Paralysie supranucléaire progressive

Paralysie supranucléaire progressive(maladie de Steele-Richardson-Olszewski)

F. Dubas, J. Cassereau, P. Lejeune

La paralysie supranucléaire progressive (PSP ou maladie de Steele-Richardson-Olszewski) est la secondecause la plus fréquente de syndrome parkinsonien, après la maladie de Parkinson. L’âge de début moyenest de 60 ans. Elle se caractérise par une akinésie axiale, une paralysie de la verticalité du regard, unedystonie cervicale en extension, un syndrome pseudobulbaire et un syndrome sous-corticofrontal. Laconfirmation du diagnostic revient à l’étude neuropathologique, avec une perte neuronale et desdégénérescences neurofibrillaires du tronc cérébal.© 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Syndrome parkinsonien ; Ophtalmoplégie ; Syndrome sous-corticofrontal ; Tauopathie

Plan

¶ Historique 1

¶ Épidémiologie 1

¶ Neuropathologie 2Examen macroscopique du cerveau 2Aspects histologiques, ultrastructuraux et immuno-cyto-chimiques 2Structures constamment atteintes : les lésions y sonthabituellement intenses 2Structures atteintes de façon inconstante ou plus modérée :les DNF y prédominent sur la perte neuronale et la gliose 2Structures atteintes de façon exceptionnelle 3

¶ Neurochimie 3Atteinte du système dopaminergique 3Atteinte du système cholinergique 3Autres neurotransmetteurs 3

¶ Physiopathologie 3Pathogénie 3Corrélations anatomocliniques 4Corrélation clinicobiochimique 4

¶ Diagnostic 4Présentation clinique 4Examens complémentaires 6Diagnostic différentiel 8Critères diagnostiques 8

¶ Prise en charge thérapeutique 8

¶ Conclusion 9

■ HistoriqueLa description de cette maladie en tant qu’entité nosologique

distincte revient à Steele, Richardson et Olszewski [1] quirapportent, en 1964, neuf observations dont sept anatomoclini-ques de « paralysie supranucléaire progressive » (PSP). Ils ladéfinissent alors comme une maladie débutant dans la6e décennie, d’évolution progressive, caractérisée par une« dégénérescence hétérogène atteignant le tronc cérébral, lesganglions de la base et le cervelet, et comportant une paralysiede la verticalité du regard, une paralysie pseudobulbaire, unedystonie de la nuque et une démence ».

On peut être surpris qu’une affection apparemment aussicaractéristique sur les plans clinique et neuropathologique aitpu passer longtemps inaperçue. En fait, plusieurs observationscliniques isolées correspondant à la description de Steele-Richardson-Olszewski avaient été publiées dès le début du siècle(Posey [2], Janischewsky [3], Alajouanine et al. [4], Cornil et al. [5])et lorsque Chavany, Van Bogaert et Godlewski publient, en1951, la première observation anatomoclinique [6], on connaîtdeux grands groupes de syndromes parkinsoniens :• la maladie de Parkinson, caractérisée histologiquement par la

dégénérescence de la substancia nigra avec présence de corpsde Lewy (Trétiakoff, 1919) ;

• les syndromes parkinsoniens postencéphaliques secondaires àl’encéphalite léthargique de Cruchet et von Economo ; ladestruction massive de la substancia nigra et la présence dedégénérescences neurofibrillaires (DNF) dans diverses structu-res du tronc cérébral constituent ici les principaux traitshistopathologiques.La description clinique a été enrichie depuis par l’analyse des

perturbations neuropsychologiques, des troubles du sommeil.Les études neuropathologiques ont précisé l’ultrastructure [7,

8] puis les propriétés immunologiques [9] des DNF faisant entrerla paralysie supranucléaire dans le groupe des « tauopathies »,ensemble de pathologies neurodégénératives caractérisées parl’accumulation dans le cerveau des malades de protéines tauanormalement phosphorylées.

■ ÉpidémiologieIl s’agit d’une affection non exceptionnelle dont Kristensen

(1985), 20 ans après la description de Steele et al. (1964),recensait déjà 325 cas publiés, dont 202 bien documentés [10].Les études les plus récentes donnent les chiffres de prévalenceles plus élevés. Ainsi, Golbe et al. (1988) retrouvaient uneprévalence de 1,39/100 000 habitants alors qu’une étude de1999 menée sur la population de la région de Londres [11]

mesure la prévalence de la PSP à 6,4/100 000, ce qui sous-estime encore probablement la fréquence réelle de l’affection.Par exemple, dans l’étude anatomique de Hughes [12], parmi lespatients décédés avec le diagnostic clinique de maladie deParkinson, l’examen post mortem identifie 6 % de PSP.

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1Neurologie

Toutes les races peuvent être touchées. L’âge de début se situeautour de 60 ans. La maladie avait commencé entre 60 et75 ans pour 71 % des cas revus par Kristensen [10], entre 44 et75 ans pour Golbe et al. [13].

Alors que la médiane de survie d’un parkinsonien n’est passignificativement différente de celle de la population générale,elle n’excède pas 5 à 6 ans au cours de la PSP, quel que soit l’âgede début de la maladie.

■ NeuropathologieExamen macroscopique du cerveau

Une atrophie corticale peu marquée n’est qu’inconstammentprésente. À la coupe, l’atrophie apparaît limitée à la régiondiencéphalique et au mésencéphale. La substancia nigra estdépigmentée, le IVe ventricule et les ventricules latéraux élargis.

Aspects histologiques, ultrastructurauxet immuno-cyto-chimiques

L’examen en microscopie optique met en évidence deslésions particulières selon une distribution topographiquecaractéristique [14].

Dégénérescence neurofibrillaireElle représente la lésion élémentaire la plus caractéristique

(Fig. 1). Elle est constituée d’un matériel fibrillaire intracyto-plasmique visible à la coloration par l’hématéine-éosine,fortement argyrophile et biréfringente en lumière polarisée. Onen décrit deux aspects principaux, en fonction du type deneurone atteint : la variété en boule, refoulant en périphérie lenoyau et le corps de Nissl, est la plus fréquente. Le deuxièmetype, dit « en flammèche », plus rare, est mis en évidence dansle locus coeruleus. À un stade évolué, le noyau disparaît et laDNF forme un amas paraissant libre dans le neuropile.

