Immuno-analyse et biologie spécialisée (2008) 23, 49—53

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STRATÉGIE D’EXPLORATION FONCTIONNELLE ET DE SUIVI THÉRAPEUTIQUE

Nouveautés en allergie médicamenteuseWhat’s new in drug allergy?

C. Ponvert

Service de pneumologie et allergologie pédiatriques, hôpital Necker—Enfants-Malades,université René-Descartes—Paris V, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France

Recu le 15 decembre 2006 ; accepté le 25 septembre 2007Disponible sur Internet le 26 novembre 2007

MOTS CLÉSAllergiemédicamenteuse ;Hypersensibilitémédicamenteuse ;Tests cutanés ;Tests in vitro ;Tests de provoca-tion/réintroduction

Résumé Le diagnostic des réactions d’hypersensibilité (HS) médicamenteuse repose classi-quement sur un bilan allergologique comportant une anamnèse rigoureuse, dont le but est dedéterminer la ou les substance(s) susceptible(s) d’être en cause et la nature et la chronolo-gie des réactions, des tests cutanés (TC), lorsqu’ils sont réalisables et validés, et des tests deprovocation/réintroduction, lorsqu’ils sont justifiés. Sauf pour les dosages des IgE spécifiques,qui ne sont disponibles que pour certains médicaments et substances biologiques, la place destests in vitro explorant les réactions d’HS immédiate (HSI, IgE-dépendante) et les réactionsd’HS non immédiate, et notamment les réactions d’HS retardée (HSR), aux médicaments resteencore incertaine. En effet, la sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives positive (VPP)et négative (VPN) de ces tests varient considérablement d’une substance à une autre, d’untest à un autre, et pour une même substance et un même test, d’une équipe à une autre. Cestests pourraient cependant présenter un certain intérêt dans des circonstances particulièrescomme les réactions évoquant une HS médicamenteuse chez des patients chez lesquels les TCne peuvent pas être effectués ou sont négatifs, malgré une histoire clinique évocatrice. Ilspourraient aussi limiter les indications des tests de provocation/réintroduction, potentielle-ment dangereux, dans les réactions à des médicaments pour lesquels les TC ne sont pas fiables,et dans les réactions liées à une HS non allergique (non spécifique, anciennement appelée« intolérance ») comme, par exemple, les réactions induites par les antalgiques, antipyrétiqueset anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Diagnosis of drug allergy/hypersensitivity is primarily based on a detailed anamne-sis of the suspected substances and clinical aspects of the reaction, skin tests (if validated) and

). At present, except for serum specific IgE determinations, which

KEYWORDS

challenge tests (if indicated

Drug allergy;Drug hypersensitivity;Skin tests;In vitro tests;Challenge tests

are available for a few drugs and biological agents only, the indications, sensitivity, specificity,positive and negative predictive values of other in vitro tests for immediate-type (histamineand sulfidoleukotriene release tests, basophil activation test) and non immediate-type (lym-phocyte activation tests, study of the production and/or expression of cytokines by activated

Adresse e-mail : claude.ponvert@nck.ap-hop-paris.fr.

0923-2532/$ — see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.immbio.2007.09.005

50 C. Ponvert

blood mononuclear cells) drug allergy/hypersensitivity are highly variable from one substanceto another one, are dependent on the methodology used, and are not validated. However,these tests may be useful for the diagnosis of drug allergy/hypersensitivity in patients with asuggestive clinical history and negative skin tests, in allergy to drugs for which the sensitivity

are low, and in non allergic/non specific hypersensitivity reactionsantipyretics and non steroidal anti-inflammatory drugs.

. Tous droits réservés.

