1

Onco-urologie & GériatrieCancer de la prostate

> 75 ans ou Espérance de vie < 10 ans

Vieux : 65 ans et plus· Jeunes vieux 65-74 ans· Vieux : 75 –84 ans· Très vieux : plus de 85 ans

Rappel Anatomique et Physiologique

Epidémiologie, Incidence en fonction de l’âge

Définition & Diagnostic

Classification & options thérapeutiques

Onco-urologie & GériatrieCancer de la prostate

Dis

cuss

ion

auto

ur d

u su

jet a

gé

2

Anatomie & Physiologie:

Carrefour uro-génital � Σ & Φ

Développement & Croissance androgéno-dépendante� Traitement

Variabilité morphologique lors du vieillissement

Epithélium glandulaire & mésenchyme fibro-musculaire� Cancer : Épithélium glandulaire(Zone périphérique)

& Hyperplasie Bénigne : Mésenchyme(Zone Transitionnelle)

Sécrétions androgéno-dépendantes (fluide séminal)� PSA (Prostate Specific Antigen)

BASES

ANATOMIQUES

LES FONCTIONS

Relaislymphatiques

F. Rénale

Fertilité

Ejaculation

Erection

Continence

Inguinal

Iliaques

Lombo-Aortique

3

Epidémiologie & Facteurs de risque

Cancer « Microscopique » � Cancer « Clinique »

Incidence # 70.000 cas/an Age médian: 72ans 1er Cancer Homme > 50 ans

Mortalité: 10.000�/ an 10% causes �/ cancer

FR Cliniques � Dépistage• Origine « Africaine »• Antécédents familiaux de cancer de la prostate• Variants Génétiques

(Accélérateurs)

00,10,6

2,36

12,620,2

22,718,3

10,96,3

0 5 10 15 20 25 30

<4040-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-84

85+

Age

au

diag

nost

ic

Pourcentage de cas

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Cancers de la prostate70.000 cas/an

4

BASES EPIDEMIOLOGIQUES

Cancers Urologiques 22% des cancers en France

Année 2000 en France

Bil-Axelson A et al. NEJM 2005

p<0,001

« La mortalité spécifique par

cancer augmente avec la précocité de l’émergence de la

maladie »

Stratégie de diagnostic précoce

� Augmenter la survie sans sur-traitement pour préserver la qualité de vie

� Augmenter la survie avec un traitement précoce et adapté

� 20-30% des cancers dépistés sont potentiellement insignifiants

� 20-30% des cancers supposés guérissables au diagnostic récidiveront

p<NS

5

Relative reduction in Pca metastasis of 53% and Pca mortality of 37%

Initiation du dépistage Dépistage répété

Gleason <7 Gleason = 7 Gleason >7

5% �

4% �

Pourcentage de cancers (selon le score de Gleason) diagnostiqués lors de

l’initiation du dépistage dans une population puis lorsque le dépistage est répété

à 4 ans d’intervalle (5% et 4%).

6

Taux standardisé PSA/Age3.93 millions PSAt 2004 ����4.99 millions 2007

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

35 à

39

ans

40 à

44

ans

45 à

49

ans

50 à

54

ans

55 à

59

ans

60 à

64

ans

65 à

69

ans

70 à

74

ans

75 à

79

ans

80 à

84

ans

85 à

89

ans

90 à

94

ans

95 a

ns e

t plus

Année 2007 Année 2006 Année 2005 Année 2004

2004 : 15,5%

2007 : 20,1%

Définitions des cancers de la prostate

Histologie: Adénocarcinome (Racémase+/p63-)

Précurseurs:Néoplasies intra-épithélialesAtrophie inflammatoire proliférativeMicrofoyers < 1mm

Signification clinique:Cancer « microscopique »Cancer « biologique »Cancer « clinique »

Infra-cliniques

P63- / racémase+

Indolent Evolutif

7

• Protéase (KLK3) [variants Gx] qui liquéfie le sperme

• Spécifique de l’épithélium glandulaire prostatique

• Régulé par les androgènes

• Passage sanguin selon la sécrétion et de l’intégrité des membranes basales

L’Antigène Prostatique Spécifique (PSA)

Adénome Infection - inflammation Cancer

5αR

T�DHT�AR�PSA

���� PSA sanguinComment l’interpréter ?

