Progrès en urologie (2010) 20, 393—401

ARTICLE DE REVUE

Particularités pronostiques, histopathologiques,génétiques et thérapeutiques du carcinome àcellules rénales tubulopapillaire

Papillary renal cell carcinoma: Morphological subtypes, clinical andhistopathological considerations

N. Henrya,b, Y. Rouacha,b, K. Nguyena,b,V. Verkarrea,c, A. Mejeana,b, M.-O. Timsita,b,∗

a Université Paris Descartes, 12, rue de l’École de Médecine, 75270 Paris cedex 06, Franceb Service d’urologie, hôpital européen Georges-Pompidou, Necker AP—HP, université ParisDescartes, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, Francec Service d’anatomopathologie, hôpital Necker, AP—HP, 149, rue de Sèvres, 75473 Paris cedex15, France

Recu le 8 decembre 2009 ; accepté le 5 fevrier 2010Disponible sur Internet le 25 mars 2010

MOTS CLÉSCarcinome à cellulesrénales ;Tubulopapillaire ;Épidémiologie ;Morphologie ;Anomaliesgénétiques ;Facteurspronostiques

RésuméObjectif. — Faire l’état des connaissances actuelles du carcinome à cellules rénales tubulo-papillaire (CCRP) : épidémiologie, présentations cliniques et radiologiques et caractéristiquesoriginales telles que les anomalies génétiques associées, le risque de récidive et de métastaseainsi que la fréquence de la multifocalité.Matériels et méthodes. — Étude de séries publiées dans la base de donnée Medline de la Biblio-thèque américaine de médecine.Résultats. — Les analyses multivariées ont montré que le type histologique tubulo-papillairen’est pas associé à un facteur de risque de progression de la maladie. Le taux de multifocalitédu CCRP est décrit comme variant de 22 à 41 % mais les informations concernant la forme héré-ditaire ou non, ainsi que le type histologique 1 vs 2 ne sont que trop rarement et inégalement

rapportées. La multifocalité est indépendante de la taille de la lésion primitive, du stade oudu grade et n’est pas associée à un risque plus élevé de récidive ipsi- ou controlatérale ni dedécès spécifique ; ainsi, la multifocalité du CCRP n’est pas un argument contre la chirurgierénale conservatrice. Les traitements anti-angiogéniques sont en cours d’évaluation pour letraitement des formes métastatiques.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : marc-olivier.timsit@nck.aphp.fr (M.-O. Timsit).

1166-7087/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.purol.2010.02.003

394 N. Henry et al.

Conclusion. — Les caractéristiques spécifiques du CCRP restent controversées dans la littératureen raison de la confusion des différents sous-types. Les études génétiques et cytogénétiques sontde plus en plus utilisées pour mieux identifier les sous-types de CCRP ce qui pourrait permettrede mieux définir les groupes pronostiques et de développer des thérapeutiques ciblées.© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSRenal cell carcinoma;Tubulopapillary;Epidemiology;Morphology;Geneticabnormalities;Prognostic factors

SummaryPurpose. — We reviewed papillary renal cell carcinoma (PRCC) epidemiology, radiological andclinical presentations, and specific features of morphological subtypes focusing on geneticdefects, risk of local and metastatic recurrence and frequency of multifocality.Materials and methods. — The MEDLINE database of the US National Library of Medicine wassearched for pertinent studies.Results. — According to multivariate analyses, PRCC histology was not retained as a prognosticfactor. Reported rates of multifocality in PRCC are 22 to 41% but distinction between histolo-gical subtype or hereditary forms are barely detailed. Multifocality frequency is independentof size, stage or grade and is not associated with ipsilateral or controlateral recurrence ordeath from RCC. Thus, PRCC multifocality is not an argument against nephron-sparing surgery.Antiangionenic therapies are being evaluated for the Metastatic PRCC.Conclusion. — According to the literature, specific prognostic features of PRCC remain contro-versial due to the lack of distinction between different PRCC subtypes. Genomic and cytogeneticcharacterizations have been used to establish an evolving classification of PRCC subtypes andmay be a source of new markers that will eventually enable us to precise prognosis and identify

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ntroduction

e cancer du rein représente 2 % de tous les cancers, avecne incidence en constante augmentation : l’incidence mon-iale est d’environ 209 000 nouveaux cas par an, il estesponsable de 102 000 décès par an [1]. Le carcinome àellules rénales représente 85 % des cancers du rein etegroupe différents types histologiques ; parmi ceux-ci, learcinome tubulopapillaire (CCRP), défini dans la classifi-ation de Heidelberg [2], est retrouvé dans 10 à 15 % desas [3] et représente le second type histologique le plusréquent après le carcinome à cellules claires. En fonc-ion des caractéristiques chromiques du cytoplasme et duoyau, le CCRP a été divisé en deux types : basophile (type, le plus fréquent) et éosinophile (type 2) [3]. En raison’une fréquence élevée de formes multifocales et bilaté-ales, le CCRP a été l’objet de grandes controverses dansa littérature concernant son pronostic et son taux de réci-ive ; ainsi, l’application des techniques de chirurgie rénaleonservatrice visant à l’épargne néphronique a été long-emps débattue.

Notre objectif, au moyen d’une revue de la littérature,tait de collecter les données concernant le pronostic spé-ifique du CCRP afin d’évaluer le réel impact de cetteistologie, de mieux préciser l’attitude thérapeutique etgalement de comprendre les raisons des divergencesmportantes des résultats publiés dans les différentes séries.

atériels et méthode

a base de données MEDLINE de la US National Library ofedicine a été explorée en utilisant les mots clefs MeSH sui-ants : carcinome papillaire, multifocalité, récidive, types

isdac

ies.rights reserved.

orphologiques, MET récepteur tyrosine-kinase, facteursronostiques, anomalies chromosomiques, cancer du rein,nalyse multivariée, marqueurs cytogénétiques. Nous avonsélectionné 70 articles en anglais et en francais les plusécemment publiés et/ou ceux avec le niveau de preuve lelus haut. Au total 33 articles ont été retenus.

résentation clinique et radiologique

n comparaison du carcinome à cellules claires, le CCRPst, au moment du diagnostic, significativement plus petit4,5] (5 cm vs 7 cm), de plus faible grade [4,5] et stade[4,6]t moins fréquemment symptomatique [7] (douleurs lom-aires, hématurie). La présentation d’emblée métastatiquerespectivement 4,