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P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
1
Antibiothérapie des pneumonies aigues communautaires (PAC)
apport du modèle animal
le couple pneumocoque - fluoroquinolones
P Chavanet
Service des Maladies Infectieuses (Pr H Portier)
EA 562, LQRF
Dijon
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
2
Pneumocoque vs fluoroquinolonesdonnées françaises (CNR)
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
0,25 0,5 1 2 4 8 16 >=32
CMI (mg/l)
%
WTEffluxParCParC+EffluxParC+GyrA
échecsuccès
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
3
Pneumocoque vs efficacité FQconcentration bactérienne pulmonaire résiduelleà l ’issue du traitement
0123456789
sauvage efflux parC parC parC,gyrA
CF
U/g
po
um
on
CTRL cipro levoflo gatiflo moxi
CMI ………………. …. ….S/R Cipro 0.5Levo 0.5 1 2 2Gati 0.125 0.25 1 1 4Moxi 0.125 0.125 1 1 4
Souche inductrice initiale ->
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
4
Pneumocoque vs efficacité FQSurvivants résistants à l ’issue du traitement
CMI ………………. …. ….S/R Cipro 0.5Levo 0.5 1 2 2Gati 0.125 0.25 1 1 4Moxi 0.125 0.125 1 1 4
CTRL cipro levoflo gatiflo moxi9
012345678
sauvage efflux parC parC parC,gyrA
CF
U/g
po
um
on
résistants
Souche inductrice initiale ->
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
5
PnP pneumocoque vs Fluoroquinolonesapport du modèle expérimental
Conclusion 1a• Un traitement par fluoroquinolone
• d ’ une pneumonie à pneumocoque– sauvage vs cipro
– ou
– avec résistance à bas niveau vs levo ou moxiflo
• s ’accompagne:– d ’une faible réduction bactérienne
– de la sélection de mutants résistants
• Danger d’une préexposition par une fluoroquinolone peu active
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
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concentration critique in vitro vs concentration critique clinique ?ou
dépistage de la résistance à bas niveau ?
CMI ………………. …. ….S/R Cipro 0.5Levo 0.5 1 2 2Gati 0.125 0.25 1 1 4Moxi 0.125 0.125 1 1 4
CTRL cipro levoflo gatiflo moxi9
012345678
sauvage efflux parC parC parC,gyrA
CF
U/g
po
um
on
résistants
Souche inductrice initiale ->
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
7
Pneumocoque vs efficacité FQ(réduction bactérienne)
0123456789
sauvage efflux parC parC parC,gyrA
CF
U/g
po
um
on
CTRL cipro levoflo gatiflo moxi
CMICipro 0.5Levo 0.5Gati 0.125Moxi 0.125
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
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Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
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P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
10
Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro
CMI CPM
inoculum (log CFU/ml) 5-6 >10
105-6 10>10
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
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Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro
CMI CPM
inoculum (log CFU/ml) 5-6 >10
105-6 10>10
incubation (h) 24 48(72)
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
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Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro
CMI CPM
inoculum (log CFU/ml) 5-6 >10
105-6 10>10
incubation (h) 24 48(72)
au delà mutants
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
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Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro
CMI CPM
inoculum (log CFU/ml) 5-6 >10
105-6 10>10
incubation (h) 24 48(72)
au delà mutants pas de mutant
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
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CPM
CMI
Temps (h)
Concentration (mg/l
Ciprofloxacine
Levofloxacine
CMI
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
15
CPM
CMI
Temps (h)
Concentration (mg/l
Ciprofloxacine
Levofloxacine
CMI
CPM
Temps (h)
Concentration (mg/l
moxiflo
CMI
gatiflo
CMI
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
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CMI, CPMpneumocoque « sauvage »
0,01
0,1
0,06
0,04
0,02
10,6
0,4
0,2
106
4
2
20
30
50
sau
vag
e
effl
ux
par
C
gyr
A
sau
vag
e
effl
ux
par
C
gyr
A
sau
vag
e
effl
ux
par
C
gyr
A
sau
vag
e
effl
ux
par
C
gyr
A
sau
vag
e
effl
ux
par
C
gyr
A
