Nouvelles avancées en synthèse organique: Chimie du Fluor. · Le fluor est l’élément le plus électronégatif: F = 4, O = 3.4, C = 2.5, H = 2.2 Le fluor forme avec le carbone

Nouvelles avancées en synthèse organique:

Chimie du Fluor.

Jacques LebretonOctobre 2013

[email protected]

FluorI) GénéralitésII) Fluoration électrophileIII) Fluoration nucléophile IV) C-F AromatiqueV) Introduction de CF3

PLAN F

Le fluor est l’élément le plus électronégatif: F = 4, O = 3.4, C = 2.5, H = 2.2

Le fluor forme avec le carbone des liaisons fortes:

C-F (CH3F) 110 kcal/mol C-F (CF3H) 125 kcal/molC-H (CH3H) 93 kcal/molC-Cl (CH3Cl) 84 kcal/mol C-Cl (CH3Cl) 77 kcal/mol

Liaison Rayon de Van der Waals (A°)

Longueur(A°)

C-H 1.20 1.09C=O 1.50 1.23C-O 1.52 1.43C-F 1.47 1.35O-H 1.20 0.96

Généralités F

L’introduction d’atome(s) de fluor augmente à la fois la stabilité métabolique et le caractère lipophile.

Propriétés électroniques

Stabilisé

StabiliséDéstabilisé

Généralités F

Fluoration électrophile

A) Introduction

B) CF3OF (Perchlorofluoride)/CF3CO2F (Acetyl hypofluorite)

C) N-fluorobenzenesulfinimide

D) SelectfluorTM

E) Conclusion

Revue: S. D. Taylor, C. C. Kotoris, G. Hun, Tetrahedron, 2005, 55, 12431-12477.

PLAN F «E+»

F2(1886)

FClO3SF4

(1958)

CF3OF(1968)

AcOF(1983)

DeoxoFluor(1999)

XtalFluor(2010)

(1960)F2/N2

(1975)DAST

(1993)Selectfluor

(2009)Fluolead

(2012)PhenoFluor

1800

2013

ElectrophileNucléophile

Electrophile/Nucléophile F «E+»/«Nu-»

.

R. B. Gabbard, E. V. Jensen, J. Org. Chem., 1958, 23, 1406.

Perchlorofluoride F «E+»

M. B. Glinski, J. C. Freed, T. J. Durst, J. Org. Chem., 1987, 52, 2749-2753.

Perchlorofluoride F «E+»

O F

OF

O F

FF

F F

F-F 36.6 kcal/molO-F 44.0 kcal/mol

C-F (CH3F) 110 kcal/mol

Fluoration électrophile F «E+»

T. B. Patrick, R. Mortezania, J. Org. Chem., 1988, 53, 5153-5155.

Réactif Conditions Ratio / Rdt (%)XeF2 TA, 17 h 9/1 99F2/N2 0 °C, 5 min. 10/1 56CF3OF 0 °C, 15 min. 12/1 67

Fluoroxytrifluoromethane F «E+»

M. J. Fifolt, R. T. Olczak, R. F. Mundhenke, J. Org. Chem., 1985, 50, 4576-4582.

Mécanisme

Fluoroxytrifluoromethane F «E+»

S. Rozen, M. Brand, Synthesis, 1985, 665-667.

Acetyl hypofluorite F «E+»

F F

F-F 36.6 kcal/molO-F 44.0 kcal/molN-F 65.0 kcal/mol

N-fluorobenzenesulfonimide(NFSI)

N-fluoropyridinium

Selectfluor

Revue: S. D. Taylor, C. C. Kotoris, G. Hun, Tetrahedron, 2005, 55, 12431-12477.



S N S

F

OO OO N-fluorobenzenesulfonimide(NFSI)

Solide blanc F(°C) 114-116 °C.

L. S. Jeong et Coll., J. Med. Chem., 2012, 55, 4521-4525.

Spotlight 411: V. Bizet, Synlett., 2012, 2719-2120.


T. Sugimoto et Coll., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 5739-5743.


C. Burgey et Coll., J. Med. Chem., 2003, 46, 461-473.

PotassiumHexamethyldisilazane

En l’absence de sel de manganèse, le produitde monofluoration est isolé majoritairement.


Organocatalyse

V. Mascitti et Coll., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 1306-1309.T. D. Beeson, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2006, 127, 8826-8829.


a) 1.5 eq LiHMDS,1.5 eq. bipyr,1.0 eq. Cu(acac)2,-80 °C, 0.5 h, THF.

b) 1.5 eq DHQ/NFSI,-80 °C, 16h.

81% (77% eeaprès unerecristallisation99% ee)

NOBoc

N

O

O

H

NOBoc

N

O

O

F

T. Yamamoto, Y. Suzuki, E. Ito, E. Tokunaga, N. Shibita, Org. Lett., 2011 , 13, 470-473.

Ecorce de quinquina

Thalidomide


S N S

F

OO OO F F

F-F 36.6 kcal/molO-F 44.0 kcal/molN-F 65.0 kcal/mol

N-fluorobenzenesulfonimide(NFSI)

N-fluoropyridinium

Selectfluor

P. T. Nyffeler, S. G, Duròn, M. D. Burkart, S. Vincent, C.-H. Wong, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 192-212.



