P. 82 Comment est surveillée la grippe? P. 84 … · InfluenzaA, sous-type H1N1, apparu en 2009 sous une forme génétique nouvelle transmissible d’homme à homme. ... de référence

LA REVUE DU PRATICIEN VOL. 6020 janvier 2010 81

La grippe est au cœur des préoccupations de santépublique. Chaque année, la grippe saisonnière estresponsable de plusieurs milliers de décès en France chez les personnes de plus de 75 ans, en période épidémique.Par ailleurs, l’apparition, à intervalles plus ou moins grands,de mutations correspondant à un nouveau sous-type devirus pour lequel les populations ne sont pas immuniséesconstitue une menace pandémique très redoutée. Les possibilités de recombinaisons entre virus humains

et animaux représentent également un risque majeur de diffusion rapide de la maladie.L’épidémie de grippe A(H1N1) qui s’est propagée en 2009dans l’hémisphère sud puis dans l’hémisphère nord est lapremière pandémie du XXIe siècle provoquée par le virusInfluenza A, sous-type H1N1, apparu en 2009 sous une formegénétique nouvelle transmissible d’homme à homme. Le document publié ici fait la synthèse des connaissancesacquises et des voies de recherche dans ce domaine.

DOSSIER! !

P. 82 Comment estsurveillée la grippe ?

P. 84 Comment évoluent les virus de la grippe ?

P. 86 Grippe aviaire à virusinfluenza de typeA(H5N1)

P. 88 Quels vaccins élaborer contre la grippe?

P. 90 Quels antivirauxopposer à la grippe?

Quelle stratégiecontre la grippe?

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Marie-Thérèse Labro, Jeanne EtiembleCentre d’expertise collective Inserm, SC14, faculté de médecine Xavier-Bichat, 75870 Paris Cedex 18. [email protected] ; [email protected]

TOUS DROITS RESERVES - LA REVUE DU PRATICIEN

LA REVUE DU PRATICIEN VOL. 6020 janvier 201082

La surveillance de la grippe repré-sente une activité importante etconstante au plan mondial, consis-

tant à isoler les virus grippaux et identi-fier leurs caractères antigéniques afin derecommander les variants qui seront utili-sés pour le vaccin de la saison suivante.La surveillance de la grippe a égalementpour objectif de dépister les flambées degrippe le plus tôt possible, de rassembleret analyser les données relatives à la mor-bidité et à la mortalité. Ainsi, les premiè-res alertes concernant la pandémieA(H1N1) actuelle ont été lancées dès lami-mars 2009 devant l’augmentationconsidérable de syndromes de type grip-pal chez des adultes jeunes au Mexique.

De façon schématique, on peut dire quela surveillance virologique de la grippe estassurée essentiellement par les centresde référence de l’Organisation mondialede la santé (OMS) et qu’il existe dans cer-tains pays des systèmes de surveillanceplus spécifiquement orientés sur la quan-tification de l’impact de la maladie dans lapopulation, en termes de morbidité ou demortalité (surveillance clinique ou cli-nico-virologique). Ces deux modes desurveillance correspondent à des objec-tifs différents. Le système de surveillancevirologique permet la mise en place d’uncertain nombre d’actions lors de la détec-tion d’une nouvelle souche virale, et,notamment en cas de pandémie, la diffu-sion rapide de cette information. Mais ilne peut fournir d’indication sur l’impactd’une épidémie. Les systèmes de sur-veillance clinique ou clinico-virologiquedoivent pouvoir détecter précocementl’apparition d’une épidémie (système d’a-lerte) et quantifier a posteriori l’impactde l’épidémie. D’autre part, lorsque lesystème a une bonne représentativitégéographique, il doit permettre la déter-mination des zones épidémiques dontl’intérêt est informatif et permet, le cas

échéant, d’organiser le travail des acteursde santé, mais aussi de visualiser leszones non atteintes par l’épidémie, ce quipermet d’envisager (voire de simuler) lamise en place de méthodes de prophy-laxie (vaccinale ou médicamenteuse).

Dans le cadre général des maladiestransmissibles, les systèmes de surveil -lance ont plusieurs objectifs (tableau 1).1

Centres de référence et systèmesde surveillance

Dans les années 1950, l’OMS a déve-loppé un réseau de centres de référencequi s’est progressivement étendu à diffé-rents pays et qui joue un rôle déterminantdans l’isolement de nouveaux variants etdans l’identification des caractères anti-géniques, indispensables à la mise à jourde vaccins adaptés chaque année.

Des systèmes d’alerte destinés à détecterprécocement les flambées épidémiques surla base de critères cliniques et d’indicateursd’activité sanitaire, avec le concours de mé -decins sentinelles, ont vu le jour dans plu-sieurs pays, en particulier en France avec leRéseau national téléinformatique de sur-veillance et d’information sur les maladies

transmissibles (RNTMT), aujourd’huiréseau Sentinelles, et les Groupes régio-naux d’observation de la grippe (GROG).

Le réseau Sentinellesa est composé de1300 médecins généralistes qui transmet-tent chaque semaine, tout au long de l’an-née, le nombre de patients vus dans leurpatientèle ayant une grippe clinique ainsique les principales caractéristiques de cespatients. La définition d’une grippe cli-nique est une fièvre supérieure à 39 °Cd’apparition brutale, accompagnée demyalgies et de signes respiratoires. L’esti-mation hebdomadaire produite chaquemercredi permet de suivre la dynamiquede l’épidémie et de la comparer à cellesdes années précédentes. Une épidémiegrippale est déclarée par le réseau lorsquel’incidence des consultations pour grippedépasse le seuil d’incidence attendue(déterminé par régression périodique deSerfling à partir des données historiquesdu réseau). Dans le réseau GROG, desmédecins vigies (médecins généralistes,pédiatres…) effectuent des prélèvementsrhinopharyngés chez des patients consul-tant pour une infection respiratoire aiguë.Les prélèvements sont adressés à l’un des

DOSSIERRR QUELLE STRATÉGIE CONTRE LA GRIPPE ?

ÉPIDÉMIOLOGIE ET RISQUE PANDÉMIQUE

Comment est surveillée la grippe?

