Rseau dEvaluation en Economie de la Sant

TECHNIQUES DAJUSTEMENT PARAMTRIQUES DES

COURBES DE SURVIE PUBLIES

Les vnement de l`Anne en conomie Mdicale 2016

Sminaire JGEM SFES:Mthodes pratiques de modlisation

Anastasiia KabeshovaREES France

akabeshova.reesfrance@wanadoo.fr

Paris 21.01.2016

SOMMAIRE:

1. Introduction

2. Principes des modles de dure

3. Reconstruction des donnes individuelles base sur des courbes de

KM

4. Ajustement paramtrique

5. Modle de survie partitionne

6. Prsentation des rsultats : Vieux standards et nouvelles mtriques

2

INTRODUCTION

1

CONTEXTE4

En pratique pour communiquer les rsultats des Essais Randomiss Contrls (ERC) il faut prsenter: Pour les variables continues les moyennes et les carts types sur chacun des bras;

Pour les variables binaires les effectifs et les proportions.

En raison de la censure, la variable du temps jusqu' l'vnement ne permet pas dutiliser les procdures statistiques standards pour analyser les rsultats. La dure moyenne de survie est une estimation biaise de la survie attendue en prsence d'observations censures.

CONSORT guidelines: la quantit d'effet doit tre mesure par le rapport des risques instantanes (hazard ratio)

ou

la diffrence des mdianes de survie globale.

Le manuel Cochrane conseille galement que la quantit deffet pour les variables de dure soient exprims en rapport de risques instantans. Cela limite svrement la manire dont les ERC avec les donnes de survie peuvent tre faire lobjet dune analyse secondaires des donnes, que ce soit dans le cadre d'une analyse cot-efficacit (ACE) ou dans celui une analyse de l'efficacit comparative des traitements.

CONTEXTE (2)5

Les dcisions de remboursement sont prises partir des estimations du rapport cot-efficacit des technologies alternatives avec des cots et des rsultats de sant projets sur la dure de vie des patients.

La plupart des analyses cot-efficacit (ACE) utilisent des modles de dcision avec les donnes provenant dERC

qui ne suivent pas tous les patients jusqu' la mort.

En prsence de ces donnes censures, les analyses de l'efficacit clinique ont tendance utiliser les modles de rgression des risques proportionnels de Cox. Cette approche est insuffisante pour lACE qui doit prdire la survie attendue au fil du temps;

un processus qui ncessite souvent l'extrapolation au-del des donnes de suivi dERC.

Une approche standard consiste appliquer les fonctions de survie paramtriques sur les donnes individuelles des patients de ERC pour prdire la survie par le bras de traitement sur la dure de vie.

Revues rcents des valuations de la technologie de NICE ont montr que les tudes qui utilisent les approches d'extrapolation sont inadquates ou mal dcrites.

Well when events change, I change my mind.

What do you do?(Paul Samuelson)

PRINCIPES DES MODLES DE DURE

2

La mthode de Kaplan-Meier (KM) est utilis pour estimer partir des donnes individuelles patients (DIP) document dans un ERC la proportion des patients initialement inclus (S) qui survivent un instant donn conditionnellement au fait quils ont survcu juste avant cet instant.

La mthode rsume les DIP sous la forme d'une srie d'intervalles de temps dbutant l'instant o un vnement se produisent: 0, 1 , 1 , 2 , , ,

Pour chaque intervalle de temps = 1, 2, , le nombre de patients risque juste avant le dbut de lintervalle - le nombre d'vnements survenant au dbut de lintervalle; - le nombre d'individus censurs au cours de l'intervalle; +1 - le nombre de survivants exposs au risque de dcder juste avant l'instant m+1