La DNF affecte également les astrocytes pour former les glialstangles et les plaques astrocytaires, donnant des figures caracté-ristiques. Il s’agit de plaques astrocytaires en étoiles pour la PSPet en couronne pour la dégénérescence corticobasale [15].

L’examen en microscopie électronique montre que les DNFsont formées de filaments droits enchevêtrés caractéristiquesd’un diamètre de 150 Å et de longueur indéfinie [16], différentsdes paires hélicoïdales de filaments rencontrées dans la maladied’Alzheimer et dans d’autres pathologies. Takaushi et al. [17] ontretrouvé des DNF comportant des filaments hélicoïdaux depériodicité double de celui des DNF de la maladie d’Alzheimer.Les propriétés immunocytochimiques des DNF sont, elles aussi,différentes dans la PSP et la maladie d’Alzheimer [18]. Si lesprotéines Tau phosphorylées sont un déterminant antigéniquecommun aux deux affections (Fig. 2), l’ubiquitine est absentedes DNF sous-corticales de la PSP [19]. Sergeant et al. [20] ontmontré que les DNF de la PSP contenaient exclusivement lesisoformes de tau contrôlées par l’exon 10 (E10+ ), en particulierles deux isoformes de 64 et 69 kDa à la différence de la maladied’Alzheimer où sont représentées les six isoformes de tau.

Autres lésions histologiquesLa raréfaction neuronale prédomine dans les régions qui

comportent le plus de DNF (qui pourraient précéder la mort

cellulaire). Elle est marquée dans le noyau basal de Meynert, lenoyau pédonculopontin, la substancia nigra. Elle touchepréférentiellement les grands neurones striataux et respectent lesneurones plus petits.

D’autres lésions histologiques sont rapportées de façon plusinconstantes. Il peut s’agir de dégénérescence granulovacuolaire,habituellement confinée aux neurones du noyau rouge et decertains noyaux du pont, d’une altération grumeleuse desneurones du noyau dentelé.

Topographie des lésionsLa distribution plutôt régionale que systématisée intéresse un

assez grand nombre de formations du névraxe, avec uneprédominance mésencéphalique.

Structures constamment atteintes :les lésions y sont habituellement intenses• La substancia nigra est le siège d’une perte neuronale sévère

épargnant généralement le quart interne, avec gliose mar-quée. Les DNF y sont plus rares.

• Les colliculi supérieurs, l’aire prétectale, la substance grisepériaqueducale et les formations réticulées mésencéphaliques(en particulier les noyaux situés près de la ligne médiane)sont toujours le siège d’une perte neuronale et d’une glioseintenses. Les DNF y sont nombreuses. Les lésions s’étendentaux formations réticulées protubérantielles (nucleus pontisoralis, notamment).

• Le complexe pallidum-noyau sous-thalamique présente deslésions constantes, plus sévères dans le noyau sous-thalamique, qui peut être réduit à une bande de gliose dense.L’atteinte du globe pâle est d’intensité variable, prédominantsur le segment interne. Les DNF y sont souvent peu abon-dantes. Elle s’accompagne d’une démyélinisation de l’anselenticulaire.

• Le noyau dentelé du cervelet comporte des lésions presqueconstantes à type de perte neuronale, gliose et de rares DNFassociées à une démyélinisation des pédoncules cérébelleuxsupérieurs.

Structures atteintes de façon inconstanteou plus modérée : les DNF y prédominentsur la perte neuronale et la gliose• Il s’agit du locus coeruleus, des noyaux oculomoteurs, du

noyau rouge, des noyaux du pont, de la réticulée bulbaire etdes olives bulbaires.

• Le striatum peut comporter une perte neuronale intéressantles neurones de grande taille associée à la présence de DNFdans ces mêmes cellules.

• Le thalamus (noyaux réticulés), l’hypothalamus et le noyaubasal de Meynert peuvent être le siège de lésions modérées.

• Les lésions du cortex frontal ont été reconnues plus récem-ment. Leur répartition est différente de celles des démencesde type Alzheimer : elles prédomineraient au niveau descellules pyramidales du cortex moteur primaire, dans lescouches superficielles (II et III) du cortex [21].

• À l’étage médullaire, les cornes antérieures peuvent êtreatteintes. Nishimura et al. (1993) ont mis en évidence, dansFigure 1. Dégénérescence neurofibrillaire, coloration de Bodian.

Figure 2. Dégénérescence neurofibrillaire, marquage par un anticorpsanti-Tau.

17-062-B-10 ¶ Paralysie supranucléaire progressive (maladie de Steele-Richardson-Olszewski)

2 Neurologie

les ganglions rachidiens de deux patients, des DNF composéesen microscopie électronique de paires hélicoïdales de fila-ments similaires à celles décrites dans les démences de typeAlzheimer [22].

Structures atteintes de façon exceptionnelle• C’est le cas des autres aires corticales. Dans les cornes

d’Ammon, la présence de DNF doit être interprétée en tenantcompte de l’âge souvent élevé des patients.

• Le cortex cérébelleux est habituellement normal.Le Tableau 1montre les critères retenus pour le diagnostic

neuropathologique de PSP typique.

■ NeurochimieLa PSP est caractérisée sur le plan neurochimique par

l’atteinte sélective de plusieurs systèmes de neurotransmetteursparmi lesquels les systèmes dopaminergique et cholinergiqueont été les plus étudiés.

Atteinte du système dopaminergiqueElle porte à la fois sur ses composants pré- et postsynaptiques.La voie dopaminergique nigrostriée est atteinte de façon

massive. Les taux de dopamine striatale sont réduits d’environ80 %, le putamen et le noyau caudé étant atteints de façonéquivalente [23]. La voie mésocorticolimbique paraît respectée.Ces données sont confirmées par l’étude en tomographie parémission de positons (TEP) à la fluorodopa qui montre uneréduction de la fixation du traceur s’aggravant avec l’évolutionde la maladie [24].

Les récepteurs dopaminergiques D2 marqués par l’3H spipé-rone sont réduits dans le striatum [25], en rapport avec la perteneuronale. En revanche, les récepteurs Dl paraissentrespectés [26].