P. T. Nyfeler, S. G, Duròn, M. D. Burkart, S. Vincent, C.-H. Wong, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 192-212.

SelectfluorTM

1-Chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane

bis(tetrafluoroborate)F-TEDA-BF4

Stable jusqu’à 195°C (étuve < 80°C).Cristallin et non hygroscopique.Non toxique: LD50 (voie orale chez le rat) 640 mg/Kg.

N

N

F

R

2 XTfO > BF4 : plus réactif et sélectif (solubilité).

R : CH2-CF3 > CH2Cl > C8H17> C2H5 et CH3.

Solubilité: DMF, ACN, H2O (neutre ou acide), MeNO2


H. Kumamoto et Coll., Tetrahedron, 2009, 65, 7630–7636.

OTBDPSO

OMeO

2.0 eq. LiHMDS,2.0 eq TMSCl,THF, -78 °C, 0.5 h,

2.0 eq. SelectFluor,ACN, TA, 24 h.

OTBDPSO

OMeO

OR2O

OR3O

FN

R1

R1

TMS

2.0 eq. LiHMDS,2.0 eq TMSCl,THF, -78 °C, 0.5 h,

2.0 eq. SelectFluor,ACN, TA, 24 h.76% (5.03 g)

OTBDPSO

OMeO

F

FF

HOFF

N N

O

HO


M. A. E. Mendieta, Q. Hu, M. Engel, R. W. Hartmann, J. Med. Chem., 2013, 56, 6101−6107.


C. R. Bertozzi et Coll., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 11486-11493.


Fluoration nucléophile

A) Introduction

B) Tétrafluorure de Soufre

C) Diethylaminosulfur trifluoride (DAST)

D) Deoxo-Fluor

E) XtalFluor

F) Fluolead

G) PhenoFluor

H) Conclusion

PLAN F «Nu-»

F2(1886)

FClO3SF4

(1958)

CF3OF(1968)

AcOF(1983)

DeoxoFluor(1999)

XtalFluor(2010)

(1960)F2/N2

(1975)DAST

(1993)Selectfluor

(2009)Fluolead

(2012)PhenoFluor

1800

2013

ElectrophileNucléophile

Electrophile/Nucléophile F «E+»/«Nu-»

W. R. Hasek, W. C. Smith, V. A. Engelhardt, J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 543-551.

Gaz très corrosif(Eb -38°C)

Mécanisme

Catalyseaccélère

Tétrafluorure de Soufre F «Nu-»

Liquide (Eb 30-32 °C 3 mm Hg)

DAST

L. N. Markovskij, V. E. Pashinnik, A. V. Kirsanov, Synthesis, 1973, 787-789.W. J. Middleton, J. Org. Chem., 1975, 40, 574-578.

Spotlight 160: S. B. Ferreira, Synlett, 2006, 1130-1131.Revue DAST/Deoxofluor: R. Singh, J. Shreeve, Synthesis, 2002, 2561-2578.

Diethylaminosulfur trifluoride F «Nu-»

Mécanisme

Alcools

Spotlight 160: S. B. Ferreira, Synlett, 2006, 1130-1131.Revue DAST/Deoxofluor: R. Singh, J. Shreeve, Synthesis, 2002, 2561-2578.


Composés carbonylés

Mécanisme

Revue DAST/Deoxofluor: R. Singh, J. Shreeve, Synthesis, 2002, 2561-2578.


Peu stable thermiquement: à 90 °C la décomposition est totale en 3 h.

DASTMécanisme

P. Messina, K. Mange, W. Middleton, J. Fluorine Chem., 1989, 42, 137-143.


Bizarre !

D. J. Hallett, U. Gerhard, S .C. Goodacre, L. Hitzel, T. J. Sparey, S. Thomas, M. Rowley, R. G. Ball, J. Org. Chem., 2000, 65, 4984-4984.

DAST: Exemples F «Nu-»

Mécanisme

D. J. Hallett, U. Gerhard, S .C. Goodacre, L. Hitzel, T. J. Sparey, S. Thomas, M. Rowley, R. G. Ball, J. Org. Chem., 2000, 65, 4984-4984.


SN2 versus E2

S. J. Haycock-Lewandowski, A. Wilder, J. Åhman, Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1094–1103.

F

OSF

NF

OSF

NH

F F


SN2 versus E2

B. Chan, K.-Y. Kim, H. B. Lee, H. Shin, Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 626-631.

F

OSF

NF

OSF

NH

N NMeO2CMeO2C H H


Deoxo-Fluor™(Air Products and Chemicals, Inc.)

La présence de l’atome d’oxygène stabilise le réactif par coordination avec l’atome de soufre.

G. S. Lal, G. P. Pez, R. J. Pesaresi, F. M. Prozonic, H. Cheng, J. Org. Chem., 1999, 64, 7048-7054.

Plus stable que le DAST:à 90 °C la décomposition est totale en 25 h.