OBJECTIFS DE LA SURVEILLANCE DE LA GRIPPE

TABL

EAU

1

Mesurer l’incidence et connaître les caractéristiques d’une maladie

Étudier la dynamique de la diffusion sociale, temporelle et spatiale d’une maladie

Disposer de systèmes et d’indicateurs d’alerte d’épidémie

Connaître les facteurs de risque d’une infection afin de proposer les mesures de prévention

Évaluer les actions de prévention

Disposer d’un système étendu de collecte des données et d’une communication rapide

Traiter rapidement l’information collectée; en particulier, si l’on songe aux problèmes d’alerte, des outilsd’analyse « en temps réel » sont souhaités

Diffuser rapidement l’information analysée, aussi bien vers les décideurs, vers les différents acteurs de santé que, de façon plus générale, vers le grand public

Disposer d’outils statistiques d’investigation permettant la mise en correspondance des donnéesprovenant de plusieurs systèmes de recueil afin de tester des hypothèses épidémiologiques



deux centres référence (CNR) des virusinfluenzæ, ou à l’un des laboratoires devirologie travaillant avec les réseauxGROG en vue d’un diagnostic virologiquede grippe. En complément de ces prélève-ments, l’Institut de veille sanitaire (InVS)a défini pour les médecins vigies un proto-cole de prélèvement permettant de stan-dardiser les critères de choix des patientsà prélever. Ce choix aléatoire permet d’ob-tenir des résultats extra polables à l’en-semble des cas d’infection respiratoireaiguë. Ce recueil permet d’estimer la partdes cas de grippe A(H1N1) confirmésvirologiquement parmi les infections mal-gré la cocirculation de virus grippaux ouautres pathogènes. Ces réseaux, qui pré-sentent chacun des limites, se complètentet donnent un aperçu du recours auxsoins en ville liés à la grippe. Ils sont trèsutiles en termes d’indicateurs en santépublique mais ils ne permettent pas d’esti-mer le nombre de cas de grippe A(H1N1)en population générale.

La surveillance mondiale de la grippeest assurée par le réseau FluNet.b Lesdonnées de l’OMS sur la grippe sontdisponibles sur Internet.c

Un réseau européen, European in -fluenza surveillance scheme (EISS),créé en 1996, a été transféré en 2008à l’ECDC (European centre for diseaseprevention and control).d Il gère leréseau communautaire des laboratoiresde référence pour la grippe humaine(Community network of reference labo-ratories for human influenza) et délivreun bulletin hebdomadaire d’informationdurant la période épidémique.

Aux États-Unis, le réseau de sur-veillance de la grippe organisé par les Cen-ters for disease control and prevention(CDC) repose sur la surveillance de lamortalité par pneumonie et grippe dansplus d’une centaine de villes. Les résultatssont publiés dans le bulletin hebdomadaireMorbidity and Mortality Weekly Report.e

Il est important de souligner qu’il existedifférents types d’outils de surveillanceavec des objectifs spécifiques : des outilsde détection (construction d’un seuil épi-démique saisonnier et identification d’une

épidémie quand le seuil est dépassé) ; desoutils de représentation (méthodes carto-graphiques) ; des outils de prévision (enfonction de la vitesse de propagation del’épidémie, mise en place de scénarios desanté publique).

Enfin, la question du diagnostic virolo-gique inclut la mise à disposition de testsrapides et fiables. Leur développementconstitue une priorité de recherche opé-rationnelle majeure.

Élargissement de la surveillance de la grippe saisonnière en France

Depuis de nombreuses années, il existeen France un système de surveillance effi-cace de la grippe saisonnière (v. supra).Ce système a été renforcé dans le cadre duplan national de prévention et de lutte Pan-démie grippale mis à jour le 20 février2009,f plusieurs dispositifs ont été mis enplace: un réseau de surveillance de la mor-talité spécifique en temps presque réel (viale suivi des certificats de décès d’environ35 % de la population métropolitaine), par22 Directions départementales des affairessanitaires et sociales, un monitoring desgrippes graves (via le réseau Oscour, unréseau de 46 services d’urgences), et unsignalement des épidémies déclarées parles collectivités de personnes âgées.

Dans les Antilles françaises, la sur-veillance est assurée toute l’année par39 médecins libéraux sentinelles en Gua-

deloupe et 59 en Martinique. La cellule deveille sanitaire de la Direction de la santéet du développement social et la celluleinterrégionale d’épidémiologie Antilles-Guyane coordonnent ces deux réseaux.

En raison de la période propice auxépidémies saisonnières, l’alerte lancée enjuin 2009 s’est répercutée rapidementdans l’hémisphère sud et une sur-veillance renforcée s’est mise en placedans les territoires français. Elle concer-nait plusieurs axes : surveillance de l’acti-vité sanitaire, suivi de la mortalité, sur-veillance virologique et surveillance desformes graves hospitalisées. Le suivi heb-domadaire des différents indicateursa permis de déterminer l’impact au seinde la population dans ces territoires.2

Pandémie 2009 due au virusA(H1N1)g

Une augmentation des syndromes detype grippal a été observée chez de jeunesadultes au Mexique au mois de mars 2009.Plus de 854 cas de pneumonie, dont 59 décès,étaient constatés fin avril dans la capitalemexicaine. L’OMS a confirmé l’émergenced’une nouvelle souche de A(H1N1). L’un desplus grands élevages industriels de porcs,situé au Mexique dans l’État de Veracruz,est suspecté d’être à l’origine de l’épidémie.Dès fin avril, un comité d’urgence composéd’experts internationaux a été convoquépar l’OMS pour évaluer la situation.

Situation de la grippe en France pour la semaine 53 de 2009. Source : GROG France.

FIGURE 1

Activité clinique de la grippe

Virus grippal dominant

Pas d’activitéSporadiqueLocaleÉpidémique

! Stable" En progression# En régression

A Grippe AB Grippe BA/B Grippe A et B

Pas d’information



Après le Mexique, l’Amérique du Norda été touchée à son tour par l’épidémiequi s’est ensuite étendue à l’Amérique duSud, à l’Europe, à l’Océanie puis à l’Asie.

Le 11 juin 2009, l’OMS a décidé le pas-sage à la phase 6 du niveau d’alerte pan-démique. Dans un premier temps, l’OMSa demandé aux pays nouvellement tou-chés de lui transmettre le cumul des casidentifiés sur une base hebdomadaire.Depuis le 16 juillet 2009, l’OMS a recom-mandé l’arrêt du décompte des cas indivi-duels dans les pays fortement touchés, auprofit d’une surveillance des recours auxsoins liés à la grippe. Ainsi, le bilan officieldes cas confirmés et/ou probables sous-estime largement l’ampleur de l’épidémieet ne constitue plus un indicateur fiable deson évolution. L’OMS recommande néan-moins de rester vigilant afin de détecterrapidement d’éventuels pics, qui pour-raient résulter d’une mutation du virus.

Selon le bilan de l’OMS h d’août 2009, laplupart des pays de l’hémisphère sudsemblaient avoir dépassé le pic épidé-mique à cette période (malgré la persis-tance d’une activité soutenue en Afriquedu Sud et Australie).

La surveillance de l’épidémie dans l’en-semble des territoires français de l’océan

Pacifique (Nouvelle-Calédonie, Polyné-sie française et Wallis et Futuna), alorsen hiver austral, a permis de faire un pre-mier bilan de cette épidémie.2

Dans les pays de l’hémisphère nord,l’épidémie a progressé à partir du prin-temps 2009 mais avec une grande varia-tion de l’activité grippale selon les pays.