Manipulations prostatiques:

TR, Echo-Tr ….� + 1ng/ml

Uretro-cystoscopies, Biopsies… � +++++++++

Règle des 7 demi-vies � 21 jours

Interprétation du taux sanguin du PSA

Infection urinaire � +++++++++� Non interprétable

Statut hormonal:

Obésité

PADAM

Inh. 5 α réductase (finastéride ou dutasteride)

Hypertrophie prostatique& Inflammation

Troubles mictionnels: IPSS

Volume prostatique

Testostéronémie biodisponible

Hypertrophie prostatique symptomatique

prévalence clinique 30% entre 40 et 70 ans

0

3

10

Variations confondantes

8

DIAGNOSTIC: Biopsies de Prostate

Sous contrôle échographique10 à 12 biopsies (Zone périphérique) (18 Gauge 0,82 x 17 mm)+ Biopsie des lésions suspectes (Nodules)Anesthésie locale (sauf BP saturation)

ECBU / Crase sanguine normaleAntibioprophylaxie +/- lavement

Incidents: # 10%Rectorragie, Hemospermie, Hématurie, Pollakiurie

Complications: <10%Prostatite � SepticémieRétention vésicale aigueHémorragie

Fiabilité: # 70%

T1Adénomectomie

T1cT2

T3 N1M1

PSA

GradeScore Gleason

Stade TNM

A

B

C

D

3+4= 7≠

4+3=7

9

Où est le cancer dans la prostateQuel est son volume

Le cancer dépasse t-il les limites de la prostate

PSA � + biopsies négatives � Biopsies itérativesMicro foyer (1-3mm) � surveillance (Biopsies)T1�T2�T3: Curitherapie ou Prostatectomie ou Radiotherapie

Imagerie classique:•Echographie endorectale + contraste

Nouvelles Imageries:• IRM Dynamique• Spectro IRM • TEP-Choline

Y a-t-il des métastases ganglionnaires

Chirurgie: � curage ganglionnaire pelvien

Limité (ilio-obturateur) 20-40% (Faux -)ou Etendu � Morbidité+

Aucune valeur thérapeutique Immuno-scintigraphie TEP-Choline IRM + USPIO

Probabilités: Tables et nomogramsTables de Partin

Donnent la probabilité

d’un stade pathologique

Le stade pathologique est-il le meilleur reflet du résultat final du traitement ?

� Compréhension par le patient du risque exprimé ?

Scanner ou IRM

10

Y a-t-il des métastases osseuses ou viscérales

Scintigraphie PSA>10, Gleason >=7

� PSA > 10Ou Gleason >7Ou T3 cliniqueOu Récidive

Scintigraphie osseuseTEP F-Na

IRM

PET-SCAN-CHOLINEMétastase active(marqueurs osseux)

Réponse au traitement

Quelles sont les co-morbidités et l’espérance de vie (de qualité de vie)

ASA1 ......... 14, 8 ans2 ......... 12, 9 “3 ......... 8, 4 “4 ......... 2, 8 “

*ASA : American Society of Anesthesiology

Hommes de 70 ans

11

Gravité

Localisé

Bon pronostic

Localisé

Pronostic

intermédiaire

Localisé

mauvais

pronostic

Avancé

Non

compliqué

Avancé

compliqué

PSA <10 10-20 >20 >20 >20

TNM T1-T2a T2c T2bT3 ou N+

ou M+

T4-T3 ou

N+ ou M+

Score

Gleason <7 7 >7 x x

∑ 0 0 0 0 +

Options thérapeutiques des cancers localisés

Groupes à risque de mortalité et de récidive

Surveillance activeCuriethérapieProstatectomie « totale »Radiothérapie conformationnelleHormonothérapie

(Autres)

12

Incertitudes de stratégie de prise en charge

Bénéfice/Risque du Traitement (& Dépistage)

Cancers de prostate

70000 diagnostics/an

Faible risque Risque moyen Haut risque

Surveillance

Active� Thérapies focales�

Hormono - Radiothérapie

� Prostatectomie �

D’Amico initial (PSA, examen clinique et Gleason biopsique)

Curiethérapie?