Deoxo-Fluor™ F «Nu-»

C. L. Jenkins, G. Lin, J. Duo, D. Rapolu, I. A. Guzei, R. T. Raines, G. R. Krow, J. Org. Chem., 2004, 69, 8565-8573.

Deoxo-Fluor™: Exemple F «Nu-»

J. Wachtmeister, A. Muhlman, B. Classon, B. Samuelsson, Tetrahedron, 1999, 55, 10761-10770.

Avec le DAST pour la même séquence: 25% !


D. Farran, A. M. Z. Slawin, P. Kirsch, D. O’Hagan, J. Org. Chem., 2009, 74, 7168-7171.


Une solution !

110.9 kcal/mol

Le problème: la stabilité de la liaison C-N.

170.7 kcal/mol

Problème/solution F «Nu-»

Solide cristallin

M. Couturier et Coll., Org. Lett., 2009, 11, 5050-5053.M. Couturier et Coll., J. Org. Chem., 2010, 75, 3401-3411.Spotlight 430: A. Franconetti, Synlett, 2013, 891-892.

Dès 1975 …

L. N. Markovskij, V. E. Pashinnik, E. P. Saenko, Zh. Org. Khim., 1977, 13, 1116-1121.

XtalFluor-E®(CAS 63517-29-3)

XtalFluor-M®(CAS 63517-33-9)

R = Et, F(°C) 72-76

Problème/solution F «Nu-»

Mécanisme

Pas de formation de HF.

La concentration en ion fluorure reste très faible!

M. Couturier et Coll., Org. Lett., 2009, 11, 5050-5053.M. Couturier et Coll., J. Org. Chem., 2010, 75, 3401-3411.

XtalFluor: Mécanisme F «Nu-»



J. J. Ritter, P. P. Minieri, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 4045-4048.


Changement de solvant?!





L’ajout d’un additif donneur d’ions fluorure permet d’éviter les réactions secondaires!

3HF.Et3N



Ou bien l’ajout d’une base non nucléophile!

DBU

1 équivalent

1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (pKa 12)

N

NM. Couturier et Coll., Org. Lett., 2009, 11, 5050-5053.M. Couturier et Coll., J. Org. Chem., 2010, 75, 3401-3411.


L’addition d’un donneur d’ions fluorure conduit-elle à la formation de DAST in situ?

?

M. Couturier et Coll., J. Org. Chem., 2010, 75, 3401-3411.

Réponse

DAST

Pas de pic caractéristique du DAST à 40.9

ppm.


L’ordre d’addition…









82:18 Xtalfluor-E78:22 Deoxo-Fluor75:25 DAST



XtalFluor: Exemples F «Nu-»




94:6 Xtalfluor-M71:29 Deoxo-Fluor75:25 DAST


A. P. Kozilowski et Coll., J. Med. Chem., 2012, 55, 9998-10009.

Agoniste des récepteurs nicotiniques neuronaux.


J. I. Juncosa, A. P. Groves, G. Xia, R. B. Silverman, Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 903–911.

Analogues du Vigabatrin (antiépileptique).

H3N

O

O

N.B.: 1.2 eq. DAST, 0 °C à TA, 16 h. 26%


Solide cristallin

T. Umemoto, R. P. Singh, Y. Xu, N. Saito, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 18199-18205.Spotlight 386: A. S. de Miranda, Synlett, 2012, 807–808.

Très soluble dans la plupart des solvants.

FluoleadTM

(CAS 947725-04-4)

F(°C) 66-67M 250.32 g60 €/1 g

FluoleadTM F «Nu-»

T. Umemoto, R. P. Singh, Y. Xu, N. Saito, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 18199-18205.

99:1 Fluolead94:6 Xtalfluor71:29 Deoxo-Fluor75:25 DAST

FluoleadTM: Exemples F «Nu-»


FluoleadTM: Exemples F «Nu-»


FluoleadTM: Mécanisme F «Nu-»

R. P. Singh, T. Umemoto, J. Org. Chem., 2011, 76, 3113–3121.

SF

FFN

N

HO

CO2H

OO

SF

FFN

NFmoc

COF

MeO

MeO

F

NFmoc

COF

F

+

+

NFmoc

F

NFmoc

F

N

O

N

O

MeO

OMe

40% 45%

41% 39%

FluoleadTM: Amide F «Nu-»

R. P. Singh, T. Umemoto, J. Org. Chem., 2011, 76, 3113–3121.

R Conditions Rdt(%)Fmoc - 78Fmoc 0.4 eq. HF.Pyr, 22 h 88Cbz - 75COCH2Cl - 76

FluoleadTM: Amide F «Nu-»

P. Tang, W. Wang, T. Ritter, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 11482-11484.F. Sladojevich, S. I. Arlow, P. Tang, T. Ritter, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 2470-2473.Spotlight 437: J. Franke, Synlett, 2013, 1455–1456

Tobias RitterPhenoFluor

(CAS 1314657-40-3)

M 426.58 g88.40 €/250 mg

PhenoFluorTM: Next F «Nu-»

P. Tang, W. Wang, T. Ritter, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 11482-11484.







N N ArAr

O

F

HF

H F


F. Sladojevich, S. I. Arlow, P. Tang, T. Ritter, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 2470-2473.



1.5 eq PhenoFluor,

2.0 eq KF,2.0 eq Et -Pr2N.Echelle de 0.1 à 0.5 mmol

OHR1

R3R2

FR1

R3R2



Sans KF




C-F AromatiqueA) Réaction de Balz-Schiemann

B) Echange métal - Halogène

C) Substitution nucléophile aromatique SNAr

D) Fluoration palladocatalysée

E) Divers

PLAN C-F Ar

G. Balz, G. Schiemann, Chem. Ber., 1927, 5, 1186-1190.

Tétrafluoroborate d’aryle diazonium

Ar N NChauffage

ouh

N2

Ar F + BF3BF3F

Mécanisme

Variantes:Large excès de HF,HPF6 à la place de HBF4,NaBF4 à la place de HBF4,Activation -ondes.