Atteinte du système cholinergiqueL’activité de la choline acétyltransférase (CAT) (index de

l’innervation cholinergique) est modérément réduite danscertaines régions corticales (cortex frontal, cingulaire et hippo-campique) et de façon plus importante dans la substanceinnominée, indiquant une lésion des voies cholinergiquesinnominatocorticale et septohippocampique [23, 27].

L’activité de la CAT est également diminuée dans les noyauxgris : putamen, caudé, noyau accumbens, pallidum et noyausous-thalamique.

L’atteinte concerne également certains noyaux cholinergiquesmésencéphaliques : noyau pédonculopontin (pars compacta),noyau rostral interstitiel du faisceau longitudinal médian, noyaud’Edinger-Westphal [28].

Autres neurotransmetteursUne diminution du taux de glutamic acid decarboxylase a été

rapportée dans le putamen, le pallidum externe et le noyausous-thalamique. Les taux d’enképhalines, de substance P, decholécystokinine [29] et de somatostatine [23] sont normaux.

■ Physiopathologie

PathogénieAccumulation de protéine Tau (Fig. 3)

La protéine Tau est un composant normal du cytosquelette,codé par un gène du chromosome 17q21. Dans le cerveau del’homme adulte, six isoformes différentes de tau sont généréespar épissage alternatif des exons 2, 3 et 10. Elles jouent un rôledans l’assemblage et la stabilisation des microtubules. Plusieursaffections neurodégénératives héréditaires ou sporadiquescaractérisées par une agrégation de la protéine Tau anormale-ment phosphorylée ont été regroupées sous le terme de « tauo-pathie ». Dans la PSP, on observe de nombreuses inclusions tauréactives corticales et sous-corticales contenant exclusivementles isoformes 4R de tau (pour quatre domaines de liaison auxmicrotubules). Les études génétiques de polymorphisme ontretrouvé une association très forte entre le phénotype de la PSP,l’haplotype H1 et l’allèle Ao du gène de la protéine Tau [30-32].L’haplotype H1 est également associé au phénotype de ladégénérescence corticobasale.

L’haplotype A a été identifié chez 98 % des cas de PSP étudiéset représente actuellement le marqueur le plus sensible et le plusspécifique de la maladie. Il est aussi retrouvé chez 33 % destémoins, ce qui signifie que d’autres facteurs génétiques ouenvironnementaux interviennent dans la pathogénie de lamaladie.

Facteurs génétiquesLa PSP est une maladie habituellement considérée comme

sporadique bien que quelques cas familiaux aient été décrits [33].Des mutations du gène codant pour la protéine Tau ont été

Tableau 1.Critères du diagnostic neuropathologique de paralysie supranucléaireprogressive (PSP) typique d’après National Institute of NeurologicalDisorders and Sroke (NINDS).

Critères d’inclusion

Densité élevée de DNF dans au moins trois des zones anatomiquessuivantes : pallidum, noyau sous-thalamique, substance noire, pont etdensité faible à élevée de DNF dans au moins trois des zonesanatomiques suivantes : striatum, complexe oculomoteur, bulbe ounoyau dentelé et histoire clinique compatible avec une PSP

Critères d’exclusion

Infarctus cérébraux (nombreux ou étendus) ; atrophie focale ou diffusemarquée ; corps de Lewy ; lésions neuropathologiques de la maladied’Alzheimer ; inclusions argyrophiles oligodendrogliales ; corps dePick ; spongiose diffuse ; plaques amyloïdes positives pour la protéine-prion

DNF : dégénérescences neurofibrillaires.

R1 R2 R3 R4

2+ 3+ 10+

2+ 3+ 10-

2+ 3- 10+

2+ 3- 10-

2- 3- 10+

2- 3- 10-

1

1

1

1

1

1

441

410

412

381

383

352

Exons

Isoformesde l'adulte

Isoformefœtale

Figure 3. Représentation schématique desisoformes de la protéine TAU. Le gène humainest situé sur le chromosome 17 (17q21). Ilcontient 16 exons. Les exons 2, 3 et 10 sontsoumis à un épissage alternatif expliquant laprésence de six isoformes associées à l’existencede trois ou quatre (R) répétitions, domaines defixation aux microtubules.

Paralysie supranucléaire progressive (maladie de Steele-Richardson-Olszewski) ¶ 17-062-B-10

3Neurologie

rapportées principalement pour la démence frontale avecsyndrome parkinsonien liée au chromosome 17 (FTDP-17).Cependant, des cas familiaux de PSP atypiques ont aussi étérapportés avec des mutations du gène de la protéine Tauretrouvées. Les principales mutations décrites responsables dePSP sont : N279K [34], S305S [35], la délétion DN296 [36] etrécemment une nouvelle mutation G303V [37].

Une récente observation [38] a rapporté pour la première foisdes cas familiaux de PSP et de dégénérescence corticobasaledans une même famille dont certains ont été confirmés parl’histologie. Il s’agit d’une famille dans laquelle on retrouve uneconsanguinité au troisième degré et dont 20 membres ont étéétudiés. Sur ces patients, un était atteint d’une dégénérescencecorticobasale confirmée par l’histopathologie et un autre d’unePSP également histologiquement prouvée. Trois autres membresde la famille présentaient les critères cliniques d’une PSPtypique mais pour lesquels l’histologie n’a pas été réalisée.L’étude génétique de quatre de ces patients a retrouvé l’haplo-type H1, H1 mais n’a pas retrouvé de mutation du gène de laprotéine Tau. Cette observation laisse donc penser qu’il existebien un facteur génétique à ces tauopathies.

Rôle du stress oxydatifLe stress oxydatif est impliqué dans la mort neuronale dans

plusieurs affections neurodégénératives. L’augmentation dedialdéhyde malonique (MDA) et de 4-hydroxynonénal, mar-queurs de la peroxydation lipidique, sous l’effet des radicauxlibres est retrouvée dans le noyau sous-thalamique, le cortexfrontal supérieur et le diencéphale au cours de la PSP. Cessubstances auraient un rôle inhibiteur de la déphosphorylationde la protéine Tau. Le stress oxydatif ne semble pas ici secon-daire à une diminution des mécanismes antioxydants. Il existeau contraire une augmentation secondaire des systèmes deprotection contre les radicaux libres (superoxyde dismutase,catalase, glutathion peroxydase) dans plusieurs régions cérébra-les au cours de la PSP. La source des radicaux libres pourrait êtreun dysfonctionnement de la mitochondrie. Une autre sourcepossible réside dans l’accumulation d’ions métalliques catalysantla production de radical hydroxyle.