Surveillance active≠ Surveillance

Principes:

Indications:

< D’AMICO (1)PSADT>3 ans

Sous estimation grade majoritaire ~15%

Décision de traitement différé dans la fenêtre de curabilité selon évolution (PSADT <3ans)

Bénéfice du Tt radical immédiat des T1c sur la survie spécifique à 10 ans:

0%, 12% et 26%pour les score de Gleason

<7, 7 et >7

T1c Clinique & IRMPSA à Testo NleGleason +/- Marqueur

13

Surveillance activeSous estimation de la gravité

Variabilité du PSA & des BiopsiesStress psychologique

Complications immédiatesSéquelles irréversiblesStress psychologique

Traitement radical« Curiethérapie, Prostatectomie, Radiothérapie »

Cancers de la prostate à pronostic favorable

Thérapie focales

Limites de l’ImagerieMultifocalité

Sous estimation de la gravité

Curiethérapie

Contre indications: P> 60cc; IPSS>9 ATCD chirurgie adénome

Principes: 140 Gy

Techniques: I125 (60j ½ vie); Anesthésie, Hospitalisation: 24-48hComplications:

Rétentions 15%; Rectite*<2%; Urétrites*<5%; Sténoses <5%Impuissance <15%

Résultats: 80-90% survie sans progression à 7 ans

Indications: D’Amico-1

14

Prostatectomie « totale »

Principes: Prostato-vesiculectomie +/- élargie aux bandelettes neuro-vasculaires érecteurs (BNV).

Techniques: Rétropubienne, Laparoscopique +/- robot, Périnéale+/- Curage Ilio-obturateur de « staging »Contre indications: ASA-3 Complications: Thrombo-emboliques : < 7 % Infection paroi : <6 % Plaie rectale : <5 %; Lymphocèle : <6%Décès : <0,5 %

Résultats: � NomogrammesPSA<0,1ng/ml

Séquelles: impuissance (100% BNV2, 30% BNV1); incontinence : de 5%(sévère>12mois) à 80% (minime) , sténose de l'urètre, ou du col vésical : 2-13 %

Nomogramme préopératoire [21]

RésultatProbabilité d’absence de récidive à 5 ans89 %

Indications: D’Amico-1 & 2

Nb de prostatectomies / Age

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

40-44ans

45-49ans

50-54ans

55-59ans

60-64ans

65-69ans

70-74ans

75-79ans

80-84ans

85-89ans

90-94ans

Année 1998

Année 2002

Année 2007

15

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

40 a

ns42

ans

44 a

ns46

ans

48 a

ns50

ans

52 a

ns54

ans

56 a

ns58

ans

60 a

ns62

ans

64 a

ns66

ans

68 a

ns70

ans

72 a

ns74

ans

76 a

ns78

ans

80 a

ns82

ans

84 a

ns86

ans

88 a

ns90

ans

92 a

ns94

ans

Année 2007

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

40 a

ns42

ans

44 a

ns46

ans

48 a

ns50

ans

52 a

ns54

ans

56 a

ns58

ans

60 a

ns62

ans

64 a

ns66

ans

68 a

ns70

ans

72 a

ns74

ans

76 a

ns78

ans

80 a

ns82

ans

84 a

ns86

ans

88 a

ns90

ans

92 a

ns94

ans

Année 1998

PROSTATECTOMIES EVOLUTION DIACHRONIQUE

Radiothérapie externe

Principes: 65 Gy-70 Gy � 80 Gy

Techniques: Conformationnelle, IMRT > 80Gy+ Hormonothérapie (6mois � 36 mois) selon gravité

Complications: Grade 3 < 3%Mictions impérieuses: 44 %, Diarrhées : de 2 à 44 %Réaction cutanée : 16 %Proctite 4,5 %

