ans

Sulfonylurée / Insuline

Vivants de la cohorte

UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.

2222

Dix ans après : UKPDS 80Suivi post randomisation des patients

Chez les patients antérieurement randomisés dans le groupe sulfamideou insuline (UKPDS 33) et suivis par leur médecin habituel, l’HbA1c estrestée plus basse pendant 5 ans que celle des patients antérieurementrandomisés dans le groupe témoin.

UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.


2323

HbA1c de 1998 à 2002

UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.

Sulfamides ou Insuline vs Conventionnel

10

9

8

7

0

HbA1c (%)

1997 1998 1999 2000 2001 2002

p=0,008 p=0,14 p=0,82 p=0,84 p=0,99 p=0,71

Résultat phaseRandomisée

Résultat en 2002

FauxFauxFauxFaux

2424

Dix ans après : UKPDS 80

Chez les patients antérieurement randomisés dans le groupe sulfamide ou insuline (UKPDS 33), le bénéfice observé sur les complications microvasculaires à la fin de la phase randomisée persistait 10 ans plus tard.

UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.


2525

Complications microvasculaires(Photocoagulation, hémorragies du vitré, insuffisance rénale)

UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.

Sulfamides ou Insuline vs Conventionnel

HR (95%CI)

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

Hazard ratio

ComplicationsmicrovasculairesHR=0,75p=0,0099

HR=0,76p=0,001

Nombre évènements

Conv. 267213 330 400 537460

Int. 610489 737 868 11621028

19991997 2001 2003 20072005

VraiVraiVraiVrai

2626

Dix ans après : UKPDS 80

Pour les patients du groupe sulfamide ou insuline de UKPDS 33,un bénéfice commence à apparaître sur les infarctus du myocardeet la mortalité totale 20 ans après le début de l’étude.

UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.


2727

RRR = Réduction du Risque Relatif, p = Log Rank

Héritage à 20 ansd’un bon contrôle de l’HbA1c

UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.

Suivi médian 8,5 ans après la phase randomisée

1997 2007

Infarctus du myocarde fatal + non fatal+ mort subite

RRRp

16%0,052

15%0,014

Décès toutes causes RRRp

6%0,44

13%0,007

VraiVraiVraiVrai

3232

Etude ACCORD

ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

Essai : randomisé, multicentrique (77 centres d’Amérique du Nord) mené sur 10 251diabétiques de type 2 depuis 10 ans, âgés de 62 ans et HbA1c 8,1% en moyenne. 35%des patients ont déja eu 1 événement cardiovasculaire

But de l’étude : tester 3 stratégies thérapeutiques selon un double plan factoriel 2x2destinées à réduire la morbi-mortalité (5518 pour l’étude lipidique, et 4733 pourl’étude TA)

Durée moyenne de suivi : 3,5 ans (branche glycémique)(18 mois plus tôt que la datefinale prévue)

Dans le groupe intensif : intensification du traitement visant à obtenir une HbA1c < 6%

Dans le groupe témoin : traitement standard visant à obtenir une HbA1c entre 7 – 7,9%

Critère de jugement principal : événements cardiovasculaires majeurs (infarctus, AVC,décès CV)

Critères secondaires : décès toute cause, chacun des événements cardiovasculairesmajeurs, insuffisance cardiaque mortelle ou non.

Les deux groupes étaient comparables à l’inclusion.

3333

ACCORD

L’étude ACCORD montre, que dans une population de patientsdiabétiques T2 (depuis 10 ans) à haut risque, une stratégied’intensification du traitement hypoglycémiant visant à abaisserfortement l’HbA1c (< 6%) est très efficace sur ce paramètre.



3434ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

0 1 2 3 4 5 6

0.0

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

HbA1c (%)

Ans

5109 4774 4588 3186 1744 455 436Standard5119 4768 4585 3165 1706 476 471Intensif

Nb à risque

Standard

Intensif

VraiVraiVraiVraiACCORD

3737

ACCORD montre enfin que la mortalité cardiovasculaire etla mortalité totale ont significativement diminué dans le groupetraitement intensif.



