P HARMACOLOGIE DANS LE CADRE DE LA PSYCHOSE A.Rolet et A.Laffaille 7 Mars 2011

D FINITION DES PSYCHOSES Affection mentale caractrise par une dsintgration de la personnalit avec troubles de la perception, du jugement, du raisonnement et du comportement, dont le malade n'a pas conscience(anosognosie)

Selon le DSM IV, la psychose se caractrise par des troubles, transitoires ou permanents, de la personnalit lis une altration du sens de la ralit et de soi , et associe des symptmes positifs (dlires, hallucinations), ngatifs (apathie, aboulie, moussements des affects...) et dysexcutifs (attention, mmoire de travail...).DSM IV

Psychose chronique Dlires chroniques non schizophrniques Dlires paranoaquesPHCParaphrnie Schizophrnie Psychose aigueBDA Evolution vers la gurison Mode dentre dans la schizophrnie (10 20 %) A part: le PMD, trouble de lhumeur, non aborde ici

C LINIQUE DE LA SCHIZOPHRNIE Trpied diagnostique : Syndrome dissociatif dsorganisation de la pense +++ Intellectuelle Affective Comportementale Dlire paranode Non systmatis Poly thmatique Mcanismes multiples Adhsion totale Participation affective pauvre ( intense dans la schizophrnie dysthymique ) Repli autistique Evolution dficitaire Isolement Incurie

Dissociation intellectuelle: Altration du systme de logique Diffluence( propos non organiss de faon logique et cohrents, discours peu comprhensible ) avec coq lne, rationalisme morbide ( tablissement de liens de causalit absurdes) Troubles du cours de la pense Barrage (brve suspension du discours non motive), fadings, strotypies, persvration, bradyphmie Altration du langage Echolalie, nologismes, schizophasie, mutisme, paralogisme

Dissociation affective: Emoussement affectif ( froideur du contact, indiffrence, insensibilit aux ractions dautrui) Perte des affects Athymhormie( perte de llan vital, ngativisme refus des contacts) Ractions motionnelles inadaptes au contexte Sexualit desaffective Ambivalence affective ( coexistence simultane de sentiments contraires)

Dissociation comportementale: Bizarrerie Manirisme gestuel Sourires immotivs Comportement dopposition Parakinsies (dcharges motrices clastiques imprvisibles ou impulsions paradoxales) Strotypies motrices ou gestuelles ( echomimie ) Syndrome catatonique, catalepsie ( trouble du tonus, flexibilit cireuse avec maintien des attitudes )

Thmes: Perscution Mgalomaniaque Mysticisme Syndrome dinfluence Syndrome de rfrence Dysmophophobie Syndrome de dpersonnalisation( altration globale de la perception de soi ) Erotomaniaques Hypochondriaques

Mcanismes: Intuitif Interprtatif Imaginatif Hallucinatoire psychosensoriels ( auditives, verbales, intrapsychique, sensation de pense trangre introduite dans lesprit, olfactives, cnesthsiques, visuelles ) Automatisme mental ( vol et devinement de la pense, commentaires de la pense et des actes, echo de la pense, penses ou actes imposs)

Symptmes positifs ou productifs Activit dlirante Dsorganisation intellectuelle, incohrence Hallucinations

Symptmes ngatifs ou dficitaires Dissociation affective Repli autistique Troubles de lhumeur, troubles cognitifs

D IAGNOSTIC POSITIF SELON LE DSM - IV - TR A. 2 (ou plus ) des manifestations suivantes pendant une partie significative du temps pendant au moins un mois : Ides dlirantes Hallucinations Discours dsorganis Comportement catatonique ou dsorganis Symptmes ngatifs B. Dysfonctionnement social ou des activits C. Des signes permanents de la perturbation persistent au moins 6 mois dont au moins 1 des symptmes du critre A D. Exclusion dun trouble schizo affectif et dun trouble de lhumeur E. Exclusion dune affection mdicale gnrale / due une substance

PLAN Les neuroleptiques 1. Indications, AMM 2. Mcanismes dactions 3. Classification 4. Prcaution demploi,contres indications, interactions 5. Instauration du traitement 6. Effets secondaires 7. Surveillance