+ =

=

=

=

MTHODE DESTIMATION DE KAPLAN-MEIER7

EXTRAPOLATION SURVIE VIE ENTIRE ET CALCUL DES DIFFRENCES 8

Diffrence dure mdiane de survie

Pro

bab

ilit

de

surv

ie

Annes

Extrapolation vie entire

Diffrence moyenne de survie restreinte 5 ans

RECONSTRUCTION DES DONNES INDIVIDUELLES BASE

SUR DES COURBES DE KM

3

ETAPES DE LA RECONSTRUCTION DES DONNES INDIVIDUELLES 10

1 Extraction des coordonnes des courbes de KM publies

2 Vrification de la cohrence des extractions

3 Groupement des points numriss par intervalles du temps

4

Reconstruction des donnes initiales des patients sous R (algorithme de Guyot)

COURBE DE KAPLAN MEIER : Survie Sans Progression 11

InnovationTreatment ATreatment B

Innovation

Treatment ATreatment B

Tous les logiciels suivent un processus similaire pour convertir histogrammes, diagrammes de dispersion, et tracs linaires en sries de chiffres

1. Accder au graphique

2. Rgler l'chelle

3. Numriser les points de donnes

4. Exporter les donnes

LOGICIELS DE NUMRISATION DES COURBES DE SURVIE 12

* http://connectedresearchers.com/graph-digitizer-comparison-16-ways-to-digitize-your-data/

1. NUMRISATION DE LA COURBE DE SURVIE AVEC DIGITIZEIT 13

coordonnes extraites

2. VRIFICATION DE LA COHRENCE DES COORDONNES EXTRAITES 14

Les donnes individuelles (DIP) colliges sontextrapoles sous Excel.

Il est important de vrifier que la surviediminue avec le temps pour viter que desmessages derreurs apparaissent ltapesuivante de lalgorithme qui traite lesdonnes extraites.

Il est galement important dexprimer lesdonnes de survie en termes de proportionsde patients et non pas sous forme depourcentages.

Intervalle Temps (Mois) Borne Sup Borne Inf #Pts risque

1 0 1 26 535

2 6 27 51 400

3 12 52 80 319

4 18 81 103 265

5 24 104 154 218

6 30 155 239 168

7 36 240 316 105

8 42 317 407 55

9 48 408 493 19

10 54 494 522 2

Rang coordonnes

k

Temps (Mois)

Tk

Proportion des survies

Sk

1 0 1

2 0,155 0,997

3 0,388 0,99

4 0,621 0,983

5 0,814 0,978

6 1,008 0,969

7 1,125 0,96

8 1,241 0,953

9 1,513 0,952

10 1,707 0,947

11 1,9 0,943

12 2,094 0,934

13 2,327 0,927

14 2,637 0,917

15 2,831 0,909

16 3,142 0,903

17 3,335 0,894

18 3,607 0,886

19 3,878 0,881

20 4,15 0,872

21 4,499 0,863

22 4,809 0,857

23 5,12 0,846

24 5,43 0,839

25 5,663 0,833

26 5,973 0,826

27 6,206 0,816

Cration dune 2me srie de donnes (Tableau2) compose des intervalles sur la priode de suivi

de 5 ans (60 mois)

3. EXTRACTION AVEC DIGITIZEIT DES COORDONNES DE LA SURVIE 15

Tableau 2

Ta

ble

au

1

Step

1 Nombre de sujets censurs au sein dun intervalle :

+1

= +1

= +1

+1

Step

2 Temps et le nombre d'observations censures :

= + (+1 )/( + 1)

=

=1

{

[ , +1]}

Step

3 Le nombre des vnements: = (1

)

- nombre de patients risque pour la coordonne

- probabilit

estime de survie pour une coordonne de KM prcdente, o nous estimons quun vnement a eu lieu

4. ALGORITHME DE RECONSTRUCTION DE DONNES KM 16

Kaplan-Meier : =

Flowchart de lAlgorithme de la reconstruction des donnes de KM

17

COURBES DE SURVIE DE KAPLAN-MEIER: Survie Sans Progression 18

Initiales Reconstitues

COURBES DE KAPLAN-MEIER: Survie Globale19

Initiales Reconstitues

AJUSTEMENT PARAMTRIQUE

4

La fonction de rpartition () est la probabilit que lvnement se produise avant le temps : = ( )