En France, les deux premiers cas(importés du Mexique) ont été identifiésle 1er mai 2009. En France métropoli-taine, fin août 2009, plus d’une centained’épisodes de cas groupés, concernantenviron 1 400 personnes, avaient étéconfirmés. Près d’un quart des épisodesde cas groupés étaient survenus en Île-de-France. En décembre 2009, d’après ledernier bulletin de l’InVS, la situation estla suivante : les réseaux GROG et Senti-nelles indiquent une stabilisation desconsultations à un niveau élevé. Au29 décembre 2009, 1 015 cas graves ontété recensés, dont 16 % chez les enfantsde moins de 15 ans (sans facteurs derisque pour 21 % d’entre eux). Depuis ledébut de l’épidémie, 198 décès ont étésignalés.

Au plan mondial, dans l’hémisphèrenord, la pandémie poursuit sa décrois-sance, notamment en Amérique et en

Europe. Le nombre cumulé de décèsconfirmés et notifiés dans le monde depuisle début de l’épidémie est d’environ 13000.

Après les 6 premiers mois de pandé-mie, on peut retenir que la pandémie quia débuté au Mexique, a gagné l’ensembledes continents en 11 semaines. Dansl’hémisphère sud, les vagues épidé-miques se sont étalées sur environ 8 à12 semaines, ce qui correspond auxdurées habituelles des épidémies saison-nières de grippe. Le pic épidémique a étéatteint en 4 à 6 semaines. Il apparaît plusétroit et 2 à 3 fois plus élevé que celuiobservé lors des dernières épidémies degrippe. Ce sont les personnes de moinsde 25 ans qui ont été le plus fréquem-ment touchées. La mortalité la plus forteest retrouvée chez les adultes entre 20 et50 ans, alors qu’elle est prédominantechez les plus de 65 ans lors des épidémiessaisonnières.

D’après les données historiques dispo-nibles, plusieurs pandémies auraientévolué en vagues successives, la deu -xième vague étant souvent décritecomme plus sévère (taux d’attaque etlétalité plus élevés). Ces données inci-tent donc au maintien d’une surveillanceclinique et viro logique. •


MÉCANISMES DE MUTATION ET CONSÉQUENCES

Comment évoluent les virus de la grippe?

La grippe (ou influenza) est causéepar trois virus à ARN (Myxovirusinfluenzæ A, B et C), touchant les

oiseaux et certains mammifères, dontl’être humain. Les virus de type A et Bsont responsables des épidémies grippa-les annuelles, mais seuls les virus detype A sont à l’origine des pandémies. Levirus de type C semble lié à des cas spo-radiques et donne le plus souvent unegrippe d’expression modérée. Les virus A

et C infectent plusieurs espèces, tandisque le virus B est presque spécifique del’espèce humaine. Parmi les virus detype A, on distingue plusieurs sous-typessur la base de leurs antigènes de surface,l’hémagglutinine (H1 à H15) et la neura-minidase (N1 à N9).

Évolution et mutation des virusLes virus grippaux évoluent et mutent

selon deux mécanismes : les glissements

antigéniques (drift) et les cassures anti-géniques (shift). Les glissements sont desvariations antigéniques discrètes et conti-nues qui ne modifient pas la structureantigénique globale du virus et permet-tent donc de conserver une immunité par-tielle à court terme. Ces glissements sontdus aux mutations qui se produisent aumoment de la synthèse des ARN viraux,en raison du taux élevé d’erreurs de l’ARNpolymérase virale. Les cassures antigé-niques sont des changements radicaux dela structure de l’hémagglutinine. Ellesrésultent de réassortiments génétiquessurvenant entre des virus de sous-typesdifférents. Ces réassortiments aboutis-sent notamment au remplacement d’untype d’hémagglutinine par un autre. L’im-munité préexistante à ce changement est



sans effet sur le nouveau virus, si bien queles grandes pandémies surviennent suiteà des cassures antigéniques.

Deux sous-types sont importants pourl’homme, A(H3N2) et A(H1N1), le pre-mier étant celui que l’on trouvait jusqu’àmaintenant le plus souvent en cas dedécès. Les fréquentes modificationsmineures (dérive antigénique) imposentde reformuler chaque année les vaccins.

Les pandémies correspondent à l’appa-rition d’un nouveau sous-type de virus(toujours de type A), vraisemblablementintroduit à partir d’un réservoir animaldans la population humaine. Il ne rencon-tre aucune barrière immunitaire et peutdonc frapper tous les sujets qui le ren-contrent. Contrairement aux épidémiescourantes, on a observé au cours despandémies des complications graveschez les jeunes adultes en bonne santé.

Trois fois au cours du siècle dernier, lesvirus grippaux de type A ont subi desmodifications génétiques majeures de l’hé-magglutinine qui ont provoqué des pandé-mies avec une forte morbidité et un grandnombre de décès. La pandémie de la

« grippe espagnole » a touché, en 1918et 1919, une grande partie de la popu lationmondiale et a tué au moins 40 millions depersonnes selon les estimations. Plusrécemment, deux autres pandémies sesont produites en 1957 (« grippe asia-tique ») et en 1968 (« grippe de Hong-Kong »), entraînant une morbidité et unemortalité importantes dans le monde.

Le nouveau virus grippal A(H1N1) estun virus réassorti caractérisé par unerecombinaison d’éléments génétiquesprovenant de quatre virus différents : unvirus de grippe porcine nord-américaine,un virus de grippe aviaire nord-améri-caine, un virus de grippe humaine dutype A du sous-type H1N1, et un virus degrippe porcine typiquement trouvé enEurope et en Asie. La caractérisationgénétique a montré que le gène de l’hé-magglutinine (HA) est similaire à celuides virus de la grippe porcine présentsaux États-Unis depuis 1999, mais lesgènes de la neuraminidase (NA) et celuide la matrice protéique (M) ressemblentaux variants que l’on trouve dans les iso-lats de grippe porcine européenne.3

Il n’y a aujourd’hui aucune évidence del’existence de réassortiments du nouveauvirus A(H1N1) avec des virus saisonniersou des virus d’autres sous-types tels queles virus de grippe aviaire A(H5N1).

Depuis novembre 2009, une mutationdans le gène HA1 de l’hémagglutininea été détectée dans les virus pandé-miques isolés chez les patients ayant uneinfection sévère dans certains pays euro-péens. Des investigations pour recher-cher une relation entre cette mutation etla sévérité des symptômes sont en cours.Il n’y a pas de preuves de la transmissioninterhumaine de ce virus muté.

Spécificité d’espèceLes virus grippaux ont normalement

une grande spécificité d’espèce. Depuis1959, l’infection humaine par un virusgrippal aviaire n’a été établie qu’à10 reprises. Sur les centaines de souchesde virus grippaux aviaires de type A, qua-tre seulement ont provoqué des infectionshumaines : H5N1, H7N3, H7N7 et H9N2.

En règle générale, l’infection humaine parces virus n’entraîne que des symptômeslégers et une maladie bénigne, à l’excep-tion notable du virus H5N1 (v. encadré).