Correcteurs Les anxiolytiques 1. Indications, AMM 2. Mode daction 3. Prcaution demploi, CI 4. Classification 5. E2, surveillance

L ES NEUROLEPTIQUES

I NDICATIONS, AMM Principale indication : troubles psychotiques de ladulte aigus ( BDA, tat dagitation aigue) et chroniques ( schizophrnie, trouble dlirant )

Autres indications : -tb bipolaires -tb psychotique,agitation dans la dmence -TOC -tb du comportement -anxit -mlancolie dlirante -tb du comportement et psychotique chez le parkinsonien -dlires chroniques non schizophrniques

M CANISMES D ACTION NLP de 1ere gnration ou typiques : Action sur le lobe frontal et le systme limbique E2 neurologiques +++, effets extrapyramidaux et dysfonctionnement frontal NLP de 2eme gnration ou atypiques : Action sur le systme limbique Prservent la fonction nfrontale Mieux tolrs sur le plan neurologique

Les neuroleptiques sont des mdicaments ayant essentiellement des effets sur le systme dopaminergique. ( action principalement antagoniste)

Les neuroleptiques peuvent exercer des effets non seulement sur les hallucinations, le dlire et lagitation (effets antipsychotiques ou incisifs et effets sdatifs), mais aussi, et de faon plus modeste, sur les symptmes ngatifs ou dficitaires de la schizophrnie (effets dsinhibiteurs et/ou antidficitaires)

P ROPRITS DES NLP Activit antidlirante. Action anti-hallucinatoire. Action anti-confusionnel. Action dsinhibitrice : cration d'un tat d'indiffrence psychomotrice. Action sdative avec rduction des tats d'agitations et sdations.

D IFFRENTES CLASSIFICATIONS : La plus simple: neuroleptiques typiques ou de premire gnration neuroleptiques atypiques ou de deuxime gnration Classification chimique Classification clinique

N EUROLEPTIQUES TYPIQUES : Nom commercialNom gnrique Profil thrapeutique Posologie moyenne en mg/j Largactil Chlorpromazine Anxiolytique, sdatif 50 600 mg/j Tercian Cyammazine Anxiolytique, sdatif 50 300 mg/j Nozinan Lvompromazine Anxiolytique, sdatif 50 200 mg/j Clopixol Zuclopenthixol Antiagressivit, sdatif 50 100 mg/j Dipipron Pipamprone Sdatif 40 120 mg/j Tiapridal Tiapride Sdatif 200 800 mg/j Moditen Fluphnazine Sdatif 20 300 mg/j Haldol Halopridol Polyvalent 5 30 mg/j Loxapac Loxapine Polyvalent 100 600 mg/j Fluanxol Flupentixol Polyvalent 50 300 mg/j Piportil Pipothiazine Bipolaire Dsinhibiteur de 5 10 mg/j Antiproductif de 15 30 mg/j

N EUROLEPTIQUES ATYPIQUES : Nom commercial Nom gnrique Profil thrapeutique Posologie moyenne Solian Amisulpride Bipolaire Dsinhibiteur de 50 200 mg/j Antiproductif de 200 1000 mg/j Risperdal Rispridone Polyvalent 2 8 mg/j Zyprexa * Olanzapine Polyvalent 5 30 mg/j Abilify Aripiprazole Polyvalent 10 30 mg/j Leponex Clozapine Polyvalent Rserv aux formes rsistantes 200 600 mg/j Seroquel Qutiapine Polyvalent 400 800 mg/j * galement utilis avec un bon niveau de preuve dans le traitement de fond des troubles bipolaires (Association britannique de psychopharmacologie)

N EUROLEPTIQUES INJECTABLES LIBRATION IMMDIATE : Indication des neuroleptiques daction rapide en urgence dans les tats dagitation extrme Loxapac: 1 amp. de 50mg IM 2 3 fois/j * Dlai daction: 10 20 minutes Tercian: 1 amp. de 25mg IM 2 3 fois/j * Dlai daction: 15 30 minutes Association possible avec des benzodiazpines: potentialise leffet sdatif En cas de refus de traitement per os: Haldol IM voire IV Largactil, Zyprexa, Solian, Nozinan, Tiapridal IM *Selon AMM