ACCORD

3838

FauxFauxFauxFaux

CritèreIntensif

n = 5 128Standardn = 5 123

Hazard Ratio(IC 95%)

p

Décès CV + IdM + AVC352

(6,9%)371

(7,2%)0,90

(0,78-1,04)0,16

Mortalité Totale257(5%)

203(4%)

1,22(1,01-1,46)

0,04

Décès CV135

(2,6%)94

(1,8%)1,25

(1,04-1,76)0,002

AVC non fatal67

(1,3%)61

(1,2%)1,06

(0,75-1,50)0,74

IdM non fatal186

(3,6%)235

(4,6%)0,76

(0,62-0,92)0,004


ACCORD

3939

L’étude ACCORD montre aussi qu’une stratégie d’intensification du traitement hypoglycémiant visant à abaisser l’HbA1c (< 6%), augmente significativement l’incidence des hypoglycémies nécessitant une intervention extérieure.



ACCORD

4040

CritèreIntensifn = 5128

Standardn = 5123

p

Hypoglycémies nécessitant une assistance médicalisée538

(10,5%)179

(3,5%)< 0,001

Hypoglycémies nécessitant une assistance extérieure830

(16,2%)261

(5,1%)< 0,001

VraiVraiVraiVrai


ACCORD

41

Etude ADVANCE

Essai : randomisé, multicentrique, mené sur 11 140 diabétiques de type 2 depuis 8,5 anset âgés de 66 ans, HbA1c 7,2% en moyenne. 35% des patients ont déjà eu 1 événementcardiovasculaire.

But de l’étude : tester 1 stratégie thérapeutique intensive, fondée sur le gliclazide, sur ledéveloppement des complications micro- et macrovasculaires en comparaison à untraitement standard.

Randomisation en ouvert pour le bras glycémique, durée moyenne de suivi 5 ans.

Dans le groupe intensif : traitement par gliclazide MR, de 30 à 120 mg/j (associé si besoinà d’autres ADO et/ou insuline) visant à obtenir une HbA1c ≤ 6,5%.

Dans le groupe témoin : traitement standard selon les recommandations locales.

Critère de jugement principal : composite des événements micro- et macrovasculaires(infarctus, AVC, décès CV, apparition ou aggravation d’une rétinopathie et d’unenéphropathie).

Critères secondaires : décès toute cause et cardiovasculaires, événements coronaires etcérébraux majeurs et totaux, insuffisance cardiaque, événements vasculairespériphériques.


ADVANCE HbA1c. N Engl J Med 2008;358:2560-72.

4242

Préambule ADVANCE

ADVANCE est un essai contrôlé randomisé qui a comparé deux groupes de patients diabétiques :

– les uns pris en charge selon le traitement et la cible localement recommandés.

– les autres de façon intensive pour atteindre une HbA1c ≤ 6,5% (en utilisant d’abord le gliclazide LM, de 30 à 120 mg/j, puis metformine, glitazones, acarbose, et insuline).

11 140 patients ont été suivis pendant 5 ans.


4343

ADVANCE

Un contrôle intensif de la glycémie basée sur cette stratégiethérapeutique pour abaisser l’HbA1c en-dessous de 6,5% diminue le nombre de nouvelles néphropathies ou leuraggravation.



45

14% (3 to 23)Microvasculaire 526 605

apparition ou aggravation nephropathie 230 292 21% (7 to 34)

apparition ou aggravation retinopathie 332 349 5% (-10 to 18)

Intensif Standard(n=5,571)(n=5,569)

Réduction du risque Relatif (IC 95% )

FaveurIntensif

FaveurStandard

Hazard ratio0.5 1.0 2.0

†P=0.01

‡P=0.006

†

‡

Evénements microvasculaires majeurs

Nombre de patientsavec événement

VraiVraiVraiVrai

4646

Un contrôle intensif de la glycémie basée sur cette stratégie

thérapeutique pour abaisser l’HbA1c en-dessous de 6,5%

diminue le nombre d’infarctus et d’AVC.