Transmissibilité interhumaineLe virus peut améliorer sa transmissibi-

lité interhumaine par deux mécanismesprincipaux. Le premier est un réassorti-ment, le matériel génétique étantéchangé entre les virus humains et aviai-res au cours de la co-infection d’un sujethumain ou d’un porc. Le réassortimentpeut aboutir à un virus pandémique plei-nement transmissible que révèle une aug-mentation subite du nombre de cas, avecune propagation galopante. Le secondmécanisme est un processus plus pro-gressif de mutation adaptative, la capa-cité du virus à se fixer aux cellules humai-nes progressant au fil des infectionssuccessives de sujets humains. Une muta-tion adaptative s’exprimant dans un pre-mier temps par des groupes restreints decas humains avec des indices de trans-mission interhumaine peut donner à lacommunauté internationale le temps deprendre certaines mesures défensives.

La connaissance des déterminantsmoléculaires des virus aviaires favorisantl’infection de l’homme permettrait demieux évaluer les risques de pandémie.L’étude des réassortiments entre diffé-rents sous-types de virus humains peutaussi contribuer à une meilleure compré-hension de l’évolution de la pathogénicitévirale. Le réassortiment génétique entrevirus humains A(H1N1) et A(H3N2) adéjà été observé. Il a conduit à l’appari-tion des sous-types A(H1N2) humains.Cet épisode de réassortiment entre virushumains n’est pas exceptionnel et peut sereproduire. Les virus Influenza A se fixentet pénètrent dans les cellules épithélialespar l’intermédiaire de l’hémagglutinine,glycoprotéine de l’enveloppe virale.Celle-ci se lie à des récepteurs spéci-fiques présents à la surface des cellules etporteurs d’acide sialique à leur extrémitéterminale. L’hémagglutinine des virusaviaires montre une plus grande affinitépour les récepteurs porteurs d’acide sia-

Pha

nie



lique lié au galactose par une liaison detype !2,3 alors que l’hémagglutinine desvirus humains se lie préférentiellementaux récepteurs porteurs d’acide sialiquede type !2,6, prépondérants dans l’appa-reil respiratoire humain. L’acquisitiond’une affinité des virus aviaires pour lesrécepteurs sialylés !2,6 semble donc êtrel’étape critique nécessaire à leur adapta-tion à l’homme. La souche pandémiqueH1N1 semble se fixer également auxrécepteurs de type !2,3, ceux-ci étant enplus grande proportion dans la partiebasse de l’appareil respiratoire.

Virulence et létalitéLe taux d’attaque est la proportion de

la population qui est infectée au cours dela première vague. Cependant, ce tauxsuppose que la population est totalementsusceptible au virus influenza alors qu’il ya généralement un certain degré d’immu-nité préexistante. Le nombre de « repro-ductions » reflète plus précisément cequi est observé. Ces deux paramètres

dépendent de la durée d’exposition d’unindividu et du nombre de contacts infec-tants subis. Le temps de génération défi-nit la durée (en jours) nécessaire pourque les personnes infectées deviennentinfectantes à leur tour.

L’estimation précise du taux de létalitéest importante à prendre en compte pourla préparation à une pandémie grippale.Au cours d’un épisode grippal, la morta-lité peut être due au virus lui-même (syn-drome de détresse respiratoire aiguëassocié à 30 à 50 % de mortalité en unitéde soins intensifs), à des surinfectionsbactériennes ou à des complications chezles patients âgés ou souffrant de mala dieschroniques. Toutes causes confondues,environ un malade sur 1 000 décède lorsd’une épidémie de grippe saisonnière,mais la mortalité directe n’excède pas1 pour 1 million de malades.i

Pandémies antérieures

Pour les pandémies précédentes, letaux d’attaque clinique a rarement été

inférieur à 20 % alors que pour la grippesaisonnière, les taux sont généralemententre 5 et 10 %.4

Alors que les taux de létalité des deuxdernières pandémies (1957 et 1968)étaient compris entre 0,1 et 0,4 %, celuide la létalité de 1918 était de l’ordre de2,5 %.

Pandémie actuelle A(H1N1)

Deux études récentes ont comparé,dans un modèle animal (furet), la patho-génicité et la transmissibilité de plu-sieurs isolats du virus H1N1 pandémiqueà celles d’isolats de grippe saisonnière.5, 6

À la différence du virus de la grippe sai-sonnière, confiné à la cavité nasale, levirus pandémique se réplique dans lesvoies respiratoires inférieures ; le virusa été également retrouvé dans le tractusintestinal, mais il n’y a pas de réplicationsystémique.

L’analyse des premières vagues épidé-miques de 2009 liées au virus A(H1N1)permet de faire quelques hypothèses sur


Grippe aviaire à virus influenza de type A(H5N1)

T ous les sous-types de virusgrippal infectent les oiseauxsauvages aquatiques. Les

virus grippaux ont ainsi un réservoirnaturel étendu et sont en circulationperpétuelle dans les populationsd’oiseaux. Le dépistage systématiquechez l’oiseau sauvage met presquetoujours en évidence des virusgrippaux, inoffensifs dans la grandemajorité des cas. Cependant,certaines espèces migratricesd’oiseaux aquatiques sontporteuses du virus influenza H5N1sous sa forme hautementpathogène et l’ont introduit dans denouvelles zones géographiques lelong de leurs voies de migration.Ces virus peuvent survivre longtemps

dans l’environnement, notammentà basse température. Par ailleurs,selon des études récentes, les virusH5 et H7 faiblement pathogènespeuvent, après avoir circulé parfoispeu de temps dans une populationde volailles, muter pour devenirhautement pathogènes.Les flambées de grippe aviaireà virus influenza de type A(H5N1)hautement pathogène dans lavolaille ont commencé en Asie duSud-Est à la mi-2003 et se sontpropagées à quelques régionsd’Europe. En France, les premierscas ont été signalés dans un élevagede dindes en février 2006.L’organisation mondiale de la santéanimale (Office international des

épizooties, OIE) met à jourrégulièrement sur son site lesnouveaux cas de survenue degrippe aviaire hautementpathogène.a

Les cas humains d’infection pardes virus grippaux aviaires dans lecadre d’épizooties dans les volaillesen Asie (virus H5N1 et H9N2),Europe (virus H7N7, Pays-Bas),Amérique (virus H7N3, Canada) ontpour origine des contacts avec desanimaux malades ou morts. Aucuneinfection humaine à virus A(H5N1)n’a été identifiée en France ou enEurope. Le bilan de l’OMS b du30 décembre 2009 fait état de467 cas humains confirmés degrippe à virus A(H5N1) et 282 décès

depuis 2003. Les cas humains degrippe à virus A(H5N1) confirmésbiologiquement et notifiés à l’OMSsont disponibles dans le Bulletinhebdomadaire international del’Institut de veille sanitaire (InVS).c