Réaction de Balz-Schiemann C-F Ar

D. A. Holt et Coll., J. Med. Chem., 1990, 33, 937–942.

J. Hajduch, J. C. Cramer, K. L. Kirk, J. Fluorine Chem., 2009, 129, 807–810.


C. Thibault, A. L'Heureux, R. S. Bhide, R. Ruel, Org. Lett., 2003, 5, 5023-5023.



B) Echange métal – Halogène ou déprotonation



E) Divers

PLAN C-F Ar

V. Snieckus et Coll., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3465-3468.

Déprotonation C-F Ar

LiH

GDGD : Groupementdirecteur GD

DOM :Direct OrthoMetallation

CIPE :Complex Induce Proximity Effect

H

GD

Li R

GD

H RLi

RH

OMe

ON

O Et

Et

CIPER-Li : BuLi

V. Snieckus, Chem. Rev., 1990, 90, 879-933.


V. Snieckus et Coll., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3465-3468.


A. Krasovskiy, P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3333-3336.

Par rapport à la forme dimérique ou à l’agrégat: plus solubles, plus réactifs et ceci sans incidence sur la tolérance fonctionnelle.

Destruction de l’agrégat polymérique.

Turbo-Grignards

S. Yamada, A. Gavryushin, P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 2215 –2218.

Echange métal - Halogène C-F Ar

S. Yamada, A. Gavryushin, P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 2215 –2218.

SN

SOO OO

F

-fluorobenzenesulfonimide(NFSI)

PhS

NS

Ph

OO OO

XMgClF


P. Anbarasan, H. Neumann, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 2219 –2222.

Etude R = 4-MeORdt en fluoro-4-anisole,

(% anisole récupéré)

Addition


P. Anbarasan, H. Neumann, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 2219 –2222.






E) Divers

PLAN C-F Ar

H. Sun, S. G. DiMagno, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 2050-2051.

R. K. Sharma, J. L. Fry, J. Org. Chem., 1983, 48, 2112-2114.

TBAF anhydre

Fluorure de tétra-n-butylammonium C-F Ar

H. Sun, S. G. DiMagno, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 2720 –2725.

Cette étudehalex

Substitution nucléophile aromatique C-F Ar





E) Divers

PLAN C-F Ar

V. V. Grushin, Acc. Chem. Res., 2010, 43, 160–171.

Où ça coince?

Fluoration palladocatalysée C-F Ar


Élimination réductrice



Milieu anhydre!

Ph3P PdAr

FPPh3

H2OouPh3P Pd

ArPPh3

O FHH

Ph3P PdAr

PPh3O FH

H

HO H

Ph3P PdAr

OPPh3

H

HF

Formation du dimère


S. L. Buchwald et Coll., Science, 2009, 325, 1661-1664.

tBuBrettPhos

BrettPhos

MeO P(Cy)2Pr

OMe

Pr

Pr

Rayons XBrettPhos


S. L. Buchwald et Coll., Science, 2009, 325, 1661-1664.

tBuBrettPhos

[(cinnamyl)PdCl]2


T. Ritter et Coll., J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 14012-14015.

Rayons X



Pas de réaction avec les hétérocycles et les dérivés méthoxylés.





Mécanisme.






E) Divers

PLAN C-F Ar

P. S. Fier, J. F. Hartwig., J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 10795-10798.

Fluoration avec le cuivre C-F Ar

P. S. Fier, J. F. Hartwig., J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 10795-10798.

Préparation

Mécanisme.

Stable à l’air

L’élimination réductrice d’un aryle Cu(III) est facilité avec un anion peu coordinant et avec un ligand faiblement donneur.

Fluoration avec le cuivre C-F Ar

Introduction de CF3

A) Méthodes classiques

B) « CF3» Nucléophile

C) « CF3» Electrophile

D) « CF3» Radical

E) « CF3» Catalysé par les métaux

F) Conclusion

Revue: Y. Macé, E. Magnier Eur. J. Chem., 2012, 2479-2494.

PLAN CF3

Introduction de CF3




D) « CF3» Radical


F) Conclusion


PLAN CF3

P. Tarrant, A. M. Lovelace, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 2783-2787.

?

Méthodes de Swarts (1892): fluoration par échange d’halogènes.

Méthodes classiques CF3

M. R. Pavia, S. J. Lobbestael, C. P. Taylor, F. M. Hershenson, D. L. Miskell, J. Med. Chem., 1990, 33, 854–861.

Agent anticonvulsif.N.B.:

addition de SbF5.