Corrélations anatomocliniquesElles doivent être prudentes du fait de l’atteinte concomitante

de structures anatomiques nombreuses, aux fonctions comple-xes ou méconnues, et souvent intriquées.

Syndrome parkinsonienIl est probablement en grande partie secondaire à la perte

neuronale de la substancia nigra pars compacta. Le rôle deslésions pallidales est plus difficile à déterminer. Des syndromesparkinsoniens sont décrits après lésions pallidales, mais leslésions sont rarement pures. Elles pourraient jouer un rôle dansla survenue des troubles posturaux et de l’akinésie axiale. Leslésions mésencéphaliques, notamment du noyau interstitiel deCajal [39], pourraient être impliquées, quant à elles, dans lagenèse de l’hypertonie axiale. Fukushima et al. (1987) ontreproduit expérimentalement, chez le chat, une attitude enhyperextension de la nuque par lésion bilatérale de ce noyau.

La résistance à la L-dopa ne s’explique pas seulement par ladiminution des récepteurs dopaminergiques striataux puisqu’uneconstatation comparable peut être faite chez des parkinsoniensavec fluctuations motrices [40]. D’autres lésions non dopaminer-giques d’aval sont probablement en cause, en particulier pallida-les. Les lésions dentelées n’ont presque jamais d’expressionclinique propre.

Ophtalmoplégie supranucléaireElle est, pour tous les auteurs, en rapport avec les lésions

prétectales et l’atteinte des colliculi supérieurs. La paralysie dela latéralité, quand elle est présente, est probablement due auxlésions de la calotte protubérantielle.

Syndrome sous-corticofrontalIl ne peut être expliqué par les seules lésions histologiques

corticales. Toutefois, on l’a rappelé, la sémiologie neuropsycho-logique est très évocatrice d’un dysfonctionnement frontal,

confirmé par l’imagerie fonctionnelle cérébrale [41] qui peutmontrer une corrélation entre la sévérité de l’hypométabolismefrontal et les résultats à des scores neuropsychologiques fron-taux [42]. D’où l’hypothèse proposée par Albert et al. (1974) [43],d’une dysconnexion entre les régions frontales et des structuressous-corticales, en particulier la réticulée mésencéphalique.D’autres formations du tronc cérébral, le locus coeruleus(noradrénergique) et le noyau du raphé (sérotoninergique), lenoyau basal de Meynert, origine du système cholinergiqueinnominatocortical, ont été mises en cause.

L’hypothèse selon laquelle le dysfonctionnement frontal estsecondaire à une atteinte des projections issues des ganglions dela base paraît cependant plus vraisemblable [23]. Des lésionssévères et constantes intéressent le pallidum interne à l’originede la voie pallido-thalamo-corticale, la substance noire quiappartient au circuit nigro-thalamo-frontal. Le noyau dentelé,qui peut être plus inconstamment lésé, s’intègre dans un circuitdentato-thalamo-frontal.

Enfin, les lésions directes du cortex frontal initialement sous-estimées semblent contribuer elles aussi aux troublescomportementaux.

Corrélation clinicobiochimiqueUn certain nombre de patients présente un phénotype

atypique de PSP associant un début asymétrique de la maladie,des tremblements, une bradykinésie précoce, une dystonie nonaxiale, une réponse partielle à la L-dopa. Une étude rétrospec-tive récente [44] séparant les patients entrant dans la définitionde PSP typique et ceux ayant un phénotype atypique en aétudié les caractéristiques cliniques, biochimiques et génétiques.Il en ressort que l’isoforme 4R-tau est prédominante dans lesdeux groupes mais que les isoformes 3R sont plus fréquentesdans le groupe avec un phénotype atypique. En effet, le ratio4R-tau/3R-tau dans le groupe avec un phénotype typique étaitde 2,84, alors qu’il était de 1,63 (p < 0,003) dans le groupe avecun phénotype atypique. De plus, l’effet de l’haplotype H1 dansla susceptibilité à la PSP paraît plus important dans le groupeayant un phénotype typique (odds ratio à 13,2 contre 4,5 dansle second groupe). Cette susceptibilité génotypique avaitégalement été rapportée lors d’études précédentes [31, 32, 45].

D’autres études sont certes nécessaires mais, bien qu’il s’agissed’une étude rétrospective, ces résultats laissent entrevoir lapossibilité d’une corrélation clinicobiochimique.

■ Diagnostic

Présentation cliniqueSignes de début

Les symptômes du début de la maladie peuvent, dans lamajorité des cas, être classés dans trois catégories :• le plus souvent (60 % des cas), il s’agit de déséquilibre, de

chutes brutales survenant en pleine conscience ;• les troubles visuels sont signalés par plus de la moitié des

patients au début, alors que l’examen clinique ne constatepas encore de paralysie oculaire : vision floue, difficulté àdiriger le regard pour écrire ou pour manger, brûlures etsécheresse oculaire ;

• les troubles psychiques (dépression, labilité émotionnelle,apathie, modification de la personnalité, plainte mnésique)ne seront souvent que rétrospectivement rattachés à lasymptomatologie. Plus rarement, un comportement compul-sif d’allure obsessionnelle peut être au premier plan [46].Parfois, le malade consulte pour une dysarthrie, une dyspha-

gie, une maladresse ou un tremblement. Le début est symétri-que pour 81 % des patients [47].

Ces symptômes peu spécifiques ou trompeurs, à un stade oùl’examen clinique est pauvre, rendent difficile le diagnosticprécoce.

Phase d’étatUn délai moyen de 3,9 ans s’écoule avant que ne soit

constitué un tableau clinique complet qui permette le diagnos-tic de l’affection. Celui-ci est constitué par l’association au


4 Neurologie

syndrome oculomoteur, de signes extrapyramidaux, pseudobul-baires et neuropsychologiques auxquels peuvent s’ajouterd’autres symptômes inconstants de valeur diagnostique inégale.