Résultats: PSA<0,5ng/ml

Séquelles: proctite : de 2 à 29 %, troubles urinaires : de 5 à 36 %, impuissance : de 4 à 50 %, sténose urétrale : de 0,3 à 5,2 %, complications intestinales : de 0,6 à 36 %

Groupes Pronostiques

>75Gy

Survie sans progression

à 5 ans

1 95%

2 80%

3 54%

Indications: D’Amico-2-3

16

Traitement Hormonal

Analogues LHRHAntagonistes LHRH

Diethylstilbestrol

Acetate de Cyprotérone

Nilutamide

Bicalutamide

Flutamide

Aminogluthetimide

Blocage AndrogèniquePartiel< Simple<Complet

AR

DHT

5ααααRCYP17

1

3

2

4

Inhibiteurs transcriptionnels(MDV3100)

Abiraterone

B.A.P. � Castration � B.A.C.

Modalités du blocage androgéniqueVariables

Continu ou Intermittent

Précoce ou Différée

Le BAC est recommandé 1 mois pour limiter le risque de «flare-up»& à la phase initiale de traitement des patients métastatiques symptomatiques.

Le traitement intermittent n'est pas recommandé en pratique courante.

Cancer de la prostate métastasé ou localement avancé(valeur pronostique)

AANS Analogue LHRH Analogue LHRHAANS

17

Hormonothérapie 1 ére ligne (AMM)

INDICATIONSCastration Médicale

� Traitement immédiat des cancers métastasés

� Traitement adjuvant prolongés (3 ans) des patients dont les ganglions sont envahis.

� Traitement de courte durée (6 mois) des patients at teints d’un cancer localisé de pronostic favorable ou intermédi aire traité par radiothérapie externe

� Traitement de longue durée (3 ans) des patients att eints d’un cancer localisé de pronostic défavorable (Ht risque) ou lo calement avancé traité par radiothérapie externe

Agonistes et pas des antagonistes

Le récepteur est activé et ensuite rendu inaccessible au ligand naturel la LHRH

Les agonistes de la LHRH

Agonistes LHRH

Hypothalamus

Hypophyse

testicule

Formes � 1 mois � 3 mois � 6 mois

A. SCHALLY, 1926-• Hypothalamic FSH and LH-regulating hormone: Structure, physiology,

and clinical studies. Fertil. Steril. ,1971• A peptide inhibitor of luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH).

J Clin Endocrinol Metab., 1973

18

Conséquences potentielles du flare-up

• Augmentation des symptômes urinaires en cas de d’obstruction urétrale

• Insuffisance rénale aiguë en cas d’obstruction urétérale

• Augmentation de la douleur osseuse, compressions médullaires en cas de lésions osseuses

• Association systématique avec un anti-androgène

Pharmacologie des agonistes de la LHRH

� Antagoniste LHRH (Degarelix)

Castration & Effets Secondaires

Surpoids (Synd. Métabolique) & insulino-résistance

SexuelsBouffées de ChaleurAsthénie

Ostéoporose

Immédiats

A long terme (>12 mois)

« Flare-up » 2-3 semaines

Réduction masse musculaire

Troubles cognitifs

Anémie

Condition HTPas HT

p

Tour de taille > 90 cm 75% 30% 0,007

Glycémie à jeun > 110 mg/dL 65% 30% 0,006

TG ≥ 150 mg/dL 55% 20% 0,06

HDL < 40 mg/dL 35 % 50% 0,55

Hypertension 45% 40% 0,53

19

Guidelines on Prostate Cancer, EAU 2007

Effets indésirables de l’hormonothérapie

Effets secondaires Traitement/ prophylaxie

Castration

● Perte de libido -

● Dysfonction érectile Inhibiteurs de PDE5, injections intracaverneuses, v acuum

● Bouffées de chaleur (55-80% des patients sous hormonothérapie)

Diéthylstilbestrol (DES), acétate de cyprotérone, v enlafaxine, clonidine

● Gynécomastie et douleur mammaire (DES=49-80% ; BAC=50%, castration=10-20%)

Radiothérapie prophylactique, mammectomie, tamoxifè ne, inhibiteurs de l’aromatase