SF4: gaz très toxique (LD5050 ppm), très réactif et corrosif. Sensible à l’humidité (HF et SOF2).


3.0 eq DBH,70% HF ds Pyr.,

CH2Cl2, 0 °C.33%

O

O

OS

S

O

OF3C

NN

OH

H

O

O

OF3C

NN

O

O

BrBr

Agent anticancéreux.

DBH : DiBromodimethylHydantoin

Z.-F. Tao et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 4308–4315.M. Kuroboshi, K. Suzuki, T. Hiyama, Tetrahedron Lett., 1992, 33, 4173-4176.


B) Trifluorométhylation nucléophile

a) Introduction

b) Ruppert–Prakash reagent

c) Divers

Revues: G. K. S. Prakash, A. K. Yudin, Chem. Rev., 1997, 97, 757–786. R. P. Singh, J. M. Shreeve, Tetrahedron, 2000, 56, 7613–7632.

DéstabilisationStabilisation

PLAN CF3 «Nu-»

E. T. McBee, R. D. Battershell, H. P. Braendlin, J. Org. Chem., 1963, 28, 1131-1133.

O. R. Pierce, E. T. McBee, G. F. Judd, J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 474-478.

Introduction CF3 «Nu-»

I. Ruppert, K. Schlich, W. Volbach, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 2195-2198.P. Ramaiah, R. Krishnamurti, G. K. S. Prakash, Organic Syntheses, 1995, 72, 232-238.

G. K. S. Prakash, J. Hu, G. A. Olah, J. Org. Chem., 2003, 68, 4457.

G. K. S. PrakashEb 57 °CCAS 81290-20-2Stable en milieu acide et dans l’eau.

10€ par gr

Ruppert–Prakash reagent CF3 «Nu-»

G. K. S. Prakash, M. Mandal, J. Fluorine Chem., 2001, 112, 123-131

Aucun sous-produit lié à la formation du difluorocarbène.

La formation de Me3SiF (gaz) est observée.

Mécanisme

Aucune évidence concernant la formation d’un silicium pentacoordonné.

D’autres oxyanions sont possibles.


G. K. S. Prakash, M. Mandal, J. Fluorine Chem., 2001, 112, 123-131

Autres initiateurs

Substrats sensibles aux

bases

N-oxydeComparable à

TBAF

+Me3Si CF3 X

X

SiCF3

MeMeMe CF3


Substrat Temps/% conv. TMS-CF3 Rdt(%)24 h/ 62 38

3 h/ 100 82

24 h/ 43 traces

3 h/ 87 78

T. Hagiwara, H. Mochizuki, T. Fuchikami, Synlett, 1997, 587-588.


G. K. S. Prakash, R. Krishnamurti, G. A. Olah, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 393-395.R. Krishnamurti, D. R. Bellew, G. K. S. Prakash, J. Org. Chem., 1991, 56, 984-989.

CF3HO

H

CF3HO CF3HO CF3HO

CF3

O

85% 87% 77% 60%(9/1)

H H

H

MeO

CF3OH

62%2 eq. TBAF, 24 h

Procédure générale

Exemples


Hudson, A. R. et al.,J. Med. Chem., 2007, 50, 4699-5052.

Séparation des diastéréoisomères sur gel de

silice

N

CF3

OH

N CF3

CF3

Modulateur non- stéroïdien des récepteurs aux

androgènes.


CF3-adriamycinone(agent anticancéreux).

Y. Takagi, K. Nakai, T. Tsuchiya, T. Takeuchi, J. Med. Chem., 1996, 39, 1582-1588.


J. Wiedemann, T. Heiner, G. Mloston, G.K.S. Prakash, G. A. Olah, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 820-821.


Exemples

Conditions anhydres: TBAF séché sur tamis moléculaire.Réaction d’ouverture du THF.Double addition.


J. Wiedemann, T. Heiner, G. Mloston, G.K.S. Prakash, G. A. Olah, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 820-821.

Voir aussi : S. Fantasia, J. M. Welch, A. Togni, J. Org. Chem., 2010, 75, 1779-1782, avec les dérivés de l’iode hypervalent (trifluorométhylation électrophile).

Réaction d’ouverture du THF.


R. P. Singh, G. Cao, R. L. Kirchmeier, J. M. Shreeve, J. Org. Chem., 1999, 64, 2873-2876.


Exemples

.CsF > TBAF à TA avec des temps de réaction plus courts.


J.-C. Blazejewski, E. Anselmi, M. P. Wilmshurst, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5475-5478.


.


1.2 eq. TBAT,

THF, 0 °C, 1 h.+ SiMe

Me

MeCF3

N

HR1 CF3R1

HNSO2Ph

1.1 eq.

SO2Ph

TBAT

Bu4NPhSi

Ph

PhFF

G. K. S. Prakash, M. Mandal, G. A. Olah, Synlett, 2001, 77-78.


CsF trop basique et TBAF conduit à des rendements faibles (hydrolyse de TMS-CF3).

ExemplesTetrabutylammonium triphenydifluorosilicate


V. V. Levin, A. D. Dilman, P. A. Belyakov, M. I. Struchkova, V. A. Tartakovsky, Eur J. Org. Chem., 2008, 5226-5230.

Procédure générale en milieu acide!

