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MH Lafage-Proust EM-INSERM 0366,CHU, Saint-Etienne
Club des Jeunes NéphrologuesNantes, Juin 2004
Os et Insuffisance rénale
Ostéodystrophie rénale: deux entitésaltérations qualitative et quantitative du tissu osseux
-A- Anomalies du remodelage osseux et/ou dela minéralisation
-B-Perte osseuse, “ostéoporose”
Symptômes: Hypercalcémie Douleurs osseuses Fractures Calcifications vasculaires et extravasculaires
Unité de remodelage (BMU)
http://courses.washington.edu/bonephys/opmovies.html, Dr S Ott
Le remodelage osseux
Minéralisation secondaire
Accumulation de calciumdans la matrice collagénique,de façon indépendente desostéoblastes
Te
mp
s
Cellule Parathyroide
SécrétionTranscription
Insuffisance rénale
synthèse1-25 (OH)2 D3
absorptionCalcium intestinal
Calcemie
Prolifération
PTH
Rétention phosphorée
Facteurs locauxdu remodelage
Osteomalacie
RécepteursPTH
Resistanceà la PTH
Ostéopathie adynamqiue
Acidose
Ostéite Fibrose
Tissu osseux
-2-Physiopathologie
Hyperparathyroidie secondaire
(HPT II) ou Ostéite Fibreuse (OF)
Osteomalacie (OM)
Ostéopathie Mixte (OM + OF)
Ostéopathie adynamique (ABD)
-A-Anomalies du remodelage et de la minéralisation:-1-Nosologie
Osteoblastes
Turnover osseuxaugmenté
Fibrose
Os tissé
Osteoclastes
-2-3-Hyperparathyroidie secondaire: histologie
HPT IIOs cortical normal
-2-3-Hyperparathyroidie secondaire: histologie
“Rugger jersey”
-2-3-Hyperparathyroidie secondaire:aspects radiologiques
Résorption sous périostée
Liseré ostéoide épaisLiseré ostéoide normal
-2-4-Ostéomalacie: histologie
Premier marquage àla tétracycline
Deuxième marquageaprès traitement
-2-4-Osteomalacie: histologie
Strie de Looser chez un patient urémique avec OM
-2-4-Ostéomalacie: aspects radiologiques
Fracture longitudinale du tibia chez une transplantée présentant une OM
-2-5-Ostéopathie adynamique: histologie
Dépôt d’Aluminium
Contrôle Negatif
Intoxication à l’aluminium
– coloration spécifique
– avec l’Aluminon®
-2-5-Ostéopathie adynamique: histologie
• Symptômes– Morbidité mal connue
– Mortalité accrue?
– Fractures plus fréquentes?
– S’agit-il d ’une vraie maladie osseuse?
– Risque plus élevé de calcifications vasculaires
• Biologie
– PTH normale ou basse
– hypercalcemie
-2-5-Ostéopathie adynamique
Age
Dose cumulée en aluminium
Diabète
DPCA
Concentration élevée en calcium ds le dialysat
Suppression excessive de la sécrétion de PTHSels de calcium
calcitriol
Albuminémie basse
-2-5-Ostéopathie adynamique: Facteurs de risque
-2-6- Ostéodystrophie rénale:aspects histologiques: résumé
Ostéopathie adynamiqueBFR<0.031µm3/µm2/jOT normal ou bas
OstéomalacieVO>5%, OT>13µm,MLT>50j
Ostéopathie mixteOM+HPT II
HPT IIBFR > 0.091µm3/µm2/ jRésorption augmentée
-3-Changement du profil des lésions de l’ODRchez le dialysé
HPT II (OF)
HPT II Modérée OF
Ostéopathie mixte
Osteomalacie
Ostéopathie adynamique