ADVANCE

48

Evénements macrovasculaires majeurs

Macrovasculaires 557 590 6% (-6 to 16)

AVC Non-fatal 214 209 -2% (-24 to 15)

IDM Non-fatal 153 156 2% (-23 to 22)

décès Cardiovasculaire 253 289 12% (-4 to 26)

Intensif Standard(n=5,571) (n=5,569)

FaveurIntensif

FaveurStandard

Hazard ratio0.5 1.0 2.0

Nombre de patientsavec événement

Réduction du risque Relatif (IC 95% )

FauxFauxFauxFaux

5151

Veterans Affairs Diabetes Trial - VADT

Essai randomisé sur 1 791 diabétiques de type 2 depuis 11,5 ans, âgés de 60,4 ans, HbA1c 9,4 % en moyenne. 40% des patients avaient déjà eu un événement cardiovasculaire.

Durée moyenne de suivi 5,6 ans.

Objectif : obtenir dans le groupe intensification une valeur d’HbA1c 1,5% en dessous de celle du groupe témoin.

Critère de jugement principal : événements cardiovasculaires majeurs(infarctus, AVC, décès CV, insuffisance cardiaque, maladie coronaire inopérable, chirurgie vasculaire, amputation pour gangrène).

Critères de jugements secondaires : apparition d’un angor, accident ischémique transitoire, claudication intermittente, ischémie cérébrale, décès toute cause, et complications microvasculaires.


Duckworth W & al. VADT. N Engl J Med 2009;360:129-39.

5353

VADT

L’objectif de l’intensification du traitement hypoglycémiant était d’obtenir une HbA1c inférieure de 1,5% dans le groupe intervention versus le groupe témoin. Il a été atteint pendant 6 ans.



5454Duckworth W & al. VADT. N Engl J Med 2009;360:129-39.

Evolution de l’HbA1c médianependant 78 mois

Intensif

Standard

7872666054484236302418126 0

Mois

HbA1c (%)

10,5

10,0

9,5

9,0

8,5

8,0

7,5

7,0

6,5

6,0

5,5

5,0

4,5

4,0

0

899 811 812 759 760 727 727 707 688 667 644 472 329 225Standard892 801 805 763 754 729 706 692 668 661 639 489 340 223Intensif

Nb à risque

VraiVraiVraiVrai

5555

VADT

Concomitamment, il y a eu significativement moins d’événements cardiovasculaires majeurs dans le groupe intervention versusle groupe témoin.



5656

VADT : efficacité


Standardn = 899

Hazard Ratio (IC 95%)

p

Principal composite235

(33,5%)264

(29,5%)0,88

(0,74-1,05)0,14

Mortalité Totale102

(11,4%)95

(10,6%)1,07

(0,81-1,42)0,62

Décès CV33

(3,7%)40

(4,4%)1,52

(0,62-3,72)0,35


FauxFauxFauxFaux

5757

VADT : hypoglycémies

Parallèlement, il y a eu plus d’hypoglycémies dans le groupe intervention versus le groupe témoin.



5858

VADT : hypoglycémies


Standardn = 899

p

Hypoglycémie symptomatique(pour 100 patients/année)

1333 383 < 0,001

Hypo avec glycémie < 0,5 g/l(pour 100 patients/année)

203 52 < 0,001


VraiVraiVraiVrai

59

Que faut-il conclure d’UKPDS 20 ans ?

L’étude UKPDS-20 ans montre l’effet «mémoire glycémique» traduisant un bénéfice vasculaire à longterme du contrôle précoce et intensif de la glycémie.

6 années d’intervention intensive initiales ont suffi pour obtenir des effets bénéfiques, 10 ans pourdiminuer significativement le risque microvasculaire (-25 %), et 15 à 20 ans pour diminuersignificativement celui d’infarctus du myocarde (-15 %) et de décès (-13 %).

Que faut-il conclure d’ACCORD ?

Le risque de décès a été significativement plus important dans le groupe intensif, ce qui a justifiél’arrêt prématuré de l’étude.

Le risque d’infarctus du myocarde a été significativement réduit dans le groupe intensif.

L’incidence des hypoglycémies sévères a été beaucoup plus importante dans le groupe intensif.