N EUROLEPTIQUES INJECTABLES RETARD : NomDose moyenne Frquence dinjection Conversion DOJ/DRT Haldol Dcanoas 50 300 mgToutes les 4 semaines DRT=10 20DOJ Risperdal Consta 25 75 mgToutes les 2 semaines DRT=10DOJ Fluanxol LP 20 200 mgToutes les 2 4 semaines DRT=5DOJ Modcate 25 250 mgToutes les 3 4 semaines DRT=1/2 1DOJ Clopixol LP 100 400 mgToutes les 2 3 semaines DRT=5 8DOJ Clopixol ASP 50 150 mgTous les 2 3 joursDRT=2 3DOJ Piportil LP 25 200 mgToutes les 4 semaines DRT=5DOJ ZypAdhra 210 405 mgToutes les 2 ou 4 semaines ? Par voie IM profonde

N EUROLEPTIQUES RETARD : Avantages: Aide lobservance Libre de lobligation du traitement per os Encourage le contact avec le soignant Rduit la fluctuation dabsorption: doses plus faibles, sevrage moins brutal

C ONTRE - INDICATIONS DES NL: Aucune contre-indication absolue! Phochromocytome: viter Solian, Tiapridal et Dogmatil Allergie Glaucome angle ferm et troubles urtro-prostatiques: viter Largactil, Nozinan, Tercian et Neuleptil Neutropnies, ATCD dagranulocytose ou hmopathie toxique: viter le Leponex Porphyrie: prfrer le Largactil Maladie de Parkinson: prfrer le Risperdal, Zyprexa ou Leponex +Prise danticoagulants pour les neuroleptiques en IM

I NTERACTIONS MDICAMENTEUSES : Alcool, opiacs, anxiolytiques, hypnotiques : potentialisation des effets sdatifs Antidpresseurs tricycliques : trouble du rythme cardiaque Anticholinergiques : potentialisation des effets secondaires

N EUROLEPTIQUES ET GROSSESSE : Risque pour la mre Risque tratogne Syndrome de sevrage Effets long terme?

N EUROLEPTIQUES ET GROSSESSE : Recherche de la posologie la plus faible efficace Diminuer les doses avant la naissance et augmenter immdiatement aprs pour prvenir les rechutes Privilgier Zyprexa, Largactil ou Haldol

B ILAN SOMATIQUE RALIS : Examen cliniqueEtat gnralPouls, TA, temprature ECG IMC Bilan neurologiqueExamen clinique Examens biologiquesEtat gnralNFS, lectrolytes Glycmie, HbA1C Fonction rnale Bilan hpatique TSH Bilan lipidique ToxicologieRecherche de toxiques et drogues (urine et sang) GrossesseHCG

E FFETS SECONDAIRES DES NLP Effets neurologiques : Effets extrapyramidaux prcoces Dyskinsies aigues Syndrome parkinsonien Akathisie Dyskinsie tardives Epilepsie ( surtout avec clozapine ) Cphales AVC ( surtout chez le sujet g)

Dyskinsies aigues : Contracture musculaire affectant lextrmit cephalique ( trismus, protusion de la langue, blpharospasme, crises oculocphalogyres avec extension de la tte et plafonnement oculaire) Syndrome parkinsonien : Hypertonie plastique ( roue dente), akinsie ( difficult dinitier des actions, raret des mouvements, amimie, rduction du balancement des bras), tremblement de repos, abolition du reflexe nasopalpbral

Akathisie: Incapacit garder une position Sensation angoissante dimpatience dans les MI expression motrice imprieuse Tasikinsie( dambulation imprieuse), pitinement forc, impossibilit de rester assis Dyskinsies tardives : Mouvements anormaux, involontaires, incontrlables et rptitifs touchant la face, rarement le tronc et les membres Rgression lors du sommeil et des gestes intentionnels Apparition au bout de 3 mois de ttt

D YSKINSIE TARDIVE :