Syndrome oculomoteur

La paralysie supranucléaire touchant le regard vertical est lacaractéristique clinique essentielle de l’affection. Les mouve-ments vers le bas sont réduits en premier. L’atteinte desmouvements vers le haut, qui se rencontre aussi dans la maladiede Parkinson ou le vieillissement physiologique, a moins devaleur diagnostique.

Les mouvements sont ralentis, parfois brusques, hypométri-ques, avec une instabilité de la fixation. On explique ainsi lesplaintes visuelles fréquentes de ces patients puisque aussi bienl’acuité visuelle que le champ visuel restent normaux. Le troubleoculomoteur atteint progressivement les mouvements horizon-taux, prédomine sur les mouvements oculaires exécutés surcommande par rapport aux mouvements de poursuite. Pardéfinition, le réflexe oculocéphalique est respecté. Quelquesobservations font état d’une ophtalmoplégie complète en find’évolution, expliquée par la diffusion des lésions histologiquesà tous les noyaux oculomoteurs.

Les troubles oculomoteurs ne sont souvent évidents clinique-ment qu’après plusieurs années d’évolution de la maladie. Ilexiste des formes confirmées histologiquement sans ophtalmo-plégie [48]. En fin d’évolution, une ophtalmoplégie supranu-cléaire complète est présente chez plus de la moitié des patients.Les mouvements de convergence sont diminués ou absents. Uneophtalmoplégie internucléaire est associée à l’atteinte supranu-cléaire chez 17 % des patients de Jankovik (1990) [49].

Des anomalies des paupières complètent fréquemment lesyndrome oculomoteur [50] :• la rétraction des paupières supérieures associée à la rareté du

clignement sont responsables de l’écarquillement du regard,qualifié de mésencéphalique, et hautement caractéristique dela maladie ;

• une impossibilité d’ouvrir les yeux sur commande alors quel’ouverture est possible spontanément ou à la menace(apraxie de l’ouverture des yeux) [51] concernerait un tiers despatients, le blépharospasme un patient sur quatre environ [49].

Syndrome extrapyramidal

L’akinésie est au premier plan, rendant compte de l’amimiefaciale avec rareté du clignement. Elle s’aggrave progressive-ment, pouvant conduire à un état d’immobilité absolue [52].

Dans la forme classique de la maladie, la rigidité axialeprédominant à la moitié supérieure du tronc associée à unedystonie de la nuque en extension se distingue clairement de latriade parkinsonienne. À la mobilisation passive antéroposté-rieure, la nuque offre une résistance élastique. La verticalisationaggrave la dystonie et la tendance aux rétropulsions avec unrisque de chutes en arrière. Plus rarement, la dystonie est enflexion ou en position neutre. Elle peut rester modérée jusqu’àun stade avancé de la maladie.

Les autres signes extrapyramidaux sont habituellement ausecond plan. L’hypertonie des membres, inconstante, survientsurtout en fin d’évolution. Une dystonie, limitée à un membre,peut constituer un signe de début de la maladie [53, 54]. Letremblement d’attitude est peu fréquent, un tremblement derepos est encore plus rare (11 % dans la série de Jankovic et al.[1990]). Il peut disparaître au cours de l’évolution [55]. La L-dopaest sans effet ou n’entraîne qu’une amélioration relative ettransitoire.

La marche est constamment altérée, maladroite, instable, avecdes pas d’amplitude normale mais écartés, un balancement desbras préservé. Des enrayages cinétiques sont possibles.

Syndrome pseudobulbaire

L’aspect du visage est à la fois figé et spastique, coupé derides profondes. Les réflexes faciaux et massétérins sont vifs.

La voix monotone, hésitante, lente, nasonnée peut devenirinintelligible à la phase évoluée de la maladie. À cette dysarthriemarquée, à la fois parétique, spastique et extrapyramidale peuts’associer une palilalie.

Les troubles de déglutition, généralement plus tardifs, sontresponsables de fausses routes et d’une perte de poids. Ils

peuvent nécessiter une alimentation semi-liquide puis la miseen place d’une gastrostomie d’alimentation afin de prévenir lerisque de bronchopneumopathie de déglutition.

Le rire et le pleurer spasmodiques, absents chez les patientsrapportés par Steele, Richardson et Olszewski, seraient moinsfréquents que lors des syndromes pseudobulbaires d’originelacunaire.

L’association d’un faciès amimique et spastique, d’un regardfixe et écarquillé et d’une hyperextension de la nuque confèreà la physionomie du patient une expression sévère, « à la foisétonnée et inquiète » [56] d’emblée suggestive du diagnostic.

Syndrome neuropsychologiqueUne atteinte intellectuelle, qualifiée de démence modérée,

était retrouvée dans sept des neuf observations de Steele et al.(1964). L’existence de cette démence a été contestée, les troublesétant mis sur le compte des symptômes associés (ralentissementmoteur, ophtalmoplégie, dysarthrie) pouvant interférer avec laréalisation des tests neuropsychologiques. Pourtant, dès 1974,Albert et al. [43] faisaient de la PSP le prototype des démencessous-corticales caractérisées par :• une tendance à l’oubli ;• un ralentissement des processus de la pensée ;• des troubles de la personnalité : apathie, dépression ;• une difficulté à manipuler les connaissances acquises.

De fait, les études neuropsychologiques montrent [57-60] :• une détérioration intellectuelle globale plus ou moins sévère

par rapport aux témoins ;• un ralentissement cognitif, indépendant du ralentissement

moteur comme le montre l’allongement du temps de réac-tion [61] ;

• un dysfonctionnement frontal marqué par un désintérêt, uneapathie, des difficultés de raisonnement, une apraxie dyna-mique et constructive, une réduction de la fluence verbale etdes capacités de langage élaboré. Une palilalie, une écholalie,un manque du mot et des persévérations sont fréquents. Uncomportement de préhension pathologique serait constant,volontiers associé à un comportement d’imitation et d’utili-sation. Le signe de l’applaudissement, présent dans 70 % descas, semble assez spécifique de la PSP. Il traduit une perte del’inhibition motrice : le patient, invité à taper rapidement3 fois dans ses mains, ne peut freiner son geste et applauditplus de 3 fois [62] ;

• les troubles mnésiques sont modérés, le trouble de l’évocationprédomine sur le rappel libre alors que les capacités dereconnaissance sont relativement respectées ce qui, avecl’absence de troubles instrumentaux, distingue la PSP de lamaladie d’Alzheimer ;

• le comportement est dominé par l’apathie et le désintérêt. Untrouble compulsif d’allure obsessionnelle a été rapporté dansquelques cas.