Que faut-il conclure d’ADVANCE ?

Bénéfice du traitement intensif sur la prévention de la néphropathie.

Pas de bénéfice sur les événements macrovasculaires ni sur la rétinopathie sévère (pouvants’expliquer par une durée insuffisante du suivi).

La stratégie thérapeutique de cette étude fait également la preuve de sa sécurité comparé à celle del’étude ACCORD.

Que faut-il conclure de VADT ?

Pas de bénéfice du traitement intensif sur les événements vasculaires (pouvant s’expliquer par unedurée insuffisante du suivi).

L’incidence des hypoglycémies sévères a été plus importante dans le groupe intensif.

6060

L’effet incrétineGLP-1 - inhibiteur DPP-4

64

Insulinorésistance

Insuline

X

Diminution de la capture du

glucose

Les besoins en insuline sont plus important pour

compenser

Activité des cellules insuline

Facteurs

d’environnemen

t et mode de vieSédentarité

Alimentation

Prise de poids

Pancréas normal

=

Glycémie

normale

Fonction normale des cellules et

pancréatiques

Insulinesuffisante

Glucagonapproprié

Pancreas

anormal

=

Altération de la

tolérance

glucidiqueAvec progression

Diabète type 2

Dysfonction des cellules et pancréatiques

Insulineinsuffisante

GlucagonEn excès

DT2. Dysfonctions des cellules et pancréatiques

67

Effet

incrétines

L’effet incrétine est l’amplification de l’insulinosécrétion après glucose par voie orale

Adapté de Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

Glu

co

se

(m

g/d

L)

0

50

100

150

200

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Temps (min)

Insu

line

(pm

ol/L

)

0

100

200

300

400

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Temps (min)

Oral IVN = 8 sujets sains

68

Métabolisme du GLP-1 et GIP

Cellule KCellule L

ProGIP

GIP [1-42]

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]GLP-1[7-36]Actif

GLP-1[9-36]Inactif

DPP-4

Capillaire

GIP [1-42]Actif

GIP [3-42]Inactif

DPP-4

Capillaire

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)

1. Clive en N-terminal les dipeptides

2. Inactivation du GLP-1 et GIP en ~ min

69

Effets du GLP-1 chez l’homme

Foie : la du glucagon diminuela production hépatique deglucose

Cellules alpha : sécrétionde glucagon

Estomac : ralentissementde la vidange gastrique

Sécrétion de GLP-1 lorsde la prise alimentaire

SNC : Stimulation de la satiétéet diminution de l’appétit

➜ perte de poids

Adapté de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapté de Larsson H, et al.Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapté de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.;

Adapté de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Cellules bêta : sécrétion d’insuline

glucose-dépendante

71

L’effet incrétineest principalement lié

au GLP-1

73

Thérapeutiques utilisant les propriétésdu GLP-1

Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep 1995;44(9):1126-1131.

Agonistesdes récepteurs

au GLP-1(injection sous-cutanée)

Produits prolongeantl’activité du

GLP-1 endogène(Inhibiteur DPP-4, per os)

74

Thérapeutiques utilisant les propriétésdu GLP-1

Agonistes des récepteurs au GLP-1

– Dérivés du GLP-1, DPP-4 résistants

• Liraglutide : analogue du GLP-1 lié à l’albumine

• Résistant à action DPP-4

• 1 injection sous cutanée par jour

– Nouveaux peptides qui reproduisent les actions glucorégulatricesdu GLP-1

• Exenatide (Exendine-4) : version synthétique d’une protéine issue dela salive d’un lézard (Gila monster)

• 53% analogie avec GLP-1 humain

• Résistant à action DPP-4, se lie au récepteur GLP-1

• 2 injections sous cutanées par jour

➥ Byetta®

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.

78

DPP-4inhibiteur

Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.