22
45
9
24
0
68
0
0
25
7
38
13
11
2
36
9
21
4
6
61
Patients (%)
HD† DPCA†Sherrard
1972
LLach
1986
Sherrard, 1996
Peu ou pas de spécificité liée au profil histologique
Symptômes osseux
– douleurs osseuse diffuses
– fractures ou fissures– si associée à une perte osseuse– grandes altérations qualitatives
Calcifications– extra-squeletiques– vasculaires
-4- Anomalies du remodelage : symptômes
Statut osseux
Remodelageosseux
« Masse osseuse »
Biopsie
Marqueurs, PTH
Densitométrie
Radios
-5- : Diagnostic du statut osseux
Statut osseux
Remodelageosseux
« Masse osseuse »
Biopsie
Marqueurs, PTH
Densitométrie
Radios
-5- : Diagnostic du statut osseux
1- Biopsie osseuse de crête iliaque
-5- Anomalies du remodelage et de la minéralisation:
Statut osseux
Remodelageosseux
« Masse osseuse »
Biopsie
Marqueurs, PTH
Densitométrie
Radios
-5- Anomalies du remodelage et de la minéralisation:Diagnostic du statut osseux
-Marqueurs non collagéniques
-Phosphatase alcaline osseuse (BAP)-Ostéocalcine (BGP)
Marqueurs collagéniques
-Peptide N-terminal du procollagènede type I (PINP)
-Peptide C-terminal du pro-collagènede type I (PICP)
-5 -2-Marqueurs de fORMATION: sérum
-Marqueurs non collagéniques
-Phosphatase acide tartrate résistante (TRAP)
-Marqueurs collagéniques
-sérum-Pyridinoline-C-télopeptides du coll. de type I (ICTP, CTX)
-urines-Hydroxyproline (peu spécifique)-Pyridinoline (Pyr)-DéoxyPyridinoline (Dpd)-C-télopeptides du coll de type I (CTX)-N-télopeptides du coll.de type I (NTX)
-5 -2-Marqueurs de RESORPTION
- Variations circadiennes:Prélever tjrs à la même heure (8h le matin), les normesayant été établies pour cette heure.
-Variabilité intra-individuelle:Chez le sujet normal, les taux de marqueurs varie d’un jourà l’autre d’environ 10% pour les marqueurs de formation etde plus de 20% pour les marqueurs de résorption,
-Interpréter les variations d’un marqueur en connaissant“ sa variation minimum significative ”. Cette variationminimum est de 15% pour la Phosphatase Alcaline Osseuseet l’ostéocalcine, de 25 à 40% pour la Pyr, la Dpd et le NTX
Modalités d’utilisation restent à définirchez le dialysé.
-5 -3- Remarques
- Le taux de PTH intacte reflète le degré d’activité de la
glande
- Les taux de PTH i corrèle avec le niveau de turn over
osseux dans des population de patients urémiques
- Le taux de iPTH doit être 2 à 3 fois plus élevé que le taux
normal pour obtenir un niveau de remodelage osseux
-5-4 Diagnostic du statut osseux :La PTH
Le dosage de PTH intacte mesure aussi un fragment 7–84 fragment qui pourrait être un inhibiteur compétitif dela PTH et qui est exprimé majoritairement dans lesglandes parathyroides de insuffisants rénaux.
(Slatopolski et al, Kidney Int, 2000)
Les taux de PTH entière (whole PTH) sont deux fois àdeux fois et demi plus bas que ceux de PTH intacte
Taux de w PTH pour un niveau de remodelage osseuxoptimal?
