lundi 23 janvier 2006

Pharmacologie du protoxyde d’azotePharmacologie du protoxyde d’azote

Dr Pierre BiehlerDr Pierre BiehlerPraticien Hospitalier Anesthésie RéanimationPraticien Hospitalier Anesthésie Réanimation

SAMU 67SAMU 67Hôpitaux Universitaires de StrasbourgHôpitaux Universitaires de Strasbourg

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Un peu d’histoire …Un peu d’histoire …

�� Joseph Priestley : 1774Joseph Priestley : 1774�� découverte du protoxyde d’azotedécouverte du protoxyde d’azote

�� Allen et Davy : 1800Allen et Davy : 1800�� propriétés analgésiquespropriétés analgésiques

�� ColtonColton et Wells : 1844et Wells : 1844�� première utilisation en dentisteriepremière utilisation en dentisterie

�� Evans : 1869Evans : 1869�� introduction du produit auprès des dentistes londoniensintroduction du produit auprès des dentistes londoniens

�� Paul Bert : 1879Paul Bert : 1879�� intervention chirurgicale possible en hyperbarieintervention chirurgicale possible en hyperbarie

•• 85% de N85% de N22O dans OO dans O22, à 920 mmHg, soit 104% de 1 , à 920 mmHg, soit 104% de 1 atmatm..BERT P. Anesthésie par le protoxyde d'azote mélangé d'oxygène etBERT P. Anesthésie par le protoxyde d'azote mélangé d'oxygène et employé employé

sous pression. CR Acad. sous pression. CR Acad. SciSci. (Paris) 89 : 1879 ; 132. (Paris) 89 : 1879 ; 132--135135

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Propriétés physicochimiques (NPropriétés physicochimiques (N220)0)

�� Le protoxyde d’azote est un gazLe protoxyde d’azote est un gaz�� inorganiqueinorganique�� incoloreincolore�� à odeur douceâtreà odeur douceâtre�� non irritant pour les voies aériennesnon irritant pour les voies aériennes�� plus lourd que l’air (poids spécifique 1,5)plus lourd que l’air (poids spécifique 1,5)�� ininflammable, mais entretenant la combustion (comburant)ininflammable, mais entretenant la combustion (comburant)

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Propriétés physicochimiques (NPropriétés physicochimiques (N220)0)

�� Le protoxyde d’azote Le protoxyde d’azote �� poids moléculaire : poids moléculaire : 4444�� point d’ébullition : point d’ébullition : --88,5°C88,5°C�� température critique : température critique : 36,5°C36,5°C

�� coefficient de partagecoefficient de partage•• huile/gaz : huile/gaz : 1,41,4•• sang/gaz :sang/gaz : 0,470,47•• sang/cerveau :sang/cerveau : 1,11,1•• sang/muscle :sang/muscle : 1,21,2•• sang/graisse :sang/graisse : 2,32,3

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Conditionnement (NConditionnement (N220)0)

�� A température ambiante (20°C), A température ambiante (20°C), �� NN220 liquide, surmonté de N0 liquide, surmonté de N220 gazeux0 gazeux�� vapeur surmontant le liquide à une pression de 52 bar (la vapeur surmontant le liquide à une pression de 52 bar (la

pression de vapeur saturante à cette température)pression de vapeur saturante à cette température)•• cette pression reste constante tant qu’il reste du Ncette pression reste constante tant qu’il reste du N220 0

liquide dans la bouteilleliquide dans la bouteille•• le contenu ne peut être déterminé qu’en pesant la le contenu ne peut être déterminé qu’en pesant la

bouteillebouteille

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Conditionnement (NConditionnement (N220 + 00 + 022))

�� Mélange équimoléculaire de protoxyde d’azote et d’oxygèneMélange équimoléculaire de protoxyde d’azote et d’oxygène�� totalement sous forme gazeuse à température ambiantetotalement sous forme gazeuse à température ambiante�� pression à 137 bars (bouteille pleine)pression à 137 bars (bouteille pleine)

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Conditionnement (NConditionnement (N220 + 00 + 022))

�� Précaution d’emploi du conditionnementPrécaution d’emploi du conditionnement�� en dessous de en dessous de --7°C, le protoxyde d’azote commence à se 7°C, le protoxyde d’azote commence à se

liquéfierliquéfier•• mélange gazeux initialement plus riche en oxygène mélange gazeux initialement plus riche en oxygène

qu’en protoxyde d’azotequ’en protoxyde d’azote•• cylindre pourvu d’un tube allant jusqu’à 10cm du fondcylindre pourvu d’un tube allant jusqu’à 10cm du fond•• O2 ne peut sortir qu’en se chargeant de N20O2 ne peut sortir qu’en se chargeant de N20•• concentration en 02 au moins de 20%concentration en 02 au moins de 20%