GLP-1 (9-36)inactif

(>80% du pool)

GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4

Repas

S° intestinaleDe GLP-1

GLP-1 t½= 1 à 2 min

GLP-1 (7-36)actif

GLP-1 (7-36)actif

GLP-1 (9-36)inactif

(>80% du pool)

Thérapeutiques utilisant les propriétés du GLP-1Inhibition de la DPP-4

81

Metformine + Galvus® 50mg x 2Réduction de l’HbA1c de -1,1% à 24 semaines

Vildagliptine 50 mgx2 + Met n = 185

Placebo + Met n = 182

7,0

7,5

8,0

8,5

-8 -4 0 4 8 12 16 20 24

Semaines

Hb

A1

c(%

)

LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5. (NIT 2008)

Dose moyenne de metformine 2,1 g/j depuis 17,2 moisN = 544 (416 en ITT) (vilda 50 mg n= 177)

Age moyen 54,2 ans, IMC 32,8 kg/m², durée diabète 6,2 ans

p <0,001 –1,1 %

+ 0,2 %

- 0,9 %

82

BL: 1,81 g/l 1,78 g/l

ΔG

AJ

(g/L

)

Vilda 50mg x2 + metformine (n = 185)

Placebo + metformine (n = 182)

Glycémie a jeun

-0,18

0,12

-0,75

-0,5

-0,25

0,0

0,25

,05

Metformine + Galvus® 50 mg x 2Réduction de la glycémie à jeun

p <0,001 : -0,30 g/l


84

Tolérance générale de l’association Galvus® + metformine

85

Evolution du poids

Population ITTData on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2309

Comparaison metformine Association pioglitazone

G. Bolli et al. Diabetes Obesity & Metabolism 2008;10:82-90.

Vildagliptine 50mg x2 (n=511)

Metformine 1000 mg x2 (n=249)

-4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semaines

100

95

90

85

80

(kg)

Vildagliptine 50mg x2 + metformine

Pioglitazone 30mg + metformine

-4 0 4 12 16 24

96

94

92

90

(kg)

Semaines

86

Etude de comparaison directevildagliptine + metformine

versus glimepiride + metformine

Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166

87

Objectif

Etudier l'efficacité et la tolérance à long terme d'un traitementpar Vildagliptine (Galvus®) (50mg 2x/j) comparativement auGlimepiride (titré jusqu’à 6 mg/j, conformément au RCP)

Chez des patients ayant un DT2 insuffisamment contrôlé(HbA1c > 6,5% et ≤ 8,5%) par Metformine ( ≥ 1500 mg/j depuis≥ 3 mois) en monothérapie

Etude randomisée en double insu, multicentrique denon infériorité sur l’HbA1c

Evénements et tolérance– Hypoglycémies : fréquence, gravité– Evolution poids


88

Dose moyenne de metformine ~ 1,9 g/j depuis ~ 36 moisGlimepiride utilisé à la dose moyenne de 4,5 mg/j

Efficacité sur 52 semainesEvolution de l’HbA1c

Vildagliptine 50mg x2 n=

Glimepiride titré à 6 mg/j n=

1118

1072

1081

1042

1062

1011

1081

1039

1037

1001

1023

989

992

976

Sem 52 Vilda : 6,75%

Sem 52 Glim : 6,72%

Vildagliptine 50mg x2 + metformine

Glimepiride titré à 6 mg/j + metformine

7,50

7,25

7,00

6,75

6,50

0

HbA1c (%)

-4 0 12 16 24 32 40 52 semaines


89

Non infériorité démontrée dans les populations Per Protocole et ITT pour la marge de non inférioritéprédéfinie (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 7,59% IC < 0,3%).

Différence intergroupe dans la réduction ajustée HbA1c vs valeurs initiales à 52 semaines : 0,09% (0,03%)et IC 97,5% IC = 0,02-0,16.