Mtaboliques et endocriniens Prise de poids DNID Dyslipidmies( hyper TG, hypercholestrolmie ) Hyperprolactinmie( galactorrhe amnorrhe) SIADH (hyponatrmie de dilution, asthnie, nause, cphales, troubles de la vigilance, polydipsie ) Baisse de le libido, troubles sexuels impuissance ( inhibition scrtion FSH LH )

Neurovegtatifs Anticholinergiques centraux -aggravation ou production de symptmes confusionnels -modification de lhumeur -troubles mnsiques et attentionnels Anticholinergiques periphriques -scheresse buccale, hyposialie -constipation -troubles mictionnels ( dysurie RAU ) -troubles de laccommodation ( mydriase GAFA)

Antagoniste du systme adrnergique -sdation -hypotension orthostatique - Syndrome malin des neuroleptiques ( SMN) Hyperthermie, sueurs profuses + rigidit extrapyramidale + collapsus cardiovasculaire+ troubles de la conscience et coma CPK leves+cytolyse+hyperleucocytose RARE>URGENCE ( arrt du NLP mesures de ranimation et CI vie )

Cardiaques Palpitations Tachycardie Hypotension orthostatique QT allong >TP >FV> mort subite Intervalle situ entre le dbut de la dpolarisation et la fin de la repolarisation ventriculaire Troubles du rythme Hmatologiques Agranulocytose ( clozapine +++)

Respiratoires DR faible aux doses thrapeutiques Dermatologiques 5 % Photosensibilisation Eruption cutanes Pigmentation excessive de la peau

Oculaires Rtinites pigmentaires Opacits cornennes Cataracte Syndrome de sevrage Troubles digestifs, sueurs, insomnie, irritabilit, anxit si interruption brutale du ttt

Tratognicit Traversent la barrire placentaire Malformations cardiovasculaires Hypertonie, tremblements, agitation psychomotrice, DR, hypothermie, hypotension artrielle, convulsions, obstruction intestinale ( fin grossesse) Proscrire lallaitement

C HOIX DU NEUROLEPTIQUE : Histoire de la maladie Symptmes cibles Environnement somatique

D EVANT LE PREMIER PISODE : En premire intention devant un pisode aigu:

D EVANT LE PREMIER PISODE : En premire intention devant un pisode aigu: Moins deffets secondaires Impact positif sur les symptmes ngatifs et affectifs

D EVANT LE PREMIER PISODE : Augmentation de la posologie sur 7 jours environ Traitement pendant 1 2 ans Si pas de rcidive: arrt progressif du ttt et surveillance pendant 2 ans En cas de rcidive: poursuite du ttt pendant au moins 5 ans

E N CAS D AMLIORATION PARTIELLE OU PERSISTANCE DE SYMPTMES DPRESSIFS : Posologie inadapte, mauvaise observance, mauvaise tolrance, abus de substance Rechercher et traiter les causes de mauvaise rponse Essai pendant 3 6 semaines (voire 8) avant de juger de linefficacit Changer dantipsychotiques Antidpresseurs, thymorgulateurs, anxiolytiques Associer dautres familles de psychotropes

E N CAS DE RECHUTES : NL atypiques Retard Leponex NL typiques Retard

R SISTANCE THRAPEUTIQUE : Dfinition: absence de rponse thrapeutique malgr: La prescription successive de 2 NL Durant au moins 6 8 semaines Avec une posologie adapte et une bonne observance Traitement de choix: Leponex Mme si 40 60% des patients rsistants seront galement non rpondeurs au Leponex Place de la sismothrapie et de la rTMS?

E N PRATIQUE : Privilgier la monothrapie sauf: Lors dun changement dantipsychotique Lors de la rsistance un traitement par Leponex Exacerbation de symptmes chez un patient trait par NAP

S URVEILLANCE : Dans les premiers jours de lintroduction du ttt Surveillance de la temprature Surveillance clinique: neuro++

S URVEILLANCE : Examen initial 1 mois2 mois3 mois6 mois9 mois 12 mois Puis ATCD perso/fam++1/an Poids+++++++3 mois Tour de taille ++1/an TA+++1/an Glycmie jeun +++1/an Bilan lipidique ++5 ans

S URVEILLANCE : Examen initial 1 mois2 mois3 mois6 mois9 mois 12 mois Puis ATCD perso/fam++1/an Poids+++++++3 mois Tour de taille ++1/an TA+++1/an Glycmie jeun +++1/an Bilan lipidique ++5 ans Cas particulier du Leponex: surveillance de la NFS toutes les semaines pendant 18 semaines puis tous les mois

L ES TRAITEMENTS CORRECTEURS

Utilis pour pallier aux effets secondaires des NL ATTENTION: Jamais utilis de manire systmatique Ce sont des mdicaments part entire avec leurs contre-indications et leurs effets secondaires!