Autres signes cliniques inconstantsUn syndrome pyramidal n’est pas rare mais il se limite alors

le plus souvent, jusqu’à un stade tardif, à des réflexes ostéoten-dineux vifs, un signe de Babinski bilatéral.

Le syndrome cérébelleux, plus exceptionnel, est toujours ausecond plan.

Un hémiballisme, des mouvements athétosiques, des myo-clonies ont été décrits.

Les troubles du sommeil, insomnie, cauchemars peuventsurvenir précocement [63]. L’étude polysomnographique montreune réduction du sommeil paradoxal, avec des mouvementsoculaires rares et d’amplitude diminuée [64, 65].

ÉvolutionLe décès survient au bout de 6 à 7 ans le plus souvent à

l’occasion d’une pneumopathie de déglutition. Le patient estalors devenu grabataire, dans un état proche du mutismeakinétique, alimenté par sonde nasogastrique. L’ophtalmoplégiepeut être complète, la rigidité axiale étendue à l’ensemble dutronc responsable d’un opisthotonos douloureux.

Formes atypiquesIl a été rapporté des variantes phénotypiques de la maladie ce

qui ajoute une difficulté supplémentaire pour poser lediagnostic.


5Neurologie

Une dystonie unilatérale d’un membre [66], une catatonied’un bras [67, 68], une apraxie idéomotrice [69, 70] et des myoclo-nies du voile du palais [71] ont été décrits dans les PSP, parfoisprécocement au cours de l’évolution de la maladie.

Morris et al. [45] ont attiré l’attention sur une forme atypiquede PSP, avec des dépôts d’un type de protéine Tau semblable àcelui retrouvé chez les malades atteints de maladie d’Alzheimer ;quatre des 15 patients étudiés présentant des formes atypiquesavaient un phénotype similaire à une véritable maladie deParkinson, avec un début asymétrique, et une bonne réponse àla L-dopa ; trois de ces quatre patients avaient une oculomotri-cité normale. Un autre patient avait une dystonie asymétriqueet une apraxie, pouvant faire évoquer le diagnostic de dégéné-rescence corticobasale.

Examens complémentaires

Enregistrement des mouvements oculaires [72, 73]

À un stade précoce de la maladie, l’examen dépiste desanomalies des saccades oculaires dont la vitesse et l’amplitudesont réduites alors que leur latence reste normale à la différencede la dégénérescence corticobasale. Le mouvement peut êtredécomposé en plusieurs saccades successives. De même, lacomposante rapide des nystagmus provoqués (optocinétique, oupar stimulation calorique unilatérale) serait précocement abolie.

La diminution de la capacité d’inhibition de saccades visuel-lement guidées traduit l’atteinte du lobe frontal. Les consé-quences de ces anomalies sur les performances visuelles ne sontpas négligeables.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)encéphalique

L’IRM apporte des éléments d’orientation pour le diagnostic,en utilisant un champ magnétique de 1,5 tesla, avec desséquences en T2 comportant des coupes horizontales, coronales,et une séquence T1 en coupe sagittale.

Elle montre chez plus de la moitié des patients l’atrophiecaractéristique du mésencéphale et de la partie supérieure de lalame quadrijumelle. Le IVe ventricule apparaît dilaté de mêmeque l’aqueduc de Sylvius, avec une augmentation de l’angleinterpédonculaire (Fig. 4, 5). La quantification de l’atrophie,possible sur une coupe sagittale médiane T1 ou axiale T2,permet de différencier la PSP des autres syndromes parkinso-niens dégénératifs d’autant mieux que la maladie est plusévoluée [74-77].

Les séquences pondérées en densité protonique peuventobjectiver un hypersignal du pallidum interne et des hypersi-gnaux du mésencéphale (Fig. 6, 7). Les autres anomalies designal sont plus inconstantes, dépendant de la puissance del’IRM.

Figure 4. Imagerie par résonance magnétique. Séquence pondérée en T1. Coupe sagittale (avec la permission du professeur M. Vérin).A. Normale.B. Atrophie mésencéphalique et élargissement du IVe ventricule modérés.C. Atrophie sévère.

Figure 5. Imagerie par résonance magnétique. Séquence pondérée en T2. Coupe axiale (avec la permission du professeur M. Vérin).A. Normale.B. Dilatation de l’aqueduc de Sylvius avec augmentation de l’angle interpédonculaire modérées.C. Atteinte sévère.


6 Neurologie

Imagerie fonctionnelle cérébrale (Fig. 8, 9)

La TEP détecte précocement, dans la majorité des cas, unhypométabolisme frontal [42, 78-80] prédominant dans les régionsmotrices et prémotrices, pouvant être étendu au cortex pariétalet parfois cérébelleux. Le métabolisme striatal et thalamique estréduit de façon symétrique. Des résultats comparables sontobtenus en routine en tomographie d’émission monophotoni-que (TEMP) avec des traceurs de perfusion cérébrale [81]. Larelation avec les troubles cognitifs est inconstante. Cet hypo-métabolisme est expliqué par le phénomène de désafférentation(pertes des afférences provenant des structures sous-corticales,notamment le pallidum interne) mais aussi par les conséquen-ces directes des lésions corticales de la PSP qui prédominentdans le lobe frontal. Il n’est pas spécifique de la maladie,pouvant s’observer dans d’autres syndromes extrapyramidaux etdémentiels.

La densité des récepteurs D2 du striatum, mesurée en PETavec le 11C-raclopride [40], est diminuée chez la majorité despatients, à l’inverse du parkinsonien. On observe également une

réduction de la fixation de la 18-fluorodopa équivalente dans leputamen et le noyau caudé témoignant de l’atteinte globale dela substancia nigra au cours de la PSP. La voie dopaminergiquepeut aussi être étudiée en TEMP avec des marqueurs présynap-tiques et postsynaptiques (iodobenzamide [IBZM]). L’IBZMpermettrait le diagnostic différentiel entre la maladie deParkinson et les autres syndromes extrapyramidauxdégénératifs [82].