La fonction de survie () est la probabilit que lvnement ne se produise pas avant le temps . Elle est dfinie par lquation suivante :

= = ()

La fonction de densit () reprsente la probabilit que lvnement se produise aprs le temps dans lintervalle ; + :

=

( < + )

ou =

=

= ()

La fonction de risque ou de risque instantan () est le risque que lvnement se produise au cours dun intervalle de temps ; + sachant que jusqu cet vnement na pas eu lieu :

=

< +

=

()

La fonction de risque cumul est lintgrale de la fonction de risque instantan jusqu linstant .

MODLE DE DURE: LES FONCTIONS DE BASE21

=

=

Modles de survie choisis devraient tre justifies avec les : mesures statistiques (validit interne)

plausibilit clinique (validit externe)

Modles paramtriques standard: Exponentiel

Weibull

Gompertz

Log-normal

Log-logistique

Modles plus flexibles peuvent tre ncessaires (poly-Weibull model, spline-basedmodle paramtrique, generalized gamma, generalized F model, etc.)

AJUSTEMENTS PARAMTRIQUES22

Comparaison Graphique Inspection visuelle

Tests Statistiques Critre d'information d'Akaike (AIC) Critre d'information baysien (BIC) Log-vraisemblance (log(L)) Log-cumulative hazard plot Rsidus marginales

Validit CliniqueEvaluation de la pertinence clinique de la partie extrapole de la courbe de survie

CHOIX DES FORMES FONCTIONNELLES APPROPRIES 23

MTHODES UTILISES POUR JUSTIFIER LE CHOIS DU MODLE PARAMTRIQUE 24

(Latimer et al., 2013)

Rejet de lHypothse de risque proportionnel (PH) pour Rd et MPT du fait que les courbes reprsentant le log-

cumulative hazards des fonctions de risque cumul des deux traitements ne sont pas parallles

=> les risques entre les traitements ne sont pas proportionnels les uns aux autres dans le temps

AJUSTEMENTS PARAMTRIQUES DE LA COURBE DE SURVIE SANS PROGRESSION 26

InnovationTreatment A

PRINCIPALES PROPRITS DES FONCTIONS DE SURVIE PARAMTRIQUES 27

*(Ishak et al., 2013)

AJUSTEMENTS PARAMTRIQUES SUR 2 COURBES SSP 28

Loi de distribution AIC BIC Log-vraisemblance

Exponentiel 1406.993 1411.275 -702.496

Weibull 1408.284 1416.849 -702.142

Log-normale 1394.876 1403.44 -695.437

Log-Logistique 1397.702 1406.267 -696.851

Gompertz 1396.269 1409.116 -695.134

Gamma 1403.436 1412.001 -699.718

Loi de distribution AIC BIC Log-vraisemblance

Exponentiel 1286.433 1290.738 -642.216

Weibull 1260.929 1269.538 -628.464

Log-normale 1311.013 1319.622 -653.506

Log-Logistique 1295.47 1304.079 -645.735

Gompertz 1261.288 1274.202 -627.644

Gamma 1261.896 1270.505 -628.948

FONCTION LOGNORMAL : Identification des paramtres de la loi LogNormal partir du rsultat de lajustement sous STATA

29

Fonction de densit:

Fonction de risque instantan:

Fonction de survie:

2)(log

2

1exp

2

1)(

t

ttf

=

pour 0 < <

= ()

= _cons + RIF

= exp(/ln_sig)

:la fonction cumule de la loi normale standard; : paramtre demplacement; : paramtre dchelle de la distribution gaussienne associe

Rsultat STATA Fonction Log-Normale

FONCTION LOGNORMAL : Trac de la Loi en Fonction de et 30

Mois (t) S(t) Log-Normale

0 100%

1 93,94%

2 88,06%

3 83,16%

4 79,00%

5 75,38%

6 72,20%

. .

. .

60 25,93%

. .

. .