cipro levo gati moxi gemi
mg/
l
Cmax: ---Cmax: ---
CMI
CPM
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
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PnP pneumocoque vs Fluoroquinolonesapport du modèle expérimental
Conclusion 2a• Un traitement par fluoroquinolone
• d ’ une pneumonie à pneumocoque• sensible et
• sans résistance à bas niveau (sauvage)
• s ’accompagne:– d ’une faible réduction bactérienne
– de mutants résistants
• si les concentrations sont « dans la fenêtre de mutation»– sous la CPM
– ex: ciprofloxacine
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
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Pneumocoque vs efficacité FQ(réduction bactérienne)
CMI ………………. …. ….S/R Cipro 0.5Levo 0.5 1 2 2Gati 0.125 0.25 1 1 4Moxi 0.125 0.125 1 1 4
CTRL cipro levoflo gatiflo moxi9
012345678
sauvage efflux parC parC parC,gyrA
CF
U/g
po
um
on
résistants
Souche inductrice initiale ->
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
19
Concentration minimale inhibitrice (CMI)Concentration de prévention de la mutation (CPM)pneumocoque « parC »
0,01
0,1
0,06
0,04
0,02
10,6
0,4
0,2
106
4
2
20
30
50
sau
vag
e
effl
ux
par
C
gyr
A
sau
vag
e
effl
ux
par
C
gyr
A
sau
vag
e
effl
ux
par
C
gyr
A
sau
vag
e
effl
ux
par
C
gyr
A
sau
vag
e
effl
ux
par
C
gyr
A
cipro levo gati moxi gemi
mg/
l
Cmax: ---Cmax: ---
CMI
CPM
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
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PnP pneumocoque vs Fluoroquinolonesapport du modèle expérimental
Conclusion 2b
• Un traitement par fluoroquinolone
• d ’ une pneumonie à pneumocoque• sensible et
• avec ou sans résistance à bas niveau
• s ’accompagne:– d ’une faible réduction bactérienne
– de mutants résistants– très fréquents en cas de parC initial
• si les concentrations sont « dans la fenêtre de mutation »– sous la CPM
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Temps dans la fenêtre de mutation (Tmsw ):réduction bactériennemutants
Log10CFU.g-1
0
2
4
6
8
10
00 50 100 50
TMSW (%)
mutants
Concentration bactérienne totale
dose
Une souche vs doses variables
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PnP pneumocoque vs Fluoroquinolonesapport du modèle expérimental
Conclusion 3
• Une régime thérapeutique prévenant les mutants existe in vivo– par exemple animaux
• infectés par pneumocoque parC
• traités par moxifloxacine (doses humanisées croissantes)
– <=> Tmsw < 60% <=> 2 x dose normale
• Une fenêtre de mutation existe in vivo
• le concept de CPM « in vitro » prend toute sa valeur
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In vivoTT humanisé vs pneumocoque de sensibilités variées aux fluoroquinolones
efficacité « globale »(concentration bactérienne totale dans les poumons)
2
4
6
8
1 0
2 0 4 0 6 0 8 00
levofloxacine
gatifloxacine
2
4
6
8
1 0
0 AUC0-24h libre /CMI
5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 00
0
2
4
6
8
1 0
0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0
moxifloxacine
Log
CFU
/gLog
CFU
/gLog
CFU
/g
-4 log CFU/g
-6 log CFU/g
-6 log CFU/g
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In vivoTT humanisé vs pneumocoque de sensibilités variés aux fluoroquinolones
efficacité « globale » (…)mutants résistants
2
4
6
8
1 0
2 0 4 0 6 0 8 00
levofloxacine
gatifloxacine
2
4
6
8
1 0
0 AUC0-24h libre /CMI
5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 00
0
2
4
6
8
1 0
0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0
moxifloxacine
Log
CFU
/gLog
CFU
/gLog
CFU
/g
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Conclusionfluoroquinolones vs pneumonie à pneumocoque
• La CMI seule ne prédit l’activité in vivo
• Impact thérapeutique majeur d’un bas niveau
résistance
• Détection phénotypique, génotypique,… ?
• Adaptation des concentrations critiques ?
• Valeur prédictive de la CPM
• Fenêtre de mutation vs apparition de résistances in vivo
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Remerciements
EA 562 - LQRF:Delphine CroisierManuel EtienneCatherine Lequeu
L ’équipe de Maladies Infectieuses
Faculté de MédecineRégion BourgogneCMITLaboratoires
Karl DrilckaPublic Health Research Institute, NJ, USA
P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006
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