Efficacité sur 52 semainesEvolution de l’ HbA1c


Vildagliptine 50mg x2 + metforminej

Moyenne àl’inclusion ~ 7,3%

Moyenne à l’inclusionsi HbA1c > 8% ≈ 8,4%

n=1118 n=1072

- 0,44

- 0,53*

n=149 n=169

- 0,92 - 0,95

0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

Ecart HbA1c (%)depuis l’inclusion


90

224

23

39

554

• Incidence des hypoglycémies : moins d’épisodes (554 vs 39, p <0,01) et moins de patients atteints (1,7% vs 16,2%)

• Hypoglycémies sévères de grade 2 : aucune sous vildagliptine vs 10 sous glimepiride en addition à metformine (p < 0,01)

* p < 0,001

Glim + MetVilda + Met

Hypoglycémies jusqu’à la semaine 52

Population de tolérance – Tous les événements sont inclus (avec ou sans traitement de secours)

Nb. de Patients Nb. d’épisodes hypoglycémiques Nb. d’épisodes sévères

0

50

100

150

200

250

1,7%

16,2%

0

100

200

300

400

500

0

2

4

6

8

10

0

10


91

Population per protocole

* p <0,001 vs glimepiride

Variation moyenne ajustée (ANCOVA)

Evolution pondéralejusqu’à la semaine 52


Vilda 50mg x2 + metformine

Evo

luti

on

mo

yen

ne

du

po

ids

(kg)

-0,23

-1,80

1,56

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

n=1117 n=1071

Variation du poidsà 52 semaines

(Moyenne à l’inclusion = 89 kg)

Différence moyennevs Glimepiride

p < 0.001


93

En résumé

Galvus®+ metformine ou Eucreas® en échec de metformine :

– -1,1% HbA1c

– Pas de prise de poids

– Pas de majoration d’effets digestifs de la metformine

– Pas d’hypoglycémie

– Tolérance générale comparable au placebo

Galvus®+ metformine ou Eucreas® en échec de metformine et comparé à l’association Amarel® (4 mg/j) + metformine :

– Efficacité comparable

• -0,5% si HbA1c de base ~ 7,5 %

• -0,9% si HbA1c de base ~ 8,5 %

– Pas de prise de poids (+1,8 kg sous Amarel®)

– 14 fois moins d’hypoglycémies, et pas d’hypoglycémie sévère

– Tolérance générale meilleure que Amarel® + metformine

94

Vildagliptine en bithérapie

2311 (24 sem)Base ~ 8,5%

Addition à l’insuline

HbA1cVariation

par rapportaux valeursde base (%)

Pbo + Comparateur

Vilda 50 mg x 2 + Comparateur

Vilda 50 mg x 1 + ComparateurVilda=vildagliptine, Met=metformine; SU=sulfamide;Pio=pioglitazone; Pbo=placebo

Critère principal population ITT

* P<0,001, # P=0,022 (vs Pbo)

#

-0,51

-0,24

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4 2303 (24 sem)Base ~ 8,4%

Addition à la Met

-0,88

-0,51

0,23

2305 (24 sem)Base ~ 8,5%

Addition à un SU

-0,58-0,63

0,07

Addition à la Pio

2304 (24 sem)Base ~ 8,6%

-0,76

-0,97

-0,3

96

Ajouter Sulfamides

Efficacité démontrée

Discrète prise de poids

Durabilité courte

Risque d’hypoglycémie ++

Ajouter Inhibiteur DDP-4


Neutralité pondérale

Pas d’hypoglycémie

Durabilité à démontrer

Ajouter Glitazones


Prise de poids

Durabilité démontrée

Risque cardiovasculairediscuté

Contre indication si IC

Les possibilités de bithérapies

Diagnostic

Monothérapie Metformine pour tous

Bithérapie ≥ 6,5%

Galvus®Eucreas®

99

AMM européennedu 26 septembre 2007

En association à la metformine ou à une TZD, la dose quotidienne recommandée de vildagliptine estde 100 mg (50mg x2).En association à un SU, la dose recommandée de vildagliptine est de 50 mg par jour en une prise le matin.Chez ces patients, 100 mg/j de vildagliptine n’est pas plus efficace que 50 mg/j.

La vildagliptine est indiquée dans le traitement du diabète de type 2

– En bithérapie orale, en association avec :

• la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique estinsuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine enmonothérapie

• un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôleglycémique est insuffisant, malgré une dose maximale tolérée desulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n’est pasappropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication

• une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémiqueest insuffisant et pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedioneest appropriée

Cas clinique n°1

157157

Jean-Pierre a 64 ans, son diabète a commencé il y a 15 ans.