120 15,46%

= ()

= _cons + RIF 2,890= exp(/ln_sig) 1,865

AJUSTEMENT DES COURBES DE SURVIE GLOBALE 31

Proportionnalit des risques pour les deux traitements Rd et MPT

Choix dune seule forme fonctionnelle pour la survie de rfrence sous MPT et estimation drive de la courbe Rd

Loi de distribution AIC BIC Log-vraisemblance

Exponentiel 1170.687 1174.97 -584.34373

Weibull 1172.662 1181.226 -584.33083

Log-normale 1200.734 1209.299 -598.36714

Log-Logistique 1181.43 1189.994 -588.71488

Gompertz 1168.19 1181.036 -581.09481

Gamma 1170.124 1178.689 -583.06214

FONCTION DE WEIBULL : Identification des Paramtres de Weibull Partir des Rsultats de lAjustements sous STATA

32

Fonction de risque instantan :

Fonction de survie :

Fonction de risque cumul:

S = =exp ()

H =

_cons = ln() = exp(_cons )

p = = p

h = 1

:paramtre de forme; :paramtre dchelle

Rsultat STATA Fonction Weibull

FONCTION DE WEIBULL : Extrapolation en fonction de et 33

Mois (t) S() Weibull

0 100%

1 93,48%

2 88,81%

3 84,77%

4 81,15%

5 77,83%

6 74,76%

. .

. .

60 14,91%

. .

. .

120 3,51%

= exp(_) 0,067

= 0,816

=

PROBABILITS DE TRANSITION34

)()(1121 utStSppt etatetat

Au dbut du cycle t le patient peut: Soit se maintenir dans ltat de sant qui

tait le sien en t-1(Etat 1) avec une probabilit p sachant quil tait vivant en S(t-u)

Soit voir son tat de sant se dgrader ou samliorer selon une probabilit (1-p) en passant de lEtat 1 lEtat 2

p

Etat 1

t-u t

)(tS)1( tS

Cycle(t-1)

Etat 21-p

12 = 1 exp

exp = 1 exp{ }

CALCUL DES PROBABILITS DE TRANSITIONSurvie Sans Progression (Weibull) 35

= exp = exp(0,026 0,96)

1 = exp =

= 2, = 1

= exp{0,026 10,96 0,026 20,96} = 0,978

la probabilit pour un patient trait avec Innovation soit toujours vivant sans avoir progress au dbut du deuxime cycle sachant quil tait vivant et quil navait pas progress au dbut du premier cycle = 97,8%

CALCUL DES PROBABILITS DE TRANSITION : Loi [log-normale] 36

Treatment A Innovation

1,7959 2,8903

1,8654 1,8654Cycle

30,4 jours annes

1 0,08 16,78% 6,06%

2 0,17 13,14% 6,26%

3 0,25 10,66% 5,56%

4 0,33 9,11% 5,01%

5 0,42 8,02% 4,57%

6 0,50 7,21% 4,22%

7 0,58 6,57% 3,93%

8 0,67 6,06% 3,68%

Loi log-normale:

= exp{()}

))log(

(1)(

ttS

)1()(1 tStSPt

Cycle de Markov de dure u=1 ( le pas de la simulation)

= 1 ()

)()(1)( utStStt up

Mois (t)LogNormal

S(t)LogNormal

S(t-1)Probabilit de transition

LogNormal tp(t1)=1-S(t)/S(t-1) 0 100%1 93,94% 100% 1- 93,94%/100%2 88,06% 93,94% 6%3 83,16% 88,06% 6%4 79,00% 83,16% 5%5 75,38% 79,00% 5%6 72,20% 75,38% 4%. . 72,20% .. . . .

60 25,93% . 1%. . 25,93% .. . . .

120 15,46% . 1%. . 15,46% .