L’OMS estime qu’actuellement letaux de mortalité avoisine les 60 %pour les cas humains confirmés de grippe aviaire à virus A(H5N1).Certains considèrent que ce tauxest largement surévalué. Destravaux récents ont évalué un tauxde létalité compris entre 14 et 33 %.1 En effet, si des formespeu visibles existent, la morbiditéréelle liée à ce virus pourrait êtreplus élevée, mais la létalité bienmoindre que ce qui est mis en



les caractéristiques de l’épidémie. Letaux d’attaque pendant la période de cir-culation saisonnière semble comprisentre 10 et 15 %, avec une nette prépon-dérance pour le virus A(H1N1). Ce tauxapparaît donc supérieur au taux habituellors des grippes saisonnières, mais légè-rement inférieur aux taux observés aucours des pandémies antérieures signa-lées ci-dessus. Le nombre de patientshospitalisés se situerait aux environs de1 %, pouvant atteindre 2 %. Parmi lespatients hospitalisés, 15 % pourraientêtre admis en unité de soins intensifs ouen réanimation. Enfin, la létalité totalepourrait être comprise entre 1/1 000 et1/10 000 cas.i

Dans la majorité des cas, les maladesn’ont eu que des symptômes bénins etleur guérison a été rapide et complète,souvent en l’absence de toute forme detraitement médical. Selon une étuderécente, seuls 20 % de la population de20 à 39 ans infectés par le virus pandé-mique H1N1 auraient eu une symptoma-

tologie grippale.7 Parmi les facteurs derisque des formes graves, les maladiescardiovasculaires, les maladies respira-toires, le diabète, le cancer, l’asthme etd’autres formes de maladies respiratoiresconstituent des états pathologiquessous-jacents s’associant à un risqueaccru de grippe pandémique grave dansplusieurs pays. L’obésité (et en particu-lier l’obésité morbide) pourrait égale-ment être un autre facteur de risque. Lesfemmes enceintes seraient exposéeségalement à un risque accru d’atteintesplus graves.8

Recherches organisationnellesCes recherches ont pour but de parer

à l’apparition d’une pandémie liée soit à unemutation du virus grippal, soit à son réas-sortiment à une souche de virus aviaire.

Études sur les épidémiesantérieures

Une étude publiée en août 2008 9 a ana-lysé les caractéristiques épidémiolo-

giques et cliniques de la pandémie grip-pale de 1918-1919. Les auteurs ont émisl’hypothèse d’une infection séquentielle :la souche virale pandémique, responsabled’une grippe rarement fatale mais trèsaffaiblissante, aurait entraîné de sévèresmodifications de la réponse immune auniveau des voies respiratoires avec uneforte réaction inflammatoire et deslésions tissulaires ; cela aurait alors favo-risé la colonisation des voies respiratoirespar des souches bactériennes responsa-bles de pneumonies graves et souventmortelles. Une stratégie de vaccinationantibactérienne (Streptococcus pneu-moniæ p. ex.), des traitements antibac-tériens et l’isolement des patients, vérita-bles réservoirs infectieux, peuvent doncs’avérer importants pour limiter lesconséquences d’une pandémie. Uneétude américaine confirme cette hypo-thèse.10 Des chercheurs du NationalInstitute of Allergy and Infectious Dis-eases (NIAID), examinant des coupes detissus pulmonaires de victimes de la

évidence aujourd’hui dans les paystouchés. L’Agence française desécurité sanitaire de l’environnementet du travail (Afsset) a recommandé,en 2007, la mise en place d’uneétude de cohorte prospective pourrépondre aux questions suivantes :quelle est la fréquence desséroconversions H5N1asymptomatiques? Quels sont les

facteurs qui font que seulescertaines personnes développentune atteinte viscérale, en particulierpulmonaire? Ces facteurs tiennent-ils au virus, au mode d’exposition, àla personne?Pour l’instant, la grippe aviaireA(H5N1) est avant tout une maladiedes oiseaux, et la barrière d’espècereste un obstacle important : le

virus ne la franchit pas facilementpour infecter l’homme. Cependant,cela n’exclut pas le risqued’émergence d’un virus à potentielpandémique en cas d’acquisitionpar les virus aviaires d’une capacitéde transmission interhumaine.De nombreuses études dans lemonde concernent la surveillancede la grippe aviaire. En vue d’unepandémie, de nouveaux procédéspour la fabrication de vaccins ontvu le jour. Des vaccins maquettesont été préparés avec la soucheH5N1. Ils ont permis de préparerrapidement les vaccins actuelscontre A(H1N1).D’autres projets de rechercheconcernent la fabrication devaccins contre le virus H5N1 sousforme de particules pseudo-virales,et l’immunisation par voie

muqueuse. Le rôle de la vaccinationcontre la grippe saisonnière dans lagénération d’une immunité croiséeest également étudié.2,3

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BS

IP



grippe de 1918-1919 et analysant ungrand nombre d’articles sur les résultatsd’autopsies post mortem, ont pu mettreen évidence que la mortalité résultaitdirectement de pneumonies bactérien-nes secondaires sévères. Les résultats deces deux études confirment l’importancede la prévention, du diag nostic et des trai-tements des pneumonies bactériennesassociées au cours d’une pandémie grip-pale. Il ne faut donc pas négliger, dans lecadre d’une pandémie grippale, le stoc-kage d’antibiotiques et de vaccins anti-bactériens, en plus des vaccins et desantiviraux déjà stockés.

Suivi de cohortesOutre la production de connaissances

importantes pour la compréhension glo-bale de l’épidémiologie de la grippe pan-démique et interpandémique, l’intérêt decohortes dédiées à la grippe est de pou-voir être utilisées comme outil de veille,permettant de répondre de façon réac-tive, à l’aide de collections biologiques et

de données déjà recueillies, à des ques-tions soulevées par l’apparition d’unvirus pandémiogène. Ces questions peu-vent concerner les facteurs déterminantsde la susceptibilité comme l’impactattendu de traitements ou de stratégiesde prévention. Ces données peuventfournir des informations importantesdans la mise en application des actionsde contrôle en cas de pandémie.

Dans le cadre de la pandémie grippaleA(H1N1) actuelle, deux cohortes ont étémises en place récemment en France sousl’impulsion de l’Inserm: l’étude FluCo estune cohorte multicentrique nationale depatients atteints de cette grippe pandé-mique; l’étude Coflupreg (COhort on FLUduring PREGnancy) évaluera l’incidence,le tableau clinique et le retentissementmaterno-fœtal de la grippe survenant aucours de la grossesse. Un autre projet(Copanflu) a pour but d’évaluer les consé-quences de la pandémie sur le système desoins et la santé publique grâce à unecohorte de 1000 couples.