-5-4 Diagnostic du statut osseux :La PTH
Haut niveau Bas niveauN N p
iPTH (pg/ml)
Total PAL (IU/l)
PAL oss. (ng/ml)
P1CP (µg/l)
Pyridinoline (nM)
831 ± 707
282 ± 224
69.8 ± 63.9
254 ±118
555 ± 423Ostéocalcine (ng/ml)
109 ±108
26
27
27
24
22
27
142 ±150
171 ± 78
10.7 ± 4.4
200 ± 33.0
198 ± 261
34.1 ±12.8
9
10
9
9
9
10
0.007
NS
0.009
NS
0.02
0.04
Correlation BAP/BFR: r=0.91BAP>20ng/ml +PTH >200pg/ml = turnover osseux élevé20% patients discordance BAP/PTH
Urena and de Vernejoul, Kidney Int, 1999
-5-4 Diagnostic du statut osseux :Les marqueurs & la PTH
-B- Anomalies Le la masse osseuse :-1-Définition
Altération de la masse et de la microarchitecture osseuseinduisant un risque de fracture accru
Statut osseux
Remodelageosseux
Masse osseuse
Biopsie
Marqueurs, PTH
Densitométrie
Radios
-B- Anomalies de la masse osseuse:-2-Diagnostic du statut osseux
-B- Anomalies de la masse osseuse:-2-Diagnostic du statut osseux
Statut osseux
Remodelageosseux
« Masse osseuse »
Biopsie
Marqueurs, PTH
Densitométrie
Radios
-B- Anomalies Le la masse osseuse:-2-Diagnostic du statut osseux
DEXA
-B- Anomalies Le la masse osseuse :-2- Diagnostic: Densitométrie
Il est préférable de surveiller un patienten le mesurant sur la même machine
Col vrai
WARD
Trochanter
Extrémité supfémorale
0
Age
1
–1
+1 SD
–1 SD
BMD
59
Comparaison avec unepopulation
De même âge et sexe
Z score= -1
Comparaison avec unpopulation de mêmesexe à l’âge du pic demasse osseuseT = –4
T score= -4 –4
-B- Anomalies Le la masse osseuse :-2-DEXA: expression des résultats
-B- Anomalies Le la masse osseuse :-2-DEXA: expression des résultats
Chez des femmes ménopausée non IRC: pour chaquediminution de DMO de une DSI le risque de fracture ducol de fémur ajusté pour l’âge est multiplié par 2.6,Le risque de fracture vertébrale est multiplié par 2.5Cummings et al, 1993, Lancet
<-1<-2.5
Osteoporose Osteopénie Normal
T score
-B- Anomalies Le la masse osseuse :-2- DEXA: expression des résultats
Chez l’insuffisant rénal?
DEXABMD Masse osseuse
1.250g/cm2 0.625g/cm2 0.625g/cm2
!
MineralisationPrimaire
normale
MasseosseuseNormale
MineralisationPrimaire
normale
Masse osseuse
basse
ostéoporose
MasseosseuseNormale
MineralisationPrimaire
anormale
DEXA
Mineralisationsecondaire
accrue
Masse osseuse
basse
ostéoporose
0.625g/cm2
-B- Anomalies Le la masse osseuse :-2- DEXA: expression des résultats
DEXA:BMD Masse osseusedensité surfacique en g/cm2
!
Pour les patients de petite taille ou chez l ’enfant : sousévaluation de la masse osseuse
-B- Anomalies Le la masse osseuse :-2-Expression des résultats
-B- Anomalies Le la masse osseuse :-3-Epidémiologie: DMO et IRC
Rachis Hanche Radius
PTH < 60 pg/ml
60 < PTH < 120 pg/ml
PTH > 120 pg/ml Rix et coll. KI, 1999; 58:331
DM
O,Z
Sco
re
-B- Anomalies Le la masse osseuse :-3-Epidémiologie: Degré d ’HPT II
*
*** *
**
Rachis Hanche Radius Corps entier
GFR 58 ml/mn
GFR 83 ml/mn
GFR 13 ml/mn
GFR 39 ml/mn
GFR normale
Rix et coll. KI, 1999; 58:331
DM
O,Z
Sco
re
-B- Anomalies Le la masse osseuse :-3-Epidémiologie: Progression de l’IRC
-2-2-ODR:Perte osseuse: DMO et IR terminaleFacteurs de risque
NSP<0.006
Rachis Fémur
DM
O,Z
sco
re
Menstruation normale AménorrhéeWeisinger et coll. KI, 2000; 58:331)
ATCD de Transplantation rénale ou de PTX
Albuminémie basse
diabète
Aménorrhée
HD / DPCA?
Type histologique?
Données du United States Renal Data System
(300,000 patients)
“Le risque relatif de fracture du col fémoral est
multiplié par 4.4 chez les patients dialysés
(homme et femmes) compré à des sujets de
même âge non IRC.”
Rix et al. Kidney Int 58, 396–399, 2000
-B- Anomalies de la masse osseuse :-3-Epidemiologie des fractures
Atsumi et al. AmJ K D, 1999
187 hommes HD: 21% fractures vertebrales
Facteur de risque:Patients dans le tercile de PTH inférieur ont un
risque de fracture X 2.4 comparés à ceux du
tercile médian et x 1.6 comparés à ceux du tercile
supérieur.