Exemples


Me3Si F

KHF2 + CF3CO2H 2 HF + CF3CO2K

N

R1

R2 2 HF N

R1

R2HN

R1

R2HHF2+

Me3Si CF3FSi

CF3

MeMeMe

HF

HF+

CF3R1

NHR2

H

Mécanisme

V. V. Levin, A. D. Dilman, P. A. Belyakov, M. I. Struchkova, V. A. Tartakovsky, Eur J. Org. Chem., 2008, 5226-5230.

HF et TMS-CF3 sont compatibles dans

l’acétonitrile(RMN 19F).


Revue: N. Shibata , S. Mizuta, H. Kawai, Tetrahedron: Asymmetry , 2008, 19, 2633–2644.

0.2 eq. Me4N, F,0.1 eq. alcaloïde,

PhMe/DCM (2/1),- 80 °C.

+ SiMeMe

MeCF3

O

R1Ar

2.0 eq.

R1Ar

CF3HO

Exemples

Alcaloïde(quinquina)


C) Trifluorométhylation électrophile

a) Dérivés de l’iode hypervalent

b) Dérivés soufrésa) Sels de sulfoniumb) Dérivés de type sulfoximine

c) Dérivés de type trifluorométhyl(oxonium)


PLAN CF3 «E»

K. Stanek, R. Koller, A. Togni, J. Org. Chem., 2008, 73, 7678–7685.I. Kieltsch, P. Eisenberger, A. Togni, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 754–757.

Togni’s reagent I Togni’s reagent II

Antonio Togni

Togni’s reagents CF3 «E»

P. Eisenberger, I. Kieltsch, R. Koller, K. Stanek, A. Togni, Organic Syntheses, 2011, 88, 168-172.

3,3-Dimethyl-1-(trifluoromethyl)-1,2-benziodoxole Umpolung ?!

Préparation CF3 «E»

I. Kieltsch, P. Eisenberger, A. Togni, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 754-757.S. Capone, I. Kieltsch, O. Flögel, G. Lelais, A. Togni, D. Seebach, Helv. Chim. Acta, 2008, 91, 2035-2056.M. S. Wiehn, E. V. Vinogradova, A. Togni, J. Fluorine Chem., 2010, 131, 951-957.

Pour RSH, réaction à -78 °C, suppression de la formation de RS-SR

TA, DCM.

Togni’s reagents: scope CF3 «E»

Pas besoin de base

Recyclable

OIF3C

I OH

+

Nu H

Nu CF3

Mécanisme CF3 «E»

N. Fiederling , J. Haller, H. Schramm, Org. Process Res. Dev., 2013, 17, 318-319.

OIHO

I

OH

ONaIO4, AcOH,

H2O, reflux, 4 h.98%

OIF3C

a) Ac2O, reflux,45 min.

b) 1.45 éq. TMSCF3,0.016 éq. CsF,25 °C, 21 h, ACN.

768 g67%

O O


R. Koller, K. Stanek, D. Stolz, R. Aardoom, K. Niedermann, A. Togni, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48,4332–4336.

Échelle ~ 0,1 mmol !

TA, CHCl3, 1 eq. Zn(NTf)2.

Togni’s reagents: scope CF3 «E»

Processus de typeSN2 ?

Acide de Brønsted

Acide de Lewis

Mécanisme CF3 «E»

A. E. Allen, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 4986-4987.

Méthodologie

Exemples

93% (ee 94%) 79% (ee 93%) 80% (ee 94%) 71% (ee 76%)

D.W. C. MacMillan

MacMillan: la chiralité! CF3 «E»

A. E. Allen, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 4986-4987.

L’acide de Lewis favorise la coupure O-I pour générer l’iodonium.

L’auxiliaire chiral contrôle la face d’attaque de l’énamine.

MacMillan: la chiralité! CF3 «E»






PLAN CF3 «E»

L. M. Yagupolskii, N. V. Kondratenko, G. N. Timofeeva, J. Org. Chem. USSR, 1984, 20, 103-108.

Lev Moiseevich Yagupolskii

Le caractère donneur du groupement méthoxy diminue la

réactivité.

Sulfonium: le premier réactif CF3 «E»

T. Umemoto, S. Ishihara, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 2156-2164.Préparation: T. Umemoto, S. Ishihara, J. Fluorine Chem., 1999, 98, 75-81.

Le caractère attracteur des groupements nitro augmente

fortement la réactivité.

~ 80€ le gramme

Sulfonium: Umemoto CF3 «E»

T. Umemoto, S. Ishihara, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 2156-2164.

SCF3

TfO0.95 eq. A,

THF, -78 °C, 2 h. 51%

OSiMe3

Li

N H

OLi

1.0 eq. A, 1.0 eq. pyr.,

DMF, -78 °C à TA, 1.25 h. 65%

1.1 eq. A, THF,

-78 °C à TA, 1.25 h. 58%

2.5 eq. A, DMF, 80 °C,

1.5 h. 90%

O

CF3

N H

CF3

CF3

O

CF3

A

~ 80€ le gramme


T. Umemoto, S. Ishihara, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 2156-2164.


Y Matsuya, K. Sasaki, H. Ochiaib, H. Nemotoa, Bioorg. Med. Chem., 2007, 15 , 424–432.