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àdlctmblvdcprochainement disponibles en pratique courante. C’est ainsiqu’un RAST encore artisanal a permis d’identifier 54,5 % des

and specificity of skin teststo drugs such as analgesics,© 2007 Elsevier Masson SAS

ntroduction

ous âges confondus, 5 à 20 % des sujets rapportentes réactions présumées allergiques aux médicamentst substances biologiques [1,2]. Les médicaments leslus fréquemment accusés sont les anti-infectieux et lesntalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires non sté-oïdiens (AINS) [1,3]. Les réactions les plus fréquentesont les éruptions maculopapuleuses (EMP : 60—80 %) etes urticaires et/ou angio-œdèmes (20—30 %). Les autreséactions cutanées sont les érythèmes polymorphes (EP)t des cas rares de toxidermies (potentiellement) sévères,omme le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la pustulosexanthématique aiguë généralisée (PEAG), la nécroépi-ermolyse toxique (NET, anciennement appelée syndromee Lyell) et le drug-induced reaction with eosinophi-ia and systemic symptoms (DRESS). La pseudomaladieérique survient avant tout chez les enfants traitésar des céphalosporines de première génération [4,5].es réactions respiratoires sont moins fréquentes quees réactions cutanées [1], même si elles représententne importante proportion des réactions aux antalgiques,ntipyrétiques et AINS [6,7]. Enfin, les réactions ana-hylactiques et anaphylactoïdes graves sont tout à faitxceptionnelles.

Le diagnostic des réactions d’HS médicamenteuse reposelassiquement sur un bilan allergologique comportant unenamnèse rigoureuse, ayant pour but de déterminer lau les substance(s) susceptible(s) d’être en cause et laature et la chronologie des réactions, des tests cutanésTC), lorsqu’ils sont réalisables et validés, et des tests derovocation/réintroduction, lorsqu’ils sont justifiés. Saufour les dosages des IgE spécifiques (communément appe-és RASTs, quelle que soit la méthode de dosage utiliséet le laboratoire produisant les kits de dosage), la placees tests in vitro explorant les réactions d’HS immédiatet non immédiate aux médicaments reste incertaine, lesaleurs diagnostique et prédictive de ces tests variant’une substance à une autre, d’un test à un autre, etour une même substance et un même test, d’une équipe

une autre. Ces tests pourraient cependant présentern certain intérêt dans les réactions évoquant une HSédicamenteuse chez des patients chez lesquels les TC

e peuvent pas être effectués ou sont négatifs, malgréne histoire clinique très évocatrice, dans les réactions

des médicaments pour lesquels les TC ne sont pasables, et dans les réactions liées à une HS non allergique,omme les réactions aux antalgiques, antipyrétiques etINS.

peid

iagnostic des réactions liées à une activationes mastocytes et des basophiles

u plan clinique, la grande majorité des réactions d’HSI auxédicaments est représentée par des urticaires et/ou angio-dèmes de chronologie immédiate ou très accélérée. Lesanifestations respiratoires (rhinite, asthme) isolées sont

elativement rares, et les réactions anaphylactiques excep-ionnelles, même si elles représentent un pourcentage nonégligeable des réactions explorées dans les centres spé-ialisés [1]. Certains médicaments, comme les antalgiques,ntipyrétiques et AINS, les produits de contraste radio-odés hyperosmolaires et ioniques, les morphiniques, etc.,euvent être à l’origine de réactions simulant une réaction’HSI, mais qui résultent d’une HS non allergique, liée à unectivation non spécifique des mastocytes et des basophiles8].

Outre l’histoire clinique, une augmentation précoce desaux plasmatiques d’histamine et de tryptase, peu aprèsa réaction, est un bon argument en faveur d’une réac-ion anaphylactique (HSI) ou anaphylactoïde (non allergique)ésultant d’une activation massive et brutale des mastocytest des basophiles [9].

La valeur diagnostique des prick-tests et des intradermo-éactions (IDR) à lecture immédiate est très bonne, voirexcellente, pour certains médicaments comme les bêtalac-amines, les anesthésiques myorelaxants, les corticoïdes,ertains vaccins, certains colorants vitaux et certains anti-eptiques. En revanche, elle faible ou non validée pour lesulfamides, les quinolones, les insulines, la protamine, etc.10].