�� utilisation en position verticale entre 10°C et 38°Cutilisation en position verticale entre 10°C et 38°C�� stockage en position horizontalestockage en position horizontale

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PharmacocinétiquePharmacocinétique

�� Passage de l’agent anesthésique de l’alvéole vers le Passage de l’agent anesthésique de l’alvéole vers le compartiment sanguin proportionnel àcompartiment sanguin proportionnel à�� la différence de pression partielle de part et d’autre de la la différence de pression partielle de part et d’autre de la

membrane alvéolomembrane alvéolo--capillairecapillaire�� la liposolubilité de l’agent (capacité à passer les barrières la liposolubilité de l’agent (capacité à passer les barrières

cellulairescellulaires�� la ventilation alvéolairela ventilation alvéolaire

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PharmacocinétiquePharmacocinétique

�� Passage du compartiment sanguin vers les compartiments Passage du compartiment sanguin vers les compartiments tissulaires variable selontissulaires variable selon�� le débit cardiaquele débit cardiaque�� la perfusion tissulairela perfusion tissulaire

•• organes richement vascularisés : cerveauorganes richement vascularisés : cerveau•• organes moins vascularisés : peau, musclesorganes moins vascularisés : peau, muscles•• organes faiblement vascularisés : graissesorganes faiblement vascularisés : graisses

�� la différence de pression partielle sang/organela différence de pression partielle sang/organe�� la solubilité de l’agent dans les différents organesla solubilité de l’agent dans les différents organes

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Cinétique pulmonaire en circuit ouvertCinétique pulmonaire en circuit ouvert

�

�,�

�,�

�,�

�,�

�

� � �� �� �� �� ��min

Fa/Fi

Évolution de la concentration alvéolaire (Fa) par rapport à la concentration inspirée (Fi) en fonction du temps

NATHAN N. Agents anesthésiques par inhalation et systèmes de délivrance In : SAMII K. Anesthésie et réanimation chirurgicale, Paris, Flammarion Médecine -Science, 2003 : 95-113

pour du protoxyde d’azote administré à la concentration de 50%

En cas d'inhalation d'un mélange à 70% (PN2O = 532 mmHg), un adulte de 70 kg aura absorbé environ 20 litres de protoxyde d'azote à l'état d'équilibre.

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Protoxyde d’azote et cavités closesProtoxyde d’azote et cavités closes

�� Forte diffusibilité du protoxyde d’azote par rapport à celle de Forte diffusibilité du protoxyde d’azote par rapport à celle de l’air (30 fois plus diffusible que l'azote ):l’air (30 fois plus diffusible que l'azote ):�� élévation de pression dans les cavités aériennes closesélévation de pression dans les cavités aériennes closes

•• pneumothorax, bulles d’emphysèmepneumothorax, bulles d’emphysème•• oreille moyenne en cas de non perméabilité de la oreille moyenne en cas de non perméabilité de la

trompe d’Eustachetrompe d’Eustache

•• sinus aériens de la face en cas de non perméabilité de sinus aériens de la face en cas de non perméabilité de leur ostiumleur ostium

•• collections gazeuses du tube digestifcollections gazeuses du tube digestif

CHINN K, BROWN OE, MANNING SC, CRANDELL CC. Middle ear pressure variation : effet of nitrous oxyde. Laryngoscope, 1997, 107 : 357-363

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Protoxyde d’azote et cavités closesProtoxyde d’azote et cavités closes

�� Forte diffusibilité du protoxyde d’azote par rapport à celle de Forte diffusibilité du protoxyde d’azote par rapport à celle de l’air (30 fois plus diffusible que l'azote ):l’air (30 fois plus diffusible que l'azote ):�� élévation de pression dans les cavités aériennes closesélévation de pression dans les cavités aériennes closes

•• bulles en cas d’embolie gazeusebulles en cas d’embolie gazeuse

•• ballonnets des sondes d’intubation et des masques ballonnets des sondes d’intubation et des masques laryngéslaryngés

NYARWAY JB, PIERRE S, MAZOIT JX et al. Effets of cardon dioxid embolismwith notrous oxide in the inspired gas in piglets. Br J Anaesth, 1996, 76 : 428-434

TU HN, SAIDI N, LEITAUD T rt al. Nitrous oxide increases endotrachéal cuffpressure and the incidence of tracheal lesions in anesthetized patients. AnesthAnalg, 1999, 89 : 187-190

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Élimination : effet FinckÉlimination : effet Finck