S YNDROME MALIN DES NL: Prise en charge en ranimation! Dantrium (dantrolne) Contre-indications: Insuffisance hpatocellulaire grave Myasthnie Effets indsirables: Hpatites cytolytiques Psychiques: somnolence, confusion, vertiges Digestifs: gastralgies, nause, vomissements Urinaires: incontinence, coloration des urines en orange

S YNDROME PARKINSONIEN DES NL: Artane 10mg ou Lepticur 10mg IM ou Po en 2 3 prises Ou Parkinane LP 2 ou 5 mg en 1 prise Inefficace sur lakathisie et les dyskinsies tardives Contre-indication: Glaucome angle ferm Obstacle urtro-prostatique Cardiopathie dcompense Prise danticoagulant pour forme injectable Effets secondaires: Effets atropiniques dose-dpendants: bouche sche, constipation, mydriase, rtention urinaire, lvation de la pression intra oculaire Excitation, euphorie, hallucinations, confusion

H YPOTENSION ORTHOSTATIQUE : Hept-A-Myl: 1 2 cp 3 fois par jour (DHE) Contre-indications: Hypertension artrielle Hyperthyrodie Interaction mdicamenteuse: Association aux IMAO non slectifs (Marsilid)

S CHERESSE BUCCALE : Sulfarlem S25, 1 2 cp 3 fois par jour Contre-indication: Obstruction des voies biliaires extra-hpatiques Effets secondaires: Troubles digestifs mineurs: diarrhe, mtorisme, flatulences

L ES ANXIOLYTIQUES

I NDICATIONS AMM -Anxit, crise dangoisse ( trouble anxieux, TAG, trouble panique, trouble phobique, TOC, ESPT) -dpression -accs maniaque -schizophrnie -Prvention et traitement du delirium tremens et du sevrage alcoolique - Insomnie -Contractures musculaires dans les affections rhumatismales - Crise convulsive.

M ODE D ACTION PROPRITS Effet anxiolytique. Effet hypnotique. Effet sdatif. Effet myorelaxant. Effet anticonvulsivant. Effet amnsiant.

C ONTRE INDICATIONS Allergie connue. Insuffisance respiratoire, apne du sommeil. Insuffisance hpatique. Myasthnie.

CLASSIFICATION BENZODIAZEPINES Lormtazpam Noctamide Zolpidem Stilnox Zopiclone Imovane Alprazolam Xanax Lorazpam Tmesta Oxazpam Sresta Prazpam Lysanxia Mprobamate Equanil Clonazpam Rivotril Diazpam Valium Clobazam Urbanyl Hydroxyzine Atarax AZAPIRONE Buspirone Buspar

E FFETS SECONDAIRES Somnolence, difficults de concentration, sensation d'brit ou irritabilit, agressivit, excitation. Amnsie. Hypotonie musculaire : risques de chutes. Par voie intraveineuse : dpression respiratoire, hypotension, troubles de la conscience. Syndrome de sevrage : irritabilit, anxit, myalgies, tremblements. Antidote : flumaznil (Anexate ).

SURVEILLANCE Surveillance des effets secondaires. Syndrome de sevrage : arrt trs progressif lorsque la prise dure plus de 15 jours.

B IBLIOGRAPHIE : Encyclopdie mdico-chirurgicale de psychiatrie Mise au point de lAfssaps Avis de commission de transparence de la Haute Autorit de Sant du 16 mars 2005 Confrence de Consensus du 13 et 14 janvier 1994 et du 23 janvier 2003 Vidal CRAT

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P HARMACOLOGIE DANS LE CADRE DE LA PSYCHOSE A.Rolet et A.Laffaille 7 Mars 2011