Les RASTs ont pour principaux avantages d’être simplesréaliser, relativement peu coûteux, et commercialisés, ete pouvoir être effectués chez les patients chez lesquelses TC ne sont pas interprétables, soit par hyporéactivitéutanée, soit par dermographisme. Cependant, en pra-ique courante, ils ne sont disponibles que pour de raresédicaments et substances biologiques comme certainesêtalactamines (pénicillines G et V, ampicilline, amoxicil-ine et céfaclor), le latex et les myorelaxants, certainsaccins (anatoxine tétanique, ovalbumine, gélatine, formal-éhyde), etc. Il se pourrait que des RASTs, actuellement enours d’expérimentation pour certains médicaments, soient

atients allergiques aux quinolones, tout en présentant unexcellente spécificité [11]. Enfin, la majorité des étudesndique que la sensibilité des RASTs est plus faible que cellees TC. Ce phénomène pourrait résulter, au moins en partie,

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Nouveautés en allergie médicamenteuse

d’un taux de négativation dans le temps plus élevé pour lesRASTs que pour les TC, comme cela a bien été montré pourles bêtalactamines [12].

Les autres tests in vitro (tests de la libération d’histamineou des leucotriènes, tests d’activation des basophiles encytométrie de flux) sont théoriquement utilisables pourtous les médicaments et substances biologiques, que lesréactions qu’ils induisent soient liées à une HS allergiqueou non allergique. Mais ils posent des problèmes métho-dologiques complexes qui ne les rendent réalisables quepar des laboratoires bien entraînés, et leur valeur diag-nostique et prédictive est très variable d’une substanceà une autre et d’un test à un autre, et pour une mêmesubstance et un même test, d’un laboratoire à un autre[13,14]. En l’état actuel, ces tests ne sont donc pas validéset présentent un intérêt limité. Leurs principales indicationspourraient être l’exploration des patients chez lesquels lesTC sont négatifs malgré une histoire clinique très évoca-trice, comme cela est suggéré pour les bêtalactamines [15],et l’exploration des patients dont les réactions résultentd’une HS non allergique, comme c’est le plus souvent lecas pour les antalgiques, antipyrétiques et AINS [14]. Ainsi,selon Gamboa et al. [15], l’association des RASTs, du testde la libération des leucotriènes (cellular allergen stimu-lation test [CAST]) et du test d’activation des basophiles(TAB) en cytométrie de flux permettrait de faire le diag-nostic d’HSI aux bêtalactamines chez 60,9 % des patientschez lesquels les TC à lecture immédiate, effectués avecces mêmes médicaments, sont négatifs, tout en conservantune spécificité acceptable (88 %). En ce qui concerne lesantalgiques, antipyrétiques et AINS, la sensibilité et la spé-cificité du test de l’histaminolibération (THL) et du CASTaux pyrazolés seraient respectivement de 42,3 et 100 % etde 52 et 90 % [16]. Cependant, d’après Lebel et al. [13], la

sensibilité et la spécificité de ces mêmes tests sont de 53 et35 % (THL) et 21 et 88 % (CAST) pour l’aspirine et de 33 et44 % (THL) et 33 et 100 % (CAST) pour le paracétamol. Enfin,dans l’étude de Sanz et al. [14], la sensibilité et la spécifi-cité du CAST et du TAB sont extrêmement variables d’une

(mdr1

Tableau 1 Sensibilité et spécificité des tests in vitro explorant le

SujetsPatients : 66 sujets allergiques ou intolérants aux antalgiques, anhautement évocatrice ou sur la positivité des tests de provocatioTémoins : 30 sujets sans antécédents évocateurs et tolérant lesantipyrétiques et AINS.