Virus de la grippe


J.-C. Blazejewski et al. , Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 335–345.

Conditions thermiques: 15%!


A. Matsnev, S. Noritake, Y. Nomura, E. Tokanaga, S. Nakamura, N. Shibata,Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 572–576.

Norio Shibata

La réactivité et le champ d’application restent très

similaires!

R Rdt (%)Ph 79

tert-Bu 80

cyclopropyle 64

SCF3

ON

BF4

Type sulfoximine: Shibata CF3 «E»

S. Noritake, N. Shibata, S. Nakamura, T. Toru, M. Shiro, Eur. J. Org. Chem. 2008, 3465-3468.C. R. Johnson, E. R. Janiga, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 7692–7700.

~ 200€ le gramme


S. Noritake, N. Shibata, S. Nakamura, T. Toru, M. Shiro, Eur. J. Org. Chem. 2008, 3465-3468.

DCM > DMF > ACN >> PhMe

1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene 93%DBU (pKa = 12)

1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene 87%DBN (pKa = 12)

1,1,3,3-Tetramethylguanidine 71%TMG (pKa = 13.6)

Et3N 13%

Pyridine 0%

N

N

NH

N N

NH

N

N

Scope CF3 «E»






PLAN CF3 «E»

T. Umemoto, K. Adachi, S. Ishihara, J. Org. Chem., 2007, 72, 6905–6917.

h ,

-100 à -90 °C,CH2Cl2.N2

OCF3

R

OF3C

R

X

R = H, F ou -Bu

X = BF4, PF6, SbF6 ou Sb2F11X

N2R

OCF3

AFn

(a)

(a)(b)

(b)

R

OCF3

F

À -60 °C, le réactif avec SbF6 est dix fois plus stable comparé avec BF4.


Réactivité unique avec les nucléophiles « durs ».


« Scope » CF3 «E»




OF3C

R

R = H, F ou -Bu

X = BF4, PF6, SbF6 ou Sb2F11X

Véritable de donneur CF3+, mais difficile à préparer et à utiliser…..

Décomposition ~ -40 °C

Mécanisme: SN1 ou SN2 ?

Conclusion CF3 «E»


42 °C, 3 h,CH2Cl2.N2

OCF3

O

X

OCF3

+

OH

X PhOCF3 (%) Benzo (%)SbF6 73 78

PF6 70 74

BF4 34 76

OTf 33 74

« in situ » CF3 «E»

Introduction de CF3




D) « CF3» Radical


F) Conclusion

Revue: A. Studer, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 8950-8958.

PLAN CF3

HHH

.F

FF

.F

H

FF+

F

H

FF+

+ 2.4 kcal mol-1

Structure du radical CF3.

Radical CF3 a un caractère électrophile important et réagit efficacement avec des doubles liaisons riches en électrons.

Revue: A. Studer, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 8950-8958.

Plan Trigonal

Stabilité du radical CF3.

Généralités CF3 «R.»

Source du radical CF3: CF3I (gaz), CF3SO2Cl, CF3SO2SPh.

N. Kamigata, T. Fukushima, Y. Terakawa, M. Yoshida, H. Sawada, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1., 1991, 627-646.

Méthodologie

Initiateur: principalement Cu(I)X et Ru(II)X2

Exemples

Atom Transfer RAdical chemistry CF3 «R.»

N. Kamigata, T. Fukushima, Y. Terakawa, M. Yoshida, H. Sawada, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1., 1991, 627-646.

La nature de l’intermédiaire radicalaire reste inconnu.

En présence de galvinoxyle:Pas de réaction!

Formation du radical CF3:

ATRA: Mécanisme CF3 «R.»

N. A. Nagib, D. W. C. MacMillan, Nature, 2011, 480, 224-228.

+SCl

OOF

FF

1 à 2 mol% RuCl2(phen)3,

3 éq. KHPO4, ACN, 23 °C,irradition lumineuse 23W,24 h (0.5 mmol).

H

B

C

A H

YX

H

CF3

B

C

A CF3

YX

CF3

1 à 4 éq.

Méthodologie

D. W. C. MacMillan

Arènes et hétéroarènes CF3 «R.»


F3CS

Cl

OO

Ru(II)Cl2(phen)3

F3CS

Cl

OO

SO2Cl +

HR

FF

F

.

RH

CF3. RH

CF3

CF3R

H

Ru(III)Cl2(phen)3

Oxydant

Réducteur

Ru(II)Cl2(phen)3Photocatalyseur

Cl

SET

SET

Mécanisme CF3 «R.»


Radical cyclohexadiènyle.

Mécanisme alternative CF3 «R.»


Exemples CF3 «R.»


Exemples CF3 «R.»


Exemples CF3 «R.»


Exemples CF3 «R.»


NN OH

OH OH OO

H

F

2

4'

4

a) Trifluorométhylation

b) Séparation.

NN OH

OH OH OO

H

F4'F3C

NN OH

OH OH OO

H

F

2CF3

+

4-CF3 Lipitor 27%

2-CF3 Lipitor 25%

4’-CF3 Lipitor 22%

Lipitor CF3 «R.»