�� Hypoxémie de rediffusion lors de l’arrêt de l’administrationHypoxémie de rediffusion lors de l’arrêt de l’administration�� peu soluble >> forte diffusion du sang vers l’alvéolepeu soluble >> forte diffusion du sang vers l’alvéole�� élévation de la concentration de protoxyde d’azote dans élévation de la concentration de protoxyde d’azote dans

l’alvéolel’alvéole�� diminution de la fraction d’oxygène dans l’alvéolediminution de la fraction d’oxygène dans l’alvéole�� risque d’hypoxémie en cas risque d’hypoxémie en cas

•• d’hypoventilationd’hypoventilation•• d’absence d’adjonction d’oxygène au mélange de gaz d’absence d’adjonction d’oxygène au mélange de gaz

inspirés par le patientinspirés par le patient

EINARSSON S, STENQVIST O, BENGTSSON A et al. Nitrous oxide eliminationand diffusion hypoxia during normo- and hypoventilation. Br J Anesth, 1993, 71 : 189-193

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Mécanismes d'actionMécanismes d'action

�� Au niveau spinal, le N2O Au niveau spinal, le N2O �� diminue les réflexesdiminue les réflexes�� ne semble pas exercer d'effet analgésiquene semble pas exercer d'effet analgésique

�� Au niveau cérébralAu niveau cérébral�� action non spécifique sur les membranes lipidiquesaction non spécifique sur les membranes lipidiques�� action sur les synapses cholinergiquesaction sur les synapses cholinergiques�� action sur les récepteurs NMDAaction sur les récepteurs NMDA

•• propriétés antihyperalgésiques (propriétés antihyperalgésiques ( kkéétamine)tamine)�� action sur les récepteurs aux opiacés (discuté)action sur les récepteurs aux opiacés (discuté)

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PharmacodynamiePharmacodynamie

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Effet analgésique et anesthésiqueEffet analgésique et anesthésique

�� effet analgésique notableeffet analgésique notable�� à la concentration de 25% dans l'oxygène, équianalgésique à la concentration de 25% dans l'oxygène, équianalgésique

avec 15 mg de morphine par voie IMavec 15 mg de morphine par voie IM

�� le moins puissant des agents anesthésiques par inhalationle moins puissant des agents anesthésiques par inhalation�� MAC = 104%MAC = 104%

�� administré à une concentration inférieure à 70% après une administré à une concentration inférieure à 70% après une induction IV, insuffisant pour empêcher un réveil ou du moins lainduction IV, insuffisant pour empêcher un réveil ou du moins laperception et la mémorisation (MAC "perception et la mémorisation (MAC "awakeawake" > 50%)" > 50%)

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Effets cardiovasculaires et respiratoiresEffets cardiovasculaires et respiratoires

�� dépression myocardique directedépression myocardique directe�� effet sympathomimétiqueeffet sympathomimétique

�� dépression cardiovasculaire modérée en généraldépression cardiovasculaire modérée en général�� plus importante en cas d'utilisation concomitante de plus importante en cas d'utilisation concomitante de

morphinomimétiquesmorphinomimétiques

�� élévation modérée des résistances vasculaires pulmonairesélévation modérée des résistances vasculaires pulmonaires�� si déjà élevées (en particulier chez le jeune enfant), hypoxie si déjà élevées (en particulier chez le jeune enfant), hypoxie

par effet shuntpar effet shunt

�� effets respiratoires mineurseffets respiratoires mineurs�� effets "volume" (effet second gaz)effets "volume" (effet second gaz)

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Accidents hypoxiquesAccidents hypoxiques

�� Accidents par administration de mélanges hypoxiquesAccidents par administration de mélanges hypoxiques

�� Hypoxie de diffusionHypoxie de diffusion�� à l'arrêt de l'administration de Nà l'arrêt de l'administration de N22OO

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Nausées et vomissements postNausées et vomissements post--opop

�� Nombreux travaux avec résultats discordantsNombreux travaux avec résultats discordants�� MétaMéta--analysesanalyses

�� non utilisation de N2O pendant une anesthésie diminue la non utilisation de N2O pendant une anesthésie diminue la fréquence des nausées et vomissements postopératoires, fréquence des nausées et vomissements postopératoires, en particulier chez la femmeen particulier chez la femme

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Effets sur l'hématopoïèse Effets sur l'hématopoïèse et le tissu nerveuxet le tissu nerveux

�� le N2O inactive la vitamine B12 (cobalamine), en oxydant son le N2O inactive la vitamine B12 (cobalamine), en oxydant son ion cobaltion cobalt

�� inactivation de la méthionine synthétase, dont elle est le inactivation de la méthionine synthétase, dont elle est le cofacteur essentielcofacteur essentiel