PROBABILITS DE TRANSITION : Trace de la Loi LogNormale 37

MODLE DE SURVIE PARTITIONNE

5

MODLE DE PARTITION DES COURBES DE SURVIE 39

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

CSG CSSPt+1

S(t+1)

S(t)

t

Cycle de 28 jours

Survie sans progression

Survie avec progression

Dcs

Temps (jours)

MODLE TROIS ETATS40

Survie sans progression

Survie avec progression

Dcs

ESTIMATION DU NOMBRE DES PATIENTS SANS PROGRESSION 41

N1 = 1000

patients

Cycle

t = 0N2 = N1* 2 1

t = 1 Nt+1 = Nt* + 1 i = t

+ 1 = probabilit pour un patient de survivre Sans Progression (SP) au dbut du cycle t+1

sachant que le sujet tait vivant et quil ne progressait pas au dbut du cycle prcdent t

+ 1 ) =( +1 )

( )=

+1

( )=

+1

()

O : - le temps jusqu progression

- la probabilit de survivre sans progression au del du cycle

TRACE DE LEXTRAPOLATION SSP VIE ENTIRE 42

Semaine Cycle

Anne

Bras de Traitement

7 jours 28 jours InnovationTreatment

A

0 0 0,00 100% 100%

4 1 0,08 97,63% 96,56%

8 2 0,15 97,75% 95,68%

12 3 0,23 97,80% 95,78%

16 4 0,31 97,83% 96,38%

20 5 0,38 97,85% 97,37%

24 6 0,46 97,86% 98,66%

Distribution (chelle) (Forme)

SSP Innovation (Weibull) 0.024 0.961

SSP Treatment A (Weibull) 0.035 1.261

() = exp

+ 1 ) = + 1

()

Fonction de survie de Weibull :

INCERTITUDE EST MISE DANS DE GRANDS SACS DIGNORANCE 43

Paramtres lentre du modle

QOL

Rcidives

Hospitalisation

Cots

EIG

Transports

Modle de dcision

Sorties du modle

Cots

Rsultats

Prvisions de Cots

Prvisions de Rsultats

SIMULATION NUMRIQUE SOUS EXCEL44

45

INTERVALLE DE CONFIANCE DU RDCR : MTHODE DES PERCENTILES 47

0

2 000

4 000

6 000

8 000

10 000

12 000

14 000

16 000

0,000 0,200 0,400 0,600 0,800 1,000 1,200 1,400

Dif

fere

nti

el d

es C

o

ts

Differentiel des AVG-Q

IC = [2,5% - 97,5%]

Vieux Standards et Nouvelles Mtriques

PRSENTATION DES RSULTATS

6

RATIO DIFFRENTIEL COT-RSULTAT49

Simulation numrique assure que l'estimation du rapport cot-efficacit diffrentiel (RDCR) est non-biais si le modle est non linaire.

Permet aussi de caractriser l'incertitude du modle et ainsi la quantifier dans les sorties de modles.

=21

21=

le cot moyen de l'intervention d'intrt. l'efficacit moyenne de l'intervention d'intrt. le cot moyen du comparateur. l'efficacit moyenne du comparateur.

1000 exprimentations - Stockage des rsultats dans une base de donnes numrique Calcul des Moyennes et des diffrences de moyennes

