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Diabète & Obésité • Décembre 2012 • vol. 7 • numéro 64 335

Rôles du glucagon

Dans le métabolisme Du glucoseCette hormone polypeptidique de 29 acides aminés (Fig. 1 et 2) est secrétée par les cellules alpha du pancréas et est fondamentale dans la régulation de la production hé-patique de glucose. L’activation de son récepteur hépatique ou rénal régule l’expression de nombreuses enzymes-clés impliquées dans la néoglucogenèse ou la glycogéno-lyse (PEPCK, fructose-1,6-biphos-phatase, glucose-6-biphospha-tase, glycogène phosphorylase) (1) (Fig. 3). Le glucagon stimule la dégradation du glycogène, la fabri-cation de glucose à partir d’autres substrats, et inhibe la glycolyse. De même, il intervient en blo-quant la lipogenèse hépatique et en stimulant la cétogenèse. Enfin, l’hormone agit sur de nombreux organes en réduisant la motilité intestinale, en augmentant la diu-rèse, en stimulant la lipolyse du tissu adipeux, et sur le cœur avec un effet inotrope positif (Fig. 4).

HISSERGLNGLY

THR

PHE

THR

SER

ASP

TYR

SER LYS TYR

LEU

ASP

SER

ARG

ARG

ALAGLN ASP PHE

VAL

GLN

TRP

LEU

MET

ASN

THR

PANCREASGlucagon

RGDPαsβ

γ

ATPAdénylate

cyclase

AMPc

Protéine kinase A

F2,6Bpase

PFK2

P

Glucose

G6Pase

G6P

F6P

PEP

Pyruvate

PFK1F1,6Bpase

F1,6diP

Pyruvate kinase

P

P

P

Glycogène synthase

Glycogène

Glycogène phosphorylase

Glucose-1-phosphate

Cellule du foie

Figure 1 – le glucagon, hormone poly-

peptidique de 29 acides aminés.

Figure 3 – action hépatique du glucagon.

Figure 2 – le glucagon.

2 nouvelles approches thérapeutiques

La voie du glucagon

n L’importance du glucagon dans la physiopathologie du diabète est bien identifiée depuis les

années 1980. De nouvelles voies thérapeutiques sont actuellement explorées dans le diabète

de type 2 et cherchent à limiter l’action du glucagon.� Dr Saïd Bekka*

*Unité de diabétologie, Clinique de la Maison Blanche, Vernouillet

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23RF

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Dans la physiopathologie Du DiabèteDans le diabète de type 2 il existe un trait caractéristique : une hy-perglucagonémie relative à jeun et un défaut d’inhibition de cette même sécrétion en postprandial. Les conséquences sont alors une hyperglycémie à jeun liée notam-ment à une majoration de la néo-glucogenèse alors qu’en postpran-dial l’hyperglycémie se majore en raison de la perte de la phase pré-coce d’insulinosécrétion (2). Cette hyperglucagonémie chronique est donc responsable d’une produc-tion inadaptée de glucose particu-lièrement délétère.

les nouvelles voies théRapeutiques du diabète de type 2Il est donc logique de tenter de dé-velopper des approches thérapeu-tiques visant à limiter l’action du glucagon (3). Cela est d’autant plus pertinent que 50  % des effets hy-poglycémiques du GLP-1 chez les patients diabétiques de type 2 sont en rapport avec la suppression de la sécrétion du glucagon (4). Parmi les stratégies proposées  : les anticorps (Ac) monoclonaux dirigés contre le glucagon, contre son récepteur, ou des molécules inhibant l’expression du récep-teur (oligonucléotide antisens) ou antagonistes du récepteur.

les ac anti-glucagonCes Ac ont été étudiés dans diffé-rents modèles animaux de diabète de type 2 (lapins, souris) avec un effet de baisse glycémique consé-quent (5).