Son père et sa mère étaient en surpoids et diabétiques.

Il est marié et a pris sa retraite il y a 2 ans.

Il a fumé pendant 35 ans et a cessé il y a 8 ans.

Il a une hypertension artérielle bien contrôlée par le traitement.

Son IMC est à 31 kg/m². Il avait perdu du poids au début de son diabète, mais il a tout repris à l'arrêt du tabac.

Il fait très attention à son alimentation et marche 1 heure tous les jours en promenant son chien.

Il prend bien ses médicaments (surveillé par sa femme) .

Il est allergique au Bactrim® et à l’Esidrex®.

Situation clinique

158158

Données cliniques :

– Poids 87 kg - IMC 31 kg/m² - Tour de taille 103 cm

– PA 128/78 mmHg - FC 62/mn

– LDL-cholestérol 0,98 g/l - Triglycérides 1,20 g/l

– Créatinine 11 mg/l - DFG = 80ml/mn - Micro-albuminurie = 0

– Fond d'œil récent normal - Pas de neuropathie

– Exploration cardiologique complète normale il y a 3 mois

– Fraction d'éjection ventriculaire gauche 53%

Traitement actuel :

– Metformine 3 g/j, ramipril 10 mg/j

– Il ne tolère pas les alphaglucosidases

Situation clinique

159159

Aujourd'hui, il vient avec une HbA1c à 8,2%.

Elle était à 7,7% il y a 6 mois et à 7,9% il y a 3 mois.

Ses automesures glycémiques à jeun, faites 3 fois par semaine, sont entre 1,35 et 1,80 g/l.

Il n'a pas changé son mode de vie et n'arrive pas à perdre du poids malgré ses rendez-vous réguliers avec la diététicienne .

Quelles sont les alternatives thérapeutiques disponibles et que lui proposez-vous pour abaisser son HbA1c ?

Situation clinique

160

161

Ajouter Sulfamides


Discrète prise de poids

Durabilité courte


Respect des CI

Allergie bactrim et esidrex





Durabilité à démontrer

Ajouter Glitazones


Prise de poids

Durabilité démontrée




Diagnostic

Monothérapie Metformine


Galvus®Eucreas®

162

Metformine + Galvus® (Eucreas®)Réduction de l’HbA1c de -1,1% à 24 semaines

Vildagliptine 50 mgx2 + Met n = 185

Placebo + Met n = 182

7,0

7,5

8,0

8,5

-8 -4 0 4 8 12 16 20 24

Semaines

Hb

A1c

(%)


Dose moyenne de metformine 2,1 g/j depuis 17,2 moisN = 544 (416 en ITT) (vilda 50 mg n= 177)

Age moyen 54,2 ans, IMC 32,8 kg/m², durée diabète 6,2 ans

p <0,001–1,1 %

+ 0,2 %

- 0,9 %

163163

— Vous décidez d’utiliser un inhibiteur de la DPP-4.

– Rédigez la nouvelle ordonnance de Mme R.

— Quelles en sont les modalités de surveillance ?

Questions

164

Modalités de prescription et de surveillance

Eucreas® 50mg/1000mg est indiqué et remboursé en addition à la metformine

Si la posologie antérieure de la metformine est 2 g/j

Eucreas® 50mg/1000mg : 1 comprimé matin et soir

Si la posologie antérieure de la metformine est 3 g/j

Vérifier la réelle observance de 3 comprimés/j (les patients n’en prennent souvent que 2 cp/j)

Si oui, Eucreas® 50mg/1000mg : 1 comprimé matin et soir

+ metformine 1000 mg : 1 comprimé le midi

Galvus® 50mg est indiqué et remboursé en addition à la metformine

Galvus® 50mg : 1 comprimé matin et soir

metformine : même posologie

Surveillance.

– Contrôle de la fonction hépatique avant l’instauration du traitement, tous les 3 mois pendant 1 an, puis régulièrement

– Surveillance de lésions cutanées (vésicules, ulcérations)

Cas clinique n° 2

166166

Situation clinique

Madame R., 57 ans, ouvrière agricole, a un diabète de type 2 découvert à l’occasion d’un bilan fait à sa demande il y a 2 ans.