Approches de santé publique à partir de modélisations

L’application de modèles mathéma-tiques décrivant une propagation auniveau mondial d’une pandémie permetde tester différents scénarios selon la viru-lence de la transmission et l’applicationde diverses mesures de santé publique.11

Ces travaux permettent de tester etcomparer l’impact de différentes mesuressur la propagation de la pandémie virale :par exemple, l’impact de mesures de res-triction du flux aérien ; celui de l’adminis-tration sans restriction d’anti viraux pourpermettre, par exemple, le développe-ment d’un vaccin, à condition que la viru-lence ne soit pas excessive ; l’impactd’une distribution d’un stock mondiald’antiviraux géré par l’OMS qui le répartiten fonction des pays touchés afin decontenir l’épidémie au niveau mondial.Dans l’attente du développement de vac-cins, ces différents scénarios peuventêtre utiles comme aide à la décision. •


STRATÉGIE VACCINALE

Quels vaccins élaborer contre la grippe?Vaccins contre la grippesaisonnière

Situation actuelle

Pour tenir compte des glissementsantigéniques, les vaccins grippaux sontpréparés chaque année à partir des sou-ches virales ayant circulé l’année précé-dente. En février de chaque nouvelleannée, l’OMS fixe les souches virales quicomposeront le vaccin antigrippal del’année suivante, en fonction des don-nées épidémiologiques résultant de lasurveillance des virus influenza circu-lants grâce aux réseaux de médecinssentinelles associés à un réseau de labo-ratoires nationaux et internationaux, enaccord avec les autorités nationales.Généralement, les vaccins administrés

chaque année contre la grippe saison-nière contiennent un représentant dechacun des trois types et sous-types encirculation : A(H1N1), A(H3N2), et B.

En France, les indications de vaccina-tion contre la grippe saisonnière concer-nent les personnes âgées de 65 ans etplus, ainsi que les personnes atteintes decertaines maladies, dont les affectionsbroncho-pulmonaires chroniques, lescardiopathies graves, les néphropathieschroniques graves, les personnes séjour-nant dans un établissement de santé demoyen ou long séjour, quel que soit leurâge, et les enfants et adolescents (de6 mois à 18 ans) dont l’état de santénécessite un traitement prolongé parl’acide acétylsalicylique. Il a été décidé derecommander la protection des nourris-

sons de moins de 6 mois les plus à risque,notamment les anciens prématurés etceux ayant des pathologies sous-jacentesles prédisposant à une grippe grave.l2

Foto

lia



La Commission européenne a autorisé,en février 2009, la mise sur le marché d’unnouveau type de vaccin contre la grippesaisonnière (développé par le laboratoirepharmaceutique sanofi-saventis). Ce vac-cin, commercialisé courant 2010 sous lesnoms d’Intanza et IDflu, sera administra-ble au moyen d’un système de micro-injection intradermique. Normalement, iln’y a pas d’adjuvants dans les vaccinscontre la grippe saisonnière. Cependant,l’Union européenne a homologué récem-ment un vaccin contre la grippe saison-nière (Fluad, Novartis) adjuvé avec uneémulsion huile/eau [MF59].

Perspectives

L’un des plus grands défis que pose lavaccination contre la grippe est la néces-sité de suivre la mutation constante duvirus. Les vaccins approuvés à l’heureactuelle sont dirigés contre les protéineshémagglutinine et neuraminidase pré-sentes à la surface du virus. Étant donnéque ces protéines ont tendance à muter,les vaccins déclenchent uniquement uneréaction immunitaire contre des sous-types spécifiques du virus.

Le virus de la grippe contient une troi-sième protéine dans son enveloppe exté-rieure, la M2, dont le domaine extracellu-laire, appelé M2e, s’est bien conservédans la séquence des acides aminésdepuis le premier isolement du virusgrippal humain en 1933. Si cette protéinepouvait stimuler la réaction immunitaireadéquate, il devrait être possible deconcevoir un vaccin général contre tousles sous-types A de la grippe.

L’objectif du projet Universal vaccinek

est de concevoir ce qui pourrait devenir lepremier vaccin universel contre la grippe.Il pourrait garantir une immunité contrele virus tout au long de la vie et offrir ainsiune meilleure protection en cas de pan-démie. Il pourrait même contribuer à l’é-radication de la maladie chez l’homme.L’utilisation de la protéine d’un virus issudes plantes (virus de la mosaïque de lapapaye, PapMV) permet de délivrer l’an-tigène correspondant à l’épitope univer-sel M2e et pourrait servir d’adjuvant.13

La réponse immunitaire à une infec-tion grippale due au virus influenza ou àla vaccination antigrippale met en jeu àla fois l’immunité humorale avec produc-tion d’anticorps neutralisants et l’immu-nité cellulaire par l’intermédiaire deslymphocytes T. Les anticorps neutrali-sants produits sont inefficaces vis-à-visde virus ayant des divergences antigé-niques (par modification des antigènesd’enveloppe hémagglutine et neuramini-dase), raison pour laquelle la composi-tion des vaccins saisonniers doit êtremodifiée tous les ans pour assurer uneprotection efficace. En revanche, laréponse immune cellulaire sembleraitconférer une légère protection croiséevis-à-vis de virus sérologiquement diffé-rents. Stimuler l’immunité cellulaire etinduire une réponse protectrice pluslarge par des adjuvants est un des objec-tifs pour améliorer les vaccins actuels.

Une équipe 14 a identifié un anticorpsmonoclonal humain capable de neutrali-ser chez la souris tous les virus influenzadu groupe 1 (N1) testés, y compris leH5N1 et le H1N1 (virus de la grippe espa-gnole de 1918). Cet anticorps est capablede se fixer sur une zone de l’hémaggluti-nine génétiquement stable d’une soucheà l’autre, indispensable à la fusion de l’en-veloppe virale avec la cellule dans

laquelle le virus pourra se multiplier.L’immunothérapie faisant appel à ce typed’anticorps neutralisant pourrait êtreune stratégie prometteuse pour une pro-tection à large spectre contre les virusinfluenza saisonniers et pandémiques.Ces anticorps monoclonaux pourraientêtre utilisés en combinaison avec desmédicaments antiviraux pour prévenirou traiter une épidémie de grippe.

Vaccins contre le virus pandémiqueA(H1N1)

La vaccination joue un rôle essentieldans le contrôle d’une pandémie telle quecelle résultant de cette souche de virus.15

Après l’identification et l’isolementd’une nouvelle souche de virus grippalsusceptible de donner lieu à une pandé-mie, il faut quelques mois pour pouvoirobtenir les vaccins homologués. Ce délaiest dû au processus de fabrication quicomporte de nombreuses étapes et descontrôles importants.l Avant d’être four-nies aux laboratoires pharmaceutiques,les nouvelles souches virales doivent êtreidentifiées et la souche vaccinale préparéedans des centres collaborant avec l’OMS.Des réactifs de référence pour tester ladose de virus introduite dans les vaccinssont également préparés dans ces centres.Les étapes suivantes sont réalisées par les

VACCINS DISPONIBLES EN FRANCE CONTRE LA GRIPPE A(H1N1)

TABL

EAU

2

Vaccin/Firmepharmaceutique

Pays d’enregistrement

Type de vaccinQuantité d’hémagglutinine

PanenzaSanofi Pasteur

France, Espagne,Luxembourg, Belgique,Allemagne, Italie

Vaccin inactivé fragmenté, non adjuvé, préparé sur œufs15 µg

PandemrixGlaxoSmithKline (GSK)

Union européenne Vaccin inactivé fragmenté, adjuvé (ASO3), préparé sur œufs3,75 µg

FocetriaNovartis

Union européenne Vaccin inactivé à antigène de surface,adjuvé (MF59)préparé sur œufs

CelvapanBaxter

Union européenne Vaccin inactivé entierpréparé sur culture cellulaire7,5 µg



laboratoires pharmaceutiques. Après opti-misation des conditions de culture duvirus, fabrication du vaccin et contrôle dequalité, les études cliniques permettent detester l’efficacité et l’innocuité du vaccinsur un petit nombre d’individus.