les ac anti-récepteurs Du glucagonChez des souris transgéniques invalidées pour le récepteur du glucagon on observe une hypogly-

cémie à jeun modérée, une élé-vation des taux de glucagon, une diminution de la production hépa-tique de glucose et une hyperpla-sie des cellules alpha (6). Chez le singe, des résultats similaires ont été obtenus avec amélioration gly-cémique sans hypoglycémie sans que l’impact de l’hyperglucagoné-mie réactionnelle induite ait pu être évalué.

les oligonucléotiDes antisensCe sont de courtes séquences de nucléotides qui bloquent la tra-duction du gène cible. Ces an-tisens ont la capacité de diminuer le nombre de récepteurs fonction-nels et l’expression de gènes d’en-zymes-clés de la glycogénolyse. Chez les animaux diabétiques on observe une amélioration de l’hy-perglycémie avec une hyperglu-cagonémie réversible, une amé-lioration du fonctionnement des

cellules bêta via le GLP-1 produit par les cellules alpha (7).

les antagonistes Du récepteur au glucagonChez l’animal ont été testées des molécules non peptidiques, non dégradables par les peptidases avec une durée de vie augmentée et un effet glycémique patent.Chez l’homme sain, les études sont rares (8) mais paraissent concluantes avec un réel blocage pérenne de l’action du glucagon.

conclusionSi, concernant ces 2 dernières approches, les résultats sont pro-metteurs, il n’en reste pas moins qu’ils ont été obtenus chez l’animal ou chez l’homme sain. Par ailleurs, des zones d’ombre persistent quant à l’innocuité d’une hyperplasie des cellules alpha, de l’hyperglucago-némie et de ses effets extraglycé-

Cœur

Inotropisme cardiaque Oxydation du glucose Glycolyse

Lipolyse ?

Tissu adipeux

Cerveau

Production de glucoseSatiété

Rein

Taux de �ltration glomérulaire et réabsorption de l'eau

Intestin

Motilité intestinaleFoie

GlycogénolyseGluconéogenèseGlycogenèseSurvie hépatocellulaireOxydation lipidique

Production de glucose hépatique

Stimulation de la sécrétion d'insuline par les cellules β

Auto-régulation des cellules α ?

Glucagon

Pancréas

Figure 4 – les actions du glucagon.

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miques (dyslipidémie, stéatose).Pour l’instant, si l’heure est à un optimisme mesuré, la voie ou-verte par tous ces essais est très

séduisante et permet d’enrichir la connaissance de cette hormone longtemps négligée dans la phy-siopathologie du diabète. n

mots-clés : glucagon, hormone, diabète de type 2, approches thérapeutiques, stratégies, Médicaments

1. Jiang Gand Zhang BB. Glucagon and regulation of glucose metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003 ; 284 : E 671-78.2. Girard Jean. Rôle du glucagon dans la physiopathologie du diabète. Medecine Clinique endocrinologie & diabète 2010 ; 47.3. Moller D et al. Nouvelles voies thérapeutiques du diabète de type 2 ciblées sur le glucagon et son récepteur. Médecine des maladies Métabo-liques 2011 ; 5 : 146-153.4. Hare KJ et al. The glucagonostatic abd insulinotropic effects of gluca-gon like peptide 1 contribute equally to its glucose-lowering action. Dia-betes 2010 ; 59 : 1765-70.5. Sorensen H et al. Immunoneutralization of endogenous glucagon re-

duces hepatic glucose output and improves long term glycemic control in diabetic ob/ob mice. Diabetes 2006 ; 55 : 2843-8.6. Ali S et al. Benefits and limitations of reducing glucagon action for the treatment of type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009 ; 296 : E 415-21. 7. Sloop KW et al. Hepatic and glucagon like peptide 1 mediated reversal of diabetes by glucagon receptor antisense oligonucleotide inhibitors. J Clin Invest 2004 ; 113 : 1571-81.8. Petersen KF et al. Effects of a novel glucagon receptor antagonist (Bay 27-9955) on glucagon-stimulated glucose production in humans. Diabe-tologia 2001 ; 44 : 2018-24.

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