�� perturbation de la production de méthionine et du métabolisme perturbation de la production de méthionine et du métabolisme des folates, c'estdes folates, c'est--àà--dire de la synthèse de l'ADN et de la dire de la synthèse de l'ADN et de la myélinemyéline�� ananéémie de Biermermie de Biermer�� uniquement en cas d'utilisation runiquement en cas d'utilisation rééppééttéée et prolonge et prolongéée, ou de e, ou de

toxicomanie.toxicomanie.�� agranulocytose et syndrome hagranulocytose et syndrome héémorragique chez deux morragique chez deux

patients ayant repatients ayant reççu du Nu du N22O pendant 5 O pendant 5 àà 7 jours7 jours�� mélange équimoléculaire de N2O et d'O2 pendant 15 mélange équimoléculaire de N2O et d'O2 pendant 15

minutes, 3 fois par jour, pendant 4 joursminutes, 3 fois par jour, pendant 4 jours•• possibilité d'apparition d'une anémie mégaloblastiquepossibilité d'apparition d'une anémie mégaloblastique

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Effets sur l'hématopoïèse Effets sur l'hématopoïèse et le tissu nerveuxet le tissu nerveux

�� polyneuropathie sensitivomotrice, par démyélinisation des polyneuropathie sensitivomotrice, par démyélinisation des fibres longuesfibres longues�� chez le toxicomane, après inhalation intensive pendant des chez le toxicomane, après inhalation intensive pendant des

mois et des annéesmois et des années�� après inhalation brève en cas de déficit majeur en vitamine après inhalation brève en cas de déficit majeur en vitamine

B12B12

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Effets sur le personnel travaillant dans Effets sur le personnel travaillant dans une atmosphère polluée par le Nune atmosphère polluée par le N22OO

�� inactivation de la vitamine B12inactivation de la vitamine B12�� avortements spontanés et réduction de la fertilité chez des avortements spontanés et réduction de la fertilité chez des

assistantes dentaires travaillant dans des cabinets mal assistantes dentaires travaillant dans des cabinets mal ventilésventilés

�� neuropathies chez des dentistes dans des conditions neuropathies chez des dentistes dans des conditions identiquesidentiques

�� concentrations pouvant aller jusqu'à 4000 concentrations pouvant aller jusqu'à 4000 ppmppm

�� seuil autorisé en France de 25 seuil autorisé en France de 25 ppmppm�� très largement dépassé lors d'une induction au masquetrès largement dépassé lors d'une induction au masque�� >> utilisation dans un volume bien ventilé>> utilisation dans un volume bien ventilé

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Effet sur l'environnementEffet sur l'environnement

�� destruction de la couche d'ozonedestruction de la couche d'ozone�� gaz à effet de serregaz à effet de serre

�� effet négligeable de l'utilisation à titre médicaleffet négligeable de l'utilisation à titre médical�� surtoutsurtout

•• dégradation bactérienne des nitrates utilisés en agriculturedégradation bactérienne des nitrates utilisés en agriculture•• décomposition biologique des produits organiquesdécomposition biologique des produits organiques•• industrie chimiqueindustrie chimique

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ContreContre--indicationsindications

�� patient présentant des espaces aériens clos non drainéspatient présentant des espaces aériens clos non drainés�� pneumothoraxpneumothorax�� pathologies ORL (trompe d'Eustache non perméable, sinus pathologies ORL (trompe d'Eustache non perméable, sinus

exclus)exclus)�� occlusion avec distension gazeuse abdominaleocclusion avec distension gazeuse abdominale�� embolies gazeusesembolies gazeuses

�� patients présentant un risque toxiquepatients présentant un risque toxique�� intoxication au cyanure (la cobalamine inactive l'ion cyanure)intoxication au cyanure (la cobalamine inactive l'ion cyanure)�� patients présentant un déficit en vitamine B12patients présentant un déficit en vitamine B12

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ContreContre--indicationsindications

�� en pratique préhospitalièreen pratique préhospitalière�� traumatisme crânien avec troubles de la conscience,traumatisme crânien avec troubles de la conscience,�� traumatisme maxillotraumatisme maxillo--facial empêchant l'application correcte facial empêchant l'application correcte

d'un masqued'un masque�� présence de «présence de « cavitéscavités » closes dans l'organisme (emboles » closes dans l'organisme (emboles

gazeux, pneumothorax, distension gastrique ou intestinale)gazeux, pneumothorax, distension gastrique ou intestinale)�� manque de coopérationmanque de coopération�� température ambiante inférieure à température ambiante inférieure à -- 55 °C. °C.

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En conclusion ….En conclusion ….

�� agent d'appoint utileagent d'appoint utile

�� inconvénients pouvant être minimisés, voire supprimésinconvénients pouvant être minimisés, voire supprimés�� en prenant certaines précautionen prenant certaines précaution�� en respectant les contreen respectant les contre--indicationsindications