● ���� masse graisseuse corporelle Exercice

● masse musculaire Exercice

● Anémie (13% de sévères en cas de BAC) Erythropoïéti ne

● Densité minérale osseuse (pas avec DES) Exercice, Ca lcium + vitamine D, bisphosphonates

● Fonctions cognitives (pas avec DES) -

Pronostic après hormonothérapieCancers métastatiques

���� Nadir PSA < 0,2ng/ml

20

Blocage androgènique complet

3% increase in 5 years survival

3% decrease in 5 years survival

Profil de prescription d’un AANS

• 5 fois plus prescrit qu’un AAS

• Associé à un aLHRH dans 87% des cas– Dans le cadre de la prévention du Flare-up (38%)

– Dans le cadre d’un BAC (49%)

• Objectif thérapeutique d’efficacité dans 65% des cas (prolonger la survie ou retarder l’apparition des symptômes)

• Profil du patient– Métastatique symptomatique ou non métastatique avec atteinte ganglionnaire

– avec facteurs de mauvais pronostic, signes d’évolutivité de la maladie

• Profil d’utilisation en monothérapie– Patient de moins de 70 ans, en rechute biologique, sexuellement actif

21

Traitement Continu ou Intermittent

IAS appeared to be a feasible treatment; � The best candidates being those aged > 70 years

with localized prostate cancer & Gleason score of <or= 7.

≠ ADT Intermittente ���� Testo Normale?

Traitement Précoce ou Différé

Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomyMessing E et al, ECOG 3886 NEJM 1999;341(24):1781-8

22

Studer et al, JCO 2006;24(12):1868-1876

Endpoint à 7 ans

HT

Immédiate (n = 492) Différée (n = 493)

n % n %

Décès 257 52,2 284 57,6

Décès du cancer prostatique 94 19,1 99 20,1

Décès de cause cardio-vasculaire 88 17,9 97 19,7

ADT immédiate des cancers localement avancés non

candidats à un traitement radical

• L’augmentation de survie apportée par l’HT immédiate est mineure (HR 1,25 ; IC95%:1,05-1,48 ; p > 0,1)

• Il n’y a pas de différence significative dans le temps de progression hormono-résistante ou dans la survie liée au cancer prostatique.

• Le temps médian d’initiation de l’HT est de 7 ans• 44% des patients décédés dans le bras différés n’ont

jamais reçu d’HT

Sous analyse sur 944 pts:

PSA > 50 ng/mL vs. PSA > 20 ng/mL:

Risque de décès global : x 1,5

Risque de décès par CaP : x 2,85

Patients avec un PSA 8 – 20 ng/mL

PSADT ≤ 12 mois PSADT > 12 mois

Risque de décès à 8 ans 89,6% 50,5%

Risque de décès par CaP à 8 ans 52,8% 13,6%

Studer et al, EAU 2007

ADT immédiate des cancers localement avancés non

candidats à un traitement radical.Qui sont les candidats à une HT immédiate ?

23

T2 � BAC 7 ans � rémission = 90%Labrie F & al Urology 2002

ADT et cancers localisésLe Traitement hormonal, en dehors de l’association hormono-RadioTt, n’est pas indiqué pour les cancers de la prostate localisés! Mais….?

050

100150

Score Gleason <7 Score Gleason >7

Surveillance Prostatectomie ADT

T2N0M0 à 7 ans

%

Pronostic après hormonothérapie

���� Nadir PSA < 0,2ng/ml

24

Observa-purOBSERVAtoire de la Prise en charge en URologie.Cancer de prostate - Apport des bases de données

Ultrasons focalisés

CryothérapiePhotodynamic Th.

Cyber-Knife

Thérapie focales

25

Diagnostic >75 ans

Toucher rectal

Incidentalome

Complication

Cir

con

sta

nce

s

Traitement >75 ans

Blocage Androgénique3 mois

Surveillanceou BAP

TraitementSelon co-morbidités

Nadir PSA<0,2 ng/ml

Nadir PSA>0,2 ng/ml

Localisé

Bon pronostic

Localisé

Pronostic

intermédiaire

Localisé

mauvais

pronostic

Avancé

Non compliquéAvancé

compliqué

BAC