Pour accélérer le processus d’homologa-tion des vaccins lorsqu’il y a risque de pan-démie, les laboratoires ont mis sur pied desvaccins « prototypes » selon l’approchedite mock-up. Ces vaccins « prototypes »ont été fabriqués avec la souche A(H5N1).Les études concernant la qualité, la sécu-rité et l’efficacité ont été effectuées sur cevaccin prototype. Ensuite, lorsque la sou-che pandémique A(H1N1) a été connue,elle a remplacé la souche utilisée dans levaccin prototype. Mais un temps précieuxest gagné puisqu’il n’y a pas à refaire lesétudes nécessaires à l’homologation quiaccompagnent la mise sur le marché d’unnouveau vaccin. Les données acquises surla qualité, l’immunogénicité et la maîtrisedes procédés de fabrication fondent l’ex-trapolation aux vaccins A(H1N1).

Quatre laboratoires (GSK, Novartis, Bax-ter et Sanofi Pasteur) ont développé unvaccin contre le virus de la grippe A(H1N1)pandémique en vue de son utilisation enEurope, et d’autres laboratoires ont engagéun tel développement ailleurs dans lemonde. Trois de ces quatre laboratoires(Novartis, GSK, Baxter) l’ont fait sur labase d’un vaccin mock-up, c’est-à-dire pré-paré en avance avec une souche viraleH5N1, puis adapté avec la souche du virusH1N1 telle qu’identifiée par l’OMS enmai 2009.

La Commission européenne a accordél’autorisation de mise sur le marché(AMM) pour les deux vaccins Pandemrix(GSK) et Focetria (Novartis) le 29 sep-tembre 2009. Elle a accordé l’AMM au vac-cin Celvapan (Baxter) le 6 octobre 2009.

Dans le cadre d’une procédure com-mune à plusieurs États membres,l’Afssaps a accordé le 16 novembre 2009une AMM au vaccin grippal pandémiquePanenza (Sanofi Pasteur) qui est fabriquéselon la démarche habituelle de prépara-

tion du vaccin contre la grippe saisonnière.Les premiers essais cliniques pour les

différents vaccins ont montré qu’unedose est suffisante dans la majorité descas pour atteindre un niveau satisfai-sant de réponse immunitaire.

En France, ces quatre vaccins sontdisponibles (tableau 2). Deux vaccinssont adjuvés : Pandemrix et Focetria.D’après les directives du ministère de laSanté, ces deux vaccins sont administrésaux adultes. Un troisième vaccin,Panenza, non adjuvé, est recommandépour les femmes enceintes et les enfantsde moins de 10 ans (sauf les nourris-sons). Enfin, le Celvapan préparé surculture de cellules et non pas sur desœufs embryonnés est recommandé pourles personnes allergiques aux protéinesaviaires. Les indications et recomman-dations pour la vaccination sont consul-tables sur le site du ministère de laSanté.m Actuellement, un peu moins de5 millions de personnes ont été vacci-nées en France. •


STRATÉGIE MÉDICAMENTEUSE

Quels antiviraux opposer à la grippe?

I l existe à l’heure actuelle quatre médi-caments pour le traitement des infec-tions dues à des virus grippaux. Les

antiviraux de première génération sontl’amantadine et la rimantadine, inhibi-teurs de la protéine virale M2, qui régule lepH interne du virus ; les inhibiteurs deseconde génération, l’oseltamivir (Tami-flu) et le zanamivir (Relenza), sont desinhibiteurs de la neuraminidase virale.Cette enzyme, présente à la surface desvirus, permet la libération des particulesvirales nouvellement formées à partir descellules infectées en clivant la liaison cel-lule-virus au niveau de l’acide sialique.

Connaissances sur la résistanceaux antiviraux

Les virus grippaux deviennent facile-

ment résistants à l’amantadine et à larimantadine. Il est important de surveillerl’apparition de nouvelles résistances auxantiviraux. Dans le cadre des program-mes de recherche de l’Union européenne,le réseau européen Vigilance AgainstViral Resistance (VIRGIL), lancé enjuin 2004, est chargé de surveiller l’appa-rition de souches virales résistantes auxtraitements antiviraux, en particulierpour la grippe. Coordonné par l’Inserm,ce réseau VIRGIL, en collaboration avecde nombreux partenaires (laboratoirespublics et privés, universités, réseau deslaboratoires nationaux de référence de lagrippe de l’OMS), étudie les conditionsd’émergence des virus de la grippe résis-tants aux antiviraux, dans des sous-grou-pes de la population plus sensibles aux

infections (enfants, patients immunodé-primés). Grâce à un programme de for-mation sur les tests de résistance auxinhibiteurs de neuraminidase (oseltami-vir, zanamivir) dispensé aux responsablesdes centres nationaux de référence de lagrippe, chaque pays européen peut sur-veiller les souches résistantes en circula-tion sur son territoire.

En janvier 2008, une résistance à l’osel-tamivir du virus influenza a été détectéedans 9 pays européens : en Norvège, enFrance, en Allemagne et au Royaume-Uniune même mutation de la neuraminidaseétait à l’origine d’un fort taux de résis-tance à cette molécule.16 L’apparition deces résistances est d’autant plus inatten-due que l’usage de l’antiviral reste trèslimité en Europe. La surveillance est donc



maintenue pour en suivre l’évolution.En mars 2008, la fréquence de résis-

tance parmi les virus A(H1N1) auxÉtats-Unis était de 8,6 %.17

Le virus pandémique A(H1N1) estrésistant à l’amantadine et la rimanta-dine, mais est sensible à l’oseltamivir(Tamiflu) et au zanamivir (Relenza).Cependant, le 8 juillet 2009, sur la based’analyses de laboratoire, les autorités duDanemark, du Japon et de la Régionadministrative spéciale de Hong Kongont informé l’OMS de l’apparition devirus A(H1N1) résistants à l’oseltamivir.

Une meilleure connaissance des phé-nomènes de résistance aux antivirauxest indispensable. Il s’agit de déterminerpar génétique inverse les mécanismesmoléculaires conduisant à l’apparitiond’une résistance aux inhibiteurs de laneuraminidase. Ces mutations peuventsurvenir dans le site catalytique de l’en-zyme, ou en dehors – ces dernières reflé-tant des modifications structuralesayant une répercussion indirecte sur lafonction sialidase de la protéine. Par

génétique inverse, il est possible dereconstruire des virus ayant intégré lesmodifications de structure de la neura-minidase afin de tester leur impact entermes de virulence, de transmissibilitéet de résistance aux antiviraux.18 Destravaux sur la résistance aux antivirauxsont menés en France au laboratoire dehaute sécuruté P4 de Lyon par l’équipedirigée par Bruno Lina.