Intérêt de la ponction lombaireElle est en règle générale normale.Certaines études ont tenté d’identifier des biomarqueurs dans

le liquide cérébrospinal (LCS). La protéine Tau semble être unecandidate bien qu’elle manque de spécificité.

Urakami et al. [83] ont retrouvé des concentrations de protéineTau significativement plus élevées dans la dégénérescencecorticobasale que dans la PSP, avec une sensibilité de 100 % etune spécificité de 87,5 %.

Figure 6. Imagerie par résonance magnétique. Séquence pondérée en T2. Hypersignaux du pallidum interne (avec la permission du professeur M. Vérin).A. Coupe axiale.B. Coupe coronale.

Figure 7. Imagerie par résonance magnétique. Séquence pondérée en T2. Hypersignaux mésencéphaliques (avec la permission du professeur M. Vérin).A. Coupe axiale.B. Coupe coronale.


7Neurologie

D’autres protéines incluant une protéine de neurofilament etla glial fibrillary acidic protein (GFAP) ont été étudiées parHolmberg sans différence retrouvée pour la GFAP entre lamaladie de Parkinson, la PSP et l’atrophie multisystématisée. Enrevanche, une concentration plus élevée de protéine de neuro-filament semble pouvoir différencier une maladie de Parkinsond’un syndrome parkinsonien atypique [84].

Enfin, Holmberg [85] suggère que l’utilisation concomitantedu test à la L-dopa et le dosage de la protéine de neurofilamentdans le LCS pourraient améliorer le diagnostic de syndromeparkinsonien atypique dans 90 % des cas.

Autres explorationsL’électroencéphalogramme est sans valeur diagnostique. Il

montre des anomalies lentes théta, souvent tardives, prédomi-nant dans les régions frontales ou temporales, parfoisasymétriques.

Le ralentissement cognitif peut être précisé par les potentielsévoqués qui retrouvent un allongement particulièrementimportant de la latence des ondes P2 et P300.

La réaction de sursaut au bruit est absente ou très diminuéealors qu’elle est préservée dans la maladie de Parkinson idiopa-thique. Cette altération traduit probablement la perte neuronalede la formation réticulée pontine.

Diagnostic différentielUn symptôme extrapyramidal pris isolément ne permet pas

d’effectuer un diagnostic d’une affection, et c’est l’association deplusieurs symptômes ou leur absence qui permet de s’orientervers une maladie particulière.

L’examen anatomopathologique post mortem est le seul quipermette un diagnostic de certitude. Il convient de s’orientervers une des maladies en se basant sur des critères cliniques etd’imagerie.

Phase précoceLes difficultés se posent essentiellement à la phase précoce.

Devant un syndrome akinétorigide inaugural, sans ophtalmo-plégie, le diagnostic de maladie de Parkinson peut être évoqué,surtout si une réponse transitoire au traitement par la L-dopaest observée. Mais dans la PSP, la symptomatologie est symétri-que et le tremblement de repos exceptionnel. Il existe des signesd’alerte [86] permettant de remettre en cause le diagnostic demaladie de Parkinson : instabilité posturale et chutes fréquentes,perte rapide de la marche, troubles cognitifs précoces, signesneurologiques associés, dysautonomie précoce, syndromespariétaux asymétriques. L’évolution de la maladie permet derétablir le diagnostic.

Si les troubles neuropsychologiques sont au premier plan, lediagnostic de démence dégénérative (notamment démencefrontotemporale) ou de dépression est parfois proposé.

Des signes pseudobulbaires prédominants posent la questiond’une forme à début bulbaire de sclérose latérale amyotrophi-que, ou d’un état lacunaire.

Phase d’étatLe diagnostic est habituellement plus facile à un stade plus

évolué, surtout si les signes cardinaux de la maladie sontprésents. Cependant l’ophtalmoplégie supranucléaire n’est passpécifique de la maladie de Steele-Richardson-Olszewski etd’autres affections sont à discuter :• la dégénérescence corticobasale peut associer une instabilité

responsable de rétropulsions, une ophtalmoplégie clinique-ment assez proche de celle de la PSP. L’asymétrie du syn-drome parkinsonien, la présence d’une apraxie unilatérale,d’une héminégligence motrice, d’un phénomène de la mainétrangère orientent alors vers le diagnostic. Il sera confortépar l’analyse des mouvements oculaires (cf. Examens complé-mentaires) et l’IRM ou si celle-ci montre une atrophiefrontopariétale asymétrique ;

• l’atrophie multisystématisée partage avec la PSP le syndromeakinétohypertonique résistant à la L-dopa. Elle s’en distinguenotamment par l’existence de signes de dysautonomie. Àl’IRM, on recherche une atrophie cérébrale prédominant surle putamen, le pont, le bulbe et le cervelet. Certains signessont particulièrement évocateurs à un stade avancé : accen-tuation de l’hyposignal T2 dans la partie postérieure duputamen avec une lame d’hypersignal bordant l’hyposignal etréalisant la « margination » du putamen [76, 87] ;

• rarement, d’autres affections comme la démence à corps deLewy diffus [88, 89], la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la gliosesous-corticale progressive peuvent « mimer » le tableauclinique de la PSP, y compris par la présence d’une ophtal-moplégie supranucléaire [90] ;

• dans le cas de l’hydrocéphalie chronique de l’adulte et descauses vasculaires [91], l’IRM ou la tomodensitométrie céré-brale corrigent le diagnostic.

Critères diagnostiquesÀ partir des critères diagnostiques proposés dans la littérature,

Litvan et al. [92-94] ont sélectionné les variables cliniquesprésentant la meilleure valeur prédictive : l’ophtalmoplégiesupranucléaire avec atteinte des mouvements oculaires conju-gués vers le bas, l’instabilité posturale compliquée de chutesinexpliquées apparaissent les plus pertinentes. Parmi les critèresretenus par la NINDS-SPSP en 1996 (Tableau 2), les critères dePSP probable (ou cliniquement définie) sont très spécifiques(100 %) mais peu sensibles (50 %). Ils sont adaptés aux travauxde recherche : études génétiques, essais thérapeutiques. Lescritères de PSP possible (ou cliniquement probable) sontutilisables en clinique (compromis en sensibilité de 83 % etspécificité de 93 %).