CONSTRUCTION DUNE PAILLASSE VIRTUELLE 50

N tirageTreatment A Innovation Diff

RDCRQALYs Cot QALYs Cot QALYs Cot

1 1,27 6 925,44 1,94 13 929,52 0,67 7 004,07 10 445

2 2,49 11 161,39 3,15 20 884,48 0,66 9 723,09 14 833

3 2,89 9 992,23 3,41 23 998,71 0,52 14 006,48 26 812

4 0,81 4 730,33 1,56 11 180,91 0,75 6 450,58 8 608

5 1,65 6 773,71 2,24 15 138,95 0,59 8 365,24 14 134

6 2,16 8 605,70 2,82 18 339,09 0,66 9 733,39 14 704

7 1,26 6 502,00 1,85 13 954,19 0,59 7 452,19 12 643

8 1,14 4 441,84 1,72 11 717,84 0,58 7 276,00 12 577

9 1,29 5 931,33 2,05 15 173,46 0,76 9 242,13 12 134

Moyenne RDCR = 12 718

NUAGE DE POINTS SUR LE PLAN COT-EFFICACIT 51

-30 000

-20 000

-10 000

0

10 000

20 000

30 000

(1,50) (1,00) (0,50) - 0,50 1,00 1,50

Co

ts

RDCR

= 1 000 simulations = 24 000

PROPORTION DE TIRAGES COT/EFFICACE POUR DIFFRENTES VALEURS DE 52

0

2 000

4 000

6 000

8 000

10 000

12 000

14 000

16 000

- 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00 1,20 1,40

EFFICIENCE DE LINNOVATION EN FONCTION LA VALEUR DE LEFFORT FINANCIER SOCIALEMENT ACCEPTABLE

53

0

2 000

4 000

6 000

8 000

10 000

12 000

14 000

16 000

0,000 0,200 0,400 0,600 0,800 1,000 1,200 1,400

Dif

fre

nce

de

Co

ts

Diffrence dAVG-Q

=8 000

Seuil Treatment A Innovation1 000 100,00% 0,00%

2 000 100,00% 0,00%

3 000 100,00% 0,00%

8 000 99,70% 0,30%

9 000

10 000

11 000

12 000

80 000

COT-EFFICACE? = 8 000 54

Simulations RDCR Innovation est Cot-efficace1 10 445 0

2 14 833 0

3 12 532 0

474 7 913 1

999 12 071 0

1000 14 491 0

Somme 3

> (1)

EFFICIENCE DE LINNOVATION (2)

0

2 000

4 000

6 000

8 000

10 000

12 000

14 000

16 000

0,000 0,200 0,400 0,600 0,800 1,000 1,200 1,400

Dif

fre

nce

de

Co

ts

Diffrence dAVG-Q

=10 000

Seuil Treatment A Innovation1 000 100,00% 0,00%

2 000 100,00% 0,00%

3 000 100,00% 0,00%

8 000 99,70% 0,30%

9 000 95,70% 4,30%

10 000 84,60% 15,40%

11 000

12 000

80 000

57

EFFICIENCE DE LINNOVATION (3)56

0

2 000

4 000

6 000

8 000

10 000

12 000

14 000

16 000

0,000 0,200 0,400 0,600 0,800 1,000 1,200 1,400

Dif

fre

nce

s d

e C

o

ts

Diffrences dAVG-Q

=24 000 Seuil Treatment A Innovation

1 000 100,00% 0,00%

2 000 100,00% 0,00%

3 000 100,00% 0,00%

9 000 95,70% 4,30%

10 000 84,60% 15,40%

11 000 67,90% 32,10%

12 000 51,70% 48,30%

24 000 0,50% 99,50%

80 000

COURBE DACCEPTABILIT SOCIALE DU TRAITEMENT INNOVANT 57

Seuil Treatment A Innovation1 000 100,00% 0,00%

2 000 100,00% 0,00%

3 000 100,00% 0,00%

8 000 99,70% 0,30%

9 000 95,70% 4,30%

10 000 84,60% 15,40%

11 000 67,90% 32,10%

12 000 51,70% 48,30%

80 000 0,00% 100,00%

99,5% 100,0%

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 10 000 20 000 30 000 40 000 50 000

Pro

bab

ilit

co

t

-eff

icac

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Disposition payer

CONCLUSION58

Il est essentiel que l'analyse de survie soit mene de faon systmatique dans l'valuation des technologies de la sant.

Justification devrait tre base sur l'ajustement de modles alternatifs aux donnes observes et la plausibilit clinique de la partie extrapole de la courbe.

Actuellement, l'analyse de survie nest pas mene de manire systmatique dans l'ETS, ce qui signifie que les mthodes inappropries peuvent avoir t utilises.

Utilisation du guide propos ici permettra aux dcideurs d'tre plus confiant dans les analyses conomiques qui leur sont prsentes.

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BIBLIOGRAPHIE59

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