MéthodesCAST + TAB en cytométrie de flux

Résultats

Tests CAST TAB

Médicaments Sensibilité (%) Spécificité (%) Sensibilité

Aspirine 20 85,7 47,1Paracétamol 12,9 100 11,7Métamizole 35,5 92,8 1Diclofénac 29 96,4 43,3Naproxène 58,9 88,8 54,8

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ubstance à une autre et selon le test effectué, sans corréla-ions entre les résultats du CAST et ceux du TAB (Tableau 1).n tenant compte des résultats du CAST et du TAB pourlusieurs antalgiques, antipyrétiques et AINS de famillesifférentes, dont le ou les médicament(s) suspect(s), la sen-ibilité est significativement améliorée (73,3 %), mais au prixe 28,6 % de faux positifs, et donc, d’une détérioration dea spécificité. Ces tests in vitro, seuls ou en association,ourraient ainsi limiter les indications des tests de provoca-ion/réintroduction, potentiellement dangereux, mais avec,our contrepartie, un pourcentage non négligeable, voirerès élevé, de faux positifs.

iagnostic des réactions d’hypersensibilitéetardée

a majorité des réactions d’HS retardée (HSR) aux médi-aments et substances biologiques est représentée par desMP, de chronologie retardée. Les autres réactions nonxceptionnelles sont les EP et EPF, des urticaires et/oungio-œdèmes de chronologie accélérée ou retardée, desczémas et des réactions photoallergiques. Les autres réac-ions, comme les (pseudo) maladies sériques, les PEAG, NETt DRESS sont rares, sinon exceptionnelles [1].

Les TC les plus couramment utilisés pour l’explorationes HSR médicamenteuses sont les patch-tests, ou épider-otests, et les IDR à lecture retardée, les photopatch-tests

tant plus rarement effectués et étant réservés à’exploration des réactions photoallergiques et photo-oxiques. La lecture s’effectue généralement entre lauarante-huitième et soixante-douzième heures (lectureetardée), mais pour certains médicaments (corticoïdesotamment), elle doit être effectuée plus tardivement

sixième au septième jour). Les patch-tests sont relative-ent bien standardisés, le médicament pouvant être diluéans la vaseline et/ou du sérum physiologique, et plusarement, dans l’éthanol. La concentration usuelle est de0 % lorsque l’on dispose du médicament natif, sous forme

s réactions aux antalgiques, antipyrétiques et AINS [8].

tipyrétiques et AINS sur la base d’une histoire cliniquen/réintroduction.

tests de provocation/réintroduction aux antalgiques,

CAST + TAB (4 médicaments)

(%) Spécificité (%) Sensibilité (%) Spécificité (%)

100 73,3 71,4100

5 10093,374,1

5

sdfdtslda

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2

oluble, et de 30 % pour les autres formes (poudre provenantes comprimés écrasés, des gélules, etc.). Il s’agit là, toute-ois, de concentrations recommandées, qui peuvent varier’une équipe à une autre. Les IDR ne peuvent être effec-uées qu’avec le médicament natif, sous forme soluble ettérile, dilué dans du sérum physiologique. En l’état actuel,es concentrations utilisées pour les IDR ne sont pas stan-ardisées, et varient considérablement d’une équipe à uneutre.

D’une facon générale, les patch-tests ont une bonnealeur diagnostique dans les eczémas (de contact, par inges-ion ou injection) et les EPF (patch-tests effectués sur leite des lésions) et les photopatch-tests dans les réactionshotoallergiques et photoxiques aux médicaments. Pour lesutres réactions (EMP, urticaires et/ou angio-œdèmes nonmmédiats, pseudomaladies sériques, PEAG, NET, DRESS,tc.), la valeur diagnostique des TC à lecture retardée estariable selon les médicaments, selon le test utilisé et laéthodologie retenue (solvants, concentrations) et selon le

ype de réaction [10]. La variabilité de la valeur diagnos-ique de ces tests en fonction de la nature de la réactionourrait résulter du fait que les mécanismes des réactions’HSR ne sont pas uniformes et peuvent évoluer dans leemps [17]. Il existe ainsi quatre grands sous-types de réac-ions d’HSR, avec un passage possible d’un sous-type à unutre (Fig. 1) :