Nouvelles cibles

Pour lutter contre l’apparition de larésistance, de nombreuses recherchessont en cours pour identifier de nouvel-les cibles pour les antiviraux.

Dans le cadre du projet Viral EnzymesInvolved in Replication (VIZIER),n diver-ses protéines impliquées dans le cycle dereproduction du virus grippal sont étu-diées. La compréhension de la fonctionprécise de ces protéines et de leur struc-ture est indispensable pour identifier desmolécules qui pourraient entraver lareproduction des virus grippaux. Parexemple, une cible potentielle pourraitêtre une enzyme virale, l’ARN polyméraseARN-dépendante. Cette enzyme assure latranscription et la réplication du génomeviral à l’intérieur du noyau de la celluleinfectée. Plusieurs équipes 19, 20 ont montréle rôle déterminant de la liaison entre dif-férentes sous-unités dans l’activité de lapolymérase, et donc dans la réplicationvirale. Cette zone de liaison, dont les rési-dus sont hautement conservés parmi lesdifférentes souches virales, pourrait cons-tituer une nouvelle cible pour les antivi-raux, ayant l’avantage d’être indépendantedu type antigénique de surface.

D’autres chercheurs 21, 22 ont étudié lerôle d’une sous-unité de la polymérasevirale qui permet au virus d’utiliser à sonprofit la machinerie de la cellule hôte. Leblocage du site de liaison de la sous-unitéavec la coiffe* de l’ARNm de l’hôte empê-che la multiplication du virus grippal. Cesite constitue donc une cible promet-teuse pour de nouveaux antiviraux. Cesdécouvertes récentes renseignent sur lemécanisme qui permet au virus de lagrippe de prendre le contrôle des cellules

humaines. Ces informations pourraientpermettre d’orienter le développementde futurs médicaments antiviraux.

Par ailleurs, l’identification des molécu-les hôtes importantes pour le cycle viralpeut permettre également de compren-dre les mécanismes de l’infection virale.Sélectionnés à partir du modèle de la dro-sophile, plusieurs gènes connus chezl’homme ont été identifiés comme ayantune fonction importante dans la réplica-tion du virus de la grippe aviaire.23 Le cri-blage du génome de la drosophile parinterférence ARN s’avère être une bonneméthode pour identifier des facteurs cel-lulaires importants pour la réplication duvirus de la grippe aviaire et permettre decaractériser de nouvelles cibles pour destraitements antiviraux.

Enfin, le projet Enabling Grids forE-sciencE (Egee) o gère une infrastruc-ture de grilles de calcul disponible par-tout en Europe, comprenant plus de

* La coiffe est une structure moléculaire d’ARNsupplémentaire qui doit être présente au débutde chaque ARNm pour orienter le processus desynthèse protéique de la cellule. La polymérasevirale se lie à l’ARNm de la cellule hôte par l’inter-médiaire de sa coiffe, la retire et l’ajoute au débutde son propre ARNm. Ce processus est connusous le nom de cap snatching (vol de coiffe).

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BS

IP



200 sites en réseaux, 91 partenaires etimpliquant 32 pays, pour identifier insilico de nouveaux médicaments anti -viraux (inhibiteurs de la neuraminidasevirale) adaptés aux éventuelles muta-tions du virus de la grippe. Les calculspermettent de déterminer la probabilitéd’accrochage d’une large sélection demolécules sur la neuraminidase viraledont on fait varier la structure. Depuisseptembre 2007, plus de 500 000 molécu-les ont été analysées.

Peptides antivirauxDes travaux récents viennent de

démontrer qu’un peptide peut avoir uneactivité anti-infectieuse dirigée contre dif-férentes familles de virus en bloquant leurentrée dans l’organisme. Un peptide de20 acides aminés (dérivé de la séquencesignal du fibroblast growth factor 4) estactif sur plusieurs souches du virusinfluenza. Ce peptide empêche l’entrée duvirus en bloquant l’interaction de l’hémag-

glutinine virale avec son récepteur sur lacellule. In vivo, des virus prétraités avecle peptide sont incapables d’infecter dessouris, et l’effet du peptide sur des souristraitées avant infection est comparable àcelui de la rimantadine. Les mécanismesmoléculaires impliqués dans l’action de cepeptide sont actuellement recherchés ; 24

son activité anti-infectieuse semble êtredéterminée par sa séquence. •

SUMMARY InfluenzaIn France, influenza kills about 2,000 persons per year.Among the viruses (M. influenzae A, B and C), type A is themost dangerous because it caused several deadlyepidemics. The deepening of knowledge on themechanisms of infection is essential in the search for newantiviral drugs and more effective vaccines, particularly fordeveloping a vaccine giving long-term immunity. InApril 2009, a novel flu strain that combined genes fromhuman, pig, and bird flu, influenza A/H1N1, emerged inMexico, the United States, and several other nations. TheWHO officially declared the outbreak to be a pandemic onJune 11, 2009. In 2003, the emerging A(H5N1) influenzavirus had been responsible for the largest epizootic eventdescribed so far. Facing the fear of a mutation orrecombination of the virus, such a pandemic threat hasstrengthened the public health device and stimulated


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RÉFÉRENCES

fundamental, clinical and applied research. Such amobilization of government and scientific community hasbeen beneficial at the onset of pandemic A(H1N1). WHOcontinues to monitor A(H1N1) pandemics worldwide, basedon results of clinical studies and specific research.

RÉSUMÉ GrippeEn France, la grippe tue près de 2000 personnes par an.Parmi les virus responsables (M. influenzae A, B et C), letype A est le plus dangereux, il a provoqué plusieurspandémies meurtrières. L’approfondissement desconnaissances sur les mécanismes de l’infection estindispensable pour la recherche de nouveaux médicamentsantiviraux et de vaccins plus efficaces, notamment d’unvaccin universel, permettant une immunité de longuedurée. En avril 2009, une nouvelle souche de virusinfluenza combinant les gènes de virus humain, porcin etaviaire, est apparue au Mexique, aux États-Unis et dansplusieurs autres pays. L’OMS a officiellement déclaré l’étatde pandémie le 11 juin 2009. En 2003, l’émergence duvirus influenza A(H5N1) avait été à l’origine de la plusimportante épizootie jamais décrite. Cette menacepandémique a renforcé le dispositif en santé publique etstimulé les recherches fondamentales, cliniques etappliquées face à la crainte d’une mutation ourecombinaison de ce virus. La mobilisation des instancesgouvernementales et des milieux scientifiques a étébénéfique lors de la survenue de la pandémie A(H1N1).L’OMS poursuit la surveillance au niveau mondial ens’appuyant sur les résultats d’études cliniques et detravaux de recherche spécifiques.

Les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêtconcernant les données publiées dans cet article.


Documents

P. 82 Comment est surveillée la grippe? P. 84 … · InfluenzaA, sous-type H1N1, apparu en 2009 sous une forme génétique nouvelle transmissible d’homme à homme. ... de référence