■ Prise en charge thérapeutiqueAucun traitement ne modifie actuellement l’évolution de la

maladie.Les traitements pharmacologiques sont peu ou pas efficaces

en raison de l’atteinte simultanée de plusieurs systèmes deneurotransmetteurs dopaminergiques et non dopaminergiques.

Figure 8. Tomographie par émission de positon au fluoroglucose :hypofixation diffuse à prédominance frontale (avec la permission duprofesseur M. Vérin).

Figure 9. Tomographie par émission monophotonique (spect) : hypo-fixation frontale du traceur (avec la permission du professeur M. Vérin).


8 Neurologie

On ne dispose d’aucune étude contrôlée concernant l’effet dela L-dopa, mais l’expérience clinique ne montre aucune effica-cité durable du traitement. Même si son effet thérapeutique estmodeste et transitoire, l’utilisation pratique en est intéressanteà titre de test thérapeutique, la résistance au traitement excluantle diagnostic de maladie de Parkinson. Les agonistes dopami-nergiques disponibles ne sont pas supérieurs à la L-dopa. Desagonistes sélectifs des récepteurs D1, relativement préservés aucours de la PSP, pourraient être plus intéressants.

Les essais avec des agents cholinergiques n’ont pas montré derésultats encourageants. Récemment, le donépézil [95] s’est avéréinefficace à la fois sur les troubles mentaux et la qualité de vie.Les anticholinergiques peuvent aggraver les troubles psychiqueset les difficultés à la marche.

Quelques patients semblent tirer bénéfice du méthysergideavec une efficacité inconstante et limitée aux signespseudobulbaires [96].

L’utilisation de chlorhydrate d’apomorphine par voie sous-cutanée a permis une amélioration nette des signes pseudobul-baires dans un cas [97].

L’idazoxan, antidépresseur noradrénergique, s’est montréefficace dans une étude sur les troubles de la marche [98], au prixd’effets secondaires qui en limitent l’utilisation.

Une amélioration de la marche et de la rigidité a été rappor-tée sous amitriptyline, peut-être en rapport avec les propriétéssérotoninergiques de la molécule [99, 100].

Finalement, ce sont les mesures palliatives qui limitent lemieux les complications de la maladie.

La kinésithérapie est indispensable. Le blépharospasme, s’ilest invalidant, relève d’injections de toxine botulinique. Deslarmes artificielles préviennent le risque de kératite favorisée parla rareté du clignement des paupières. Les fausses routesnécessitent une alimentation adaptée et le recours, le momentvenu, à la pose d’une gastrostomie d’alimentation. S’il existeune dyskinésie du muscle cricothyroïdien, une myotomiecrycopharyngienne peut être indiquée. Le traitement d’unsyndrome dépressif fait appel à une chimiothérapie adaptée.

■ ConclusionDes progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhen-

sion des mécanismes qui conduisent à la mort cellulaire aucours de la PSP. L’accumulation de certaines isoformes de laprotéine Tau, anormalement phosphorylée, y joue un rôlecentral. Des facteurs génétiques (haplotype H1) paraissentnécessaires mais non suffisants pour causer ces dépôts. L’inter-vention d’autres facteurs, qu’ils soient génétiques, environne-mentaux ou toxiques, reste à définir.

Le diagnostic de la maladie de Steele-Richardson-Olszewskirepose aujourd’hui encore avant tout sur des arguments clini-ques, notamment au cours des premières années de l’affectionpendant lesquelles la contribution des examens complémentai-res est la plus limitée.

Les traitements pharmacologiques actuels n’ont qu’un effetsymptomatique inconstant et limité dans le temps. De nouvellesvoies thérapeutiques reposant sur les traitements antioxydants,les facteurs neurotrophiques ou les oligonucléotides permettrontpeut-être dans l’avenir de freiner, sinon de stopper, l’évolutionde cette redoutable maladie.

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Tableau 2.Critères diagnostiques cliniques de paralysie supranucléaire progressiveselon National Institute of Neurological Disorders and Sroke (NINDS)-SPSP.

PSP définie

PSP cliniquement probable ou possible et forme histologique typique

PSP probable (cliniquement définie)

Évolution progressive

Âge de début supérieur ou égal à 40 ans

Ophtalmoplégie supranucléaire comportant une atteinte desmouvements verticaux vers le haut ou vers le bas et instabilité posturalemarquée avec chutes dès la première année

PSP possible (cliniquement probable)

Évolution progressive

Âge de début supérieur ou égal à 40 ans

Et soit :

(a) ophtalmoplégie supranucléaire comportant une atteinte desmouvements verticaux vers le haut ou vers le bas

ou :

(b) réduction de vitesse des saccades verticales et instabilité posturalemarquée avec chutes dès la première année

Critères d’exclusion (valables pour PSP probable et possible)

Histoire compatible avec une encéphalite léthargique

Syndrome de la main étrangère, trouble sensitif d’origine corticale,atrophie focalisée de siège temporopariétal ou frontal

Hallucinations ou illusions non expliquées par un traitementdopaminergique

Démence corticale de type Alzheimer (troubles de la mémoire sévères,aphasie ou agnosie, répondant aux critères NINCDS-ADRDA)

Signes cérébelleux prédominants ou dysautonomie inexpliquée(apparition précoce d’une incontinence sphinctérienne, d’uneimpuissance, d’une hypotension orthostatique)

Syndrome parkinsonien sévère asymétrique

Anomalies neuroradiologiques telles qu’infarctus des noyaux gris ou dutronc cérébral, atrophie lobaire

Maladie de Whipple si besoin confirmée par polymerase chain reaction(PCR)

NINCDS-ADRDA : National Institute of Neurological Disorders and Sroke-Alzheimer disease and related disorder Association.

.


9Neurologie

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F. Dubas, Professeur des Universités, praticien hospitalier ([email protected]).J. Cassereau, Interne.Département de neurologie, Hôpital Larrey, centre hospitalier universitaire, 49000 Angers, France.

P. Lejeune, Praticien hospitalier.Service de neurologie, centre hospitalier, Les Oudaries, boulevard Stéphane-Moreau, 85925 La-Roche-Sur-Yon, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Dubas F., Cassereau J., Lejeune P. Paralysie supranucléaire progressive (maladie deSteele-Richardson-Olszewski). EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, 17-062-B-10, 2006.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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