le sous-type a, où les cellules effectrices, recrutées etactivées par les lymphocytes Th1 sont des macrophageset des cellules de Langerhans, comme dans les eczémas,EPF et EMP bénins ;le sous-type d, relativement proche, mais où les celluleseffectrices sont des polynucléaires neutrophiles, commedans la PEAG ;

le sous-type b, où les lymphocytes Th1 et Th2 coexistenten proportions variables, et recrutent des macrophages etdes cellules de Langerhans, mais aussi des éosinophiles,parfois très abondants, comme dans les EMP plus sévères,la NET et le DRESS ;

lacse

Figure 1 Nouvelle classification des réactions d’HS

C. Ponvert

le sous-type c, enfin, où les cellules effectrices sont deslymphocytes T cytotoxiques, comme dans le cas des EMP,PEAG, NET et DRESS particulièrement sévères.

De ce fait, les patch-tests et les IDR, particulièrementien adaptés à l’exploration des réactions du sous-type a,euvent être mis en défaut dans les réactions des sous-typeset d, et sont totalement inopérants dans les réactions du

ous-type c.On aurait donc pu espérer que les tests in vitro censés

xplorer l’HSR, comme les tests de la transformation lym-hoblastique (TTL) et d’activation lymphocytaire (TAL), leest de la migration des leucocytes (TML) et les tests dosantes cytokines (interféron-gamma [IFN-�] notamment) pro-uites par les lymphocytes T activés pourraient fournir desésultats fiables, confirmant le mécanisme immunologiqueesponsable de la réaction et permettant d’identifier leédicament ou la substance biologique en cause. Ce n’estalheureusement pas le cas, puisque, comme cela a bien

té montré pour les bêtalactamines, la sensibilité et lapécificité des tests sont faibles, et de plus, puisque lesests ne permettent pas de distinguer les patients ayantrésenté des réactions d’HSR de ceux ayant présenté deséactions d’HSI [18—20]. Dans l’étude déjà ancienne deaurat et al. [20], la sensibilité et la spécificité des testsnt été respectivement de 35 et 75 % (TTL), et de 52 et 78 %TML), et les tests ont été positifs chez 15 % (TTL) à 42 %TML) des patients présentant une HSI aux bêtalactamines.es résultats ont été confirmés par l’étude plus récentee Luque et al. [19], dans laquelle la sensibilité et lapécificité du TAL ont respectivement été de 58 et 8 %, leest étant par ailleurs positif chez 65 % des patients ayantne HSI aux bêtalactamines. Enfin, dans l’étude de Gaspardt al. [18], une expression des ARN messagers (ARNm) de

’interféron-gamma a été détectée chez 75 % des patientstteints d’HSR et chez 36,4 % des sujets témoins, mais aussihez tous les patients atteints d’HSI aux bêtalactamines,ans différence significative entre les quantités d’ARNmxprimées chez les patients atteints d’HSI et d’HSR.

R aux médicaments (d’après la référence [17]).

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Nouveautés en allergie médicamenteuse

Conclusion

Le diagnostic des réactions d’HS médicamenteuse reposeavant tout sur un interrogatoire rigoureux, des TC, lorsqu’ilssont réalisables et fiables, et des tests de provoca-tion/réintroduction, lorsqu’ils sont justifiés. Sauf pour lesRASTs, qui ne sont disponibles que pour certains médica-ments et substances biologiques et dont la sensibilité estgénéralement inférieure à celle des TC, la place des testsin vitro dans la démarche diagnostique des réactions présu-mées allergiques aux médicaments reste encore incertaine.Malgré leur faible sensibilité et leur spécificité variableselon les substances étudiées et les méthodes utilisées, cestests pourraient toutefois présenter un certain intérêt dansles réactions évoquant une HS médicamenteuse chez despatients chez lesquels les TC ne peuvent pas être effectuésou sont négatifs, malgré une histoire clinique convaincante,les réactions à des médicaments pour lesquels les TC ne sontpas fiables et les réactions liées à une HS non allergique.

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