Elle a un surpoids persistant malgré des efforts diététiques mis en œuvre dès le diagnostic (IMC = 29,4 kg/m²) et un LDL-C < 1 g/l sous simvastatine 40 mg/j.

Elle n’a aucune complication micro ou macroangiopathique.

Elle a été très progressivement mise sous metformine mais il n’a pas été possible d’augmenter la posologie au delà de 1 g/j et elle a été contrainte d’arrêter ce traitement.

Elle est actuellement sous glibenclamide 15 mg/jour.

167167

Questions

Elle vous consulte avec un dosage récent d’HbA1c à 8%(vs 7,8%, il y a trois mois et 7,6%, il y a 6 mois).

1. Le diabète de cette patiente est-il équilibré ?Changez-vous le traitement ?

2. En dehors du renforcement des règles hygiéno-diététiques,quelles sont les alternatives thérapeutiques chez Mme R. ?

168

169

Ajouter insuline ?


prise de poids

Injectable +++






Bonne tolérance

Ajouter Glitazones


Prise de poids




Diagnostic

Monothérapie Sulfamides (intolérance metformine)


Galvus®50 mg/j

170

Avantages des inhibiteurs de la DPP-4

- Efficacité démontrée

- Faible risque d’hypoglycémie

- Pas d’hypoglycémie sévère

- Neutralité pondérale

- Bonne tolérance

- Facilité d’emploi

- Faible risque d’interaction médicamenteuse

- Pas d’adaptation posologique chez la personne âgée

Insuline• Titration

• Injectable

• Hypoglycémies

• Prise de poids

Glitazones• Prise de poids . Insuffisance cardiaque

• Oedèmes . Fractures

• Surveillance maculaire

171171

1. Vous décidez d’utiliser un inhibiteur de la DPP-4.

– Rédigez la nouvelle ordonnance de Mme R.

2. Quelles en sont les modalités de surveillance ?

Questions

172

Galvus® 50mg est indiqué et remboursé en addition à un sulfamide

1 comprimé à 50mg par jour le matin

Surveillance.

– Contrôle de la fonction hépatique avant l’instauration du traitement, tous les 3 mois pendant 1 an, puis régulièrement

– Surveillance de lésions cutanées (vésicules, ulcérations)

Modalités de prescription et de surveillance

173

La vildagliptine est indiquée dans le traitement du diabète de type 2

– En bithérapie orale, en association avec :

• la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique estinsuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine enmonothérapie

• un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôleglycémique est insuffisant, malgré une dose maximale tolérée desulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n’est pasappropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication

• une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémiqueest insuffisant et pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedioneest appropriée

En association à la metformine ou à une TZD, la dose quotidienne recommandée de vildagliptine estde 100mg (50mg x2).En association à un SU, la dose recommandée de vildagliptine est de 50mg par jour en une prise le matin.Chez ces patients, 100mg/j de vildagliptine n’est pas plus efficace que 50mg/j.

AMM européennedu 26 septembre 2007

174

Vildagliptine en bithérapie

2311 (24 sem)Base ~ 8,5%

Add-on Insuline

HbA1cVariation

par rapportaux valeursde base (%)

Pbo + Comparateur

Vilda 50 mg x 2 + Comparateur

Vilda 50 mg x 1 + ComparateurVilda=vildagliptine, Met=metformine; SU=sulfamide;Pio=pioglitazone; Pbo=placebo

Critère principal population ITT

* P<0,001, # P=0,022 (vs Pbo)

#

-0,51

-0,24

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4 2303 (24 sem)Base ~ 8,4%

Add-on Met

-0,88

-0,51

0,23

2305 (24 sem)Base ~ 8,5%

Add-on SU

-0,58-0,63

0,07

Add-on Pio

2304 (24 sem)Base ~ 8,6%

-0,76

-0,97

-0,3

Documents

Le patient diabétique de type 2 en médecine généraleaalcd.free.fr/site-aalcd/documents/Presentation MAP... · 2010-05-24 · Chez les patients antérieurement randomisés dans