Introduction de CF3




D) « CF3» Radical


F) Conclusion

Revue [Cu]: T. Liu, Q. Shen, Eur. J. Org., 2012, 6679-6687.

PLAN CF3

J. A. Mulder et Coll., Org. Process Res. Dev., 2013, 17, 940−945.

Généralités CF3 «Met»

Méthodologie

C.-P. Zhang, Z.-L. Wang, Q.-Y. Chen, C.-T. Zhang, Y.-C. Gu, J.-C. Xiao, Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 1896-1900.

[CF3Cu]

« CF3Cu » in situ CF3 «Met»

Exemples

N

CF391%

NN

CF398%

Cl

85%

N

NCF3 N

N

95%

CF3

Ph

90%

N

CF3

H

85%

N

OCF3

NN

Boc

CF3N

CF3

NN

98% 93%

MeO

OMeCl

CF392%


[CF3Cu]


Mécanisme

SET

Formation confirmée par RMN 19F.


[CF3Cu]


Méthodologie

+3 eq. Cu,

NMP, 60 °C,11 h (0.1 mmol).2 eq.

R R

SCF3TfO

Br CF3

H. Kawai , T. Furukawa , Y. Nomura , E. Tokunaga, N. Shibata, Org. Lett., 2011, 3596–3599.

Exemples

NNCF3

Boc

F3C CF3

O2N

ortho 75%méta 56%para 81%

83% 45%

CF3

R = CN 82%R = CO2Me 58%R = Ac 70%

R

CF3

O2N 36%

[CF3Cu]


Méthodologie

0.1 eq. CuI,0.1 eq. phen,

2.0 eq. KF,NMP/DMF (1/1),60 °C, 24 h.

(X)

I

2 eq.

R

(X)

CF3R

CF3 SiEt3

N

N+ phen

M. Oishi, H. Kondo, H. Amii, Chem. Commun., 2009, 1909-1911.

[CF3]

Cu(I)

[CuCF3] F + CF2

[CF3Cu]


Mécanisme


[CF3Cu]


Mécanisme

CF3F3C SiEt3

KF

KF SiEt3 KI

+ ArI Ar CF3 +

N

NCu I

N

N

Cu IN

NCu CF3

N

N

Cu CF3N

N

N

N

Le ligand phénantroline augmente la densité électronique sur le cuivre, rendant le CF3 plus nucléophile donc plus réactif.


[CF3Cu]


Exemples

95%* 63% 69%

NO2

CF363%*

N CF3

R

CF3

S CF3

NCl

CF3

R = NO2 70%*R = CN 80%R = CO2Et 89%R = Cl 63%R = -Bu 44%

Rendement par RMN 19F,* rendement en produit isolé.


[CF3Cu]


Méthodologie

T. Knauber, F. G. R. Arikan, L. J. Gooßen, Chem. Eur., J. 2011, 17, 2689-2697.

[L-CF3Cu]


Mécanisme

T. Knauber, F. G. R. Arikan, L. J. Gooßen, Chem. Eur. J., 2011, 17, 2689-2697.

[L-CF3Cu]


Exemples

T. Knauber, F. G. R. Arikan, L. J. Gooßen, Chem. Eur. J., 2011, 17, 2689-2697.

Rendement en produit isolé, échelle 4 mmol.

[L-CF3Cu]


Méthodologie

+

1.0 eq. CuOAc, 1.1 eq. phen,2.0 eq. KF, tamis mol. 4A°,

DCE ou -PrCN, TA, O2,4 à 3 h. (1.0 mmol)

B(OH)2

2.0 eq.

R CF3R

CF3 SiEt3

T. D. Senecal, A. T. Parsons, S. L. Buchwald, J. Org. Chem., 2011, 76, 1174–1176.

Exemples

XN NN53%61% X = NBoc 61%

X = S 45%

CF3

68%BnO

CF3CF3

MeO

OMe

CF3 F

[L-CF3Cu]


Mécanisme

F3C SiEt3 KF

KOAc

+

Ar CF3Cu OAcN

NCu CF3

N

N

ArB(OH)2

CuCF3

N

N

O2

(I) (I)(II)

Ar

FSiEt3+

KOAc

Ar BOH

OHOAc

Cu°N

N

T. D. Senecal, A. T. Parsons, S. L. Buchwald, J. Org. Chem., 2011, 76, 1174–1176.

[L-CF3Cu]


Méthodologie

J. Xu, D.-F. Luo, B. Xiao, Z.-J. Liu, T.-J. Gong, Y. Fu, L. Liu, Chem. Comm., 2011, 4300-4302.

Exemples

[CF3+ / Cu]


Mécanisme

J. Xu, D.-F. Luo, B. Xiao, Z.-J. Liu, T.-J. Gong, Y. Fu, L. Liu, Chem. Comm., 2011, 4300-4302.

[CF3+ / Cu]


Introduction de CF3




D) « CF3» Radical


F) Conclusion

PLAN CF3

J. A. Mulder et Coll., Org. Process Res. Dev., 2013, 17, 940−945.

Conclusion CF3 «Met»

Documents

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