-B- Anomalies de la masse osseuse :-3-Epidemiologie des fractures
Coco et al. Am J K D, 2000
1272 patients HD : 56 fractures du col
Facteur de risque: PTH élevée
Stehman-Breen et al. Kidney Int, 2000
5000 patients HD :103 fractures du col
Non facteurs:
PTH élevée, diabète, intoxication à l’aluminium
Facteurs de risque :
âge, sexe féminin,
BMI bas, présence de calcifications vasculaires
-B- Anomalies de la masse osseuse :-3-Epidemiologie des fractures
-C- Possible lien entre ODR et Calcifications vasculaires
• Nitta et al. Am J Kidney Dis. 2003;42:303:26 HD pts, Calcifications Aortiques, 5 ans de suiviProgression rapide: Ca charge calcique + élevée et PTHplus basse
• Oh et al. Circulation, 2002, 106: 10039 jeunes HD pts, CV corrèlent avec la PTH et Ca x P
• Braun et al AJKD , 1996, 27: 39450 pts HD :pas de correlation avec Ca, P ou PTH
-C- Possible lien entre ODR et Calcifications vasculaires-1- Métabolisme P-Ca et Calcifications vasculaires
CellCell Musculaire lisseMusculaire lisse
BMP7BMP7PTHPTHOPGOPG
POPO44
AMPcAMPc
TNFTNF--
AGEAGE
LeptineLeptine
CalcitriolCalcitriol
OxOx LDLLDL
SteroïdesSteroïdes
ILIL--11
TGFTGF
CellCell osseusesosseuses
MGPMGPOPNOPNFetuineFetuine
CellCell Musculaire lisseMusculaire lissecalcifiaantescalcifiaantes
-C- Possible lien entre ODR et Calcifications vasculaires-4- Physiopathologie
-C- Possible lien entre ODR et Calcifications vasculaires-4- Physiopathologie
-Anomalie du remodelage
- Métabolisme P- Ca et PTH
- Facteurs communs contrôlent la trans-différenciation des cellules musculaireslisses et l’activité des cellules osseuses
-Perte osseuse
-/Inflammation/ lipides
- OPG/RANK/RANKL
- Chélateur non calcique du phosphate permet deréduire la charge calcique et de contrôler laphosphatémie.
-Diminue le LDL Cholestérol-Chertow et al. NDT. 1999 ;14: 2907
-Réduit les calcifications vasculaires chez le patientsurémiquesChertow et al. Kidney Int, 2002;62: 252
Effets Positifs sur lestroubles du remodelage et la
perte osseuse?
-D- Traitements: Sevelamer
- Chélateur non calcique du phosphate permet deréduire la charge calcique et de contrôler laphosphatémie.
-Lanthanum vs Ca carbonate chez 63 Pts-Moindre incidence de l’ABD et d’HPT II ds le groupelanthanum-Pas d’ OM dans les deux groupes-D’Haese et coll, KI 2003
Effets ? sur la perte osseuse etles calcifications vasculaires?
-D- Traitements: Lanthanum
Puissants inhibiteurs de la résorption osseuse chez l’hommeet des calcifications vasculaires chez l’animal
Price, et coll.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21.
Rats treatedwith high calciumdiet + Vit D
Rats treatedwith high calciumdiet + Vit D +Alendronate
-Peu de données chez l’urémique: Torregosa KI, 2003 (Abs congrès)- Pts avec PTH > 500pg/ml, pamidronate IV (60mg/ 2mois, 1 an)- BMD aumente de 33%- PTH augmente de 50% à 3 mois, puis diminue chez le moitié de pts(augmentation des doses de calcitriol)
-D- Traitements: Bisphophonates
!
Mundy et al. Science, 1999 ; 286:1949 -52
Rat calvaria
in vitro
OVX rat tibiae
-D- Traitements: Statines
Pas d’effet chez lesfemmes
ostéoporotiques
ER AntagonisteER Antagoniste
seinsein UterusUterus
ER AgonisteER Agoniste
CV systemCV systemOsOs
-D- Traitements: SERMs: Raloxifène
Ettinger et al. JAMA 1999, MORE study on 6828 patients
Raloxifene diminue l’incidence fracturairevertébrale chez des femmes ostéoporotiques
%of
wom
en
wit
ha
new
vert
ebra
lfra
ctu
re
No prevalent vertebralfracture
with prevalentvertebral fracture
RR = 0,5(0,3 - 0,7)
RR = 0,7(0,6 - 0,9)
0
5
10
15
20
25 PlaceboRLX 60
DelmasDelmas et al. NEJM 1997et al. NEJM 1997
PlaceboPlaceboRLX 60RLX 60
00 1212 2424 3636 4848
MonthsMonths
PlaceboPlacebo
RaloxifeneRaloxifene
BarrettBarrett--Connors , et al. JAMA. 2002,Connors , et al. JAMA. 2002,
Me
an
Me
an
Va
ria
tio
ns(%
a)
Va
ria
tio
ns(%
a)
00 33 66 99 1212 1515 1818 2121 2424
44
22
00
--22
--44
--66
--88
--1010
--1212
--1414
--1616
***
CholesterolCholesterol LDLLDL
MonthsMonths
* p < 0,05 vs placebo
PlaceboPlaceboRLX 60 & 120RLX 60 & 120
CardioCardio--vascular eventsvascular eventsin women at risk (n= 1035)in women at risk (n= 1035)
Raloxifene diminue le LDL cholestérolet les évènements CV: Etude MORE (7000 ptes)
Hernandez E, Kidney Int. 2003;63:2269Hernandez E, Kidney Int. 2003;63:2269
Mean
%change
fro
mbase
l ine
Mean
%change
fro
mbase
l ine
00
--1010
--2020
--3030
--4040
+40+40
+30+30
+20+20
+10+10
**
**
**
3 6 9 123 6 9 12
monthsmonths
Spine Femur LDLSpine Femur LDLBMDBMD BMD CholesterolBMD Cholesterol
PlaceboPlacebo
Baseline 0.952 0.745 143Baseline 0.952 0.745 143
1 year 0.949 0.743 1481 year 0.949 0.743 148
RaloxifeneRaloxifene
Baseline 0.942 0.722Baseline 0.942 0.722 138138
1 year 0.973* 0.727 121*1 year 0.973* 0.727 121*
Bone resorptionBone resorption
50 PMP50 PMP-- HD women with severe osteopenia or osteoporosis (BMD)HD women with severe osteopenia or osteoporosis (BMD)
PlaceboPlaceboRLX 60RLX 60
Raloxifene diminue le LDL cholestérol et augmente laDMO de femmes dialysées OP
PTH 1PTH 1--34 stimule la formation osseuse et pr34 stimule la formation osseuse et préévientvientles fractures chez les femmes ostles fractures chez les femmes ostééoporotiquesoporotiques
21 mois de21 mois deTTTTTT
-D- Traitements: la PTH
PTH 1PTH 1--34 pr34 préévient lesvient lescalcifications vasculaires chezcalcifications vasculaires chez
des sourisdes souris LDLrLDLr--\\--
ShaoShao et al. Jet al. J Biol ChemBiol Chem, 2003, 2003,, 396: 11225396: 11225--cc
-D- Traitements: la PTH
PTH pour lesPTH pour les PtsPtsPTX quiPTX qui
fracturent?fracturent?
Nakashima et al. Bone, 2004, 34: March 579Nakashima et al. Bone, 2004, 34: March 579
M. Kohlmeier, et al. S Bone health of adultM. Kohlmeier, et al. S Bone health of adulthemodialysis patients is related to vitaminhemodialysis patients is related to vitaminK status. Kidney Int. 51 1997: 1218K status. Kidney Int. 51 1997: 1218
-D- Traitements: La Vitamine K
•Traitement efficace de l’ABD avec la BMP7-dans unmodèle de souris IRC.Lund RJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:359
•BMP-7 prévient la survenue de calcifications vasculairesdans un modèle murin d’athérosclérose et d’IRCDavies et al. J Am Soc Nephrol. 2003;14:1559
-D- Traitements: La BMP-7
Conclusions
•L’ODR reste un défi pour le néphrologue en 2004
•K/DOQI: Diminuer le produit phosphocalcique, et diminuer la chargecalcique. Contrôle de l’hyperparathyroïdie secondaire aidé par lesnouveaux traitements.
•Mise en évidence d’une perte osseuse avec augmentation du risquefracturaire chez l’IRC, différente de l’ostéoporose car associée à destroubles du remodelage,
•Lien physiopathologique entre calcifications vasculaires et ODR
•Développement de traitements visant à traiter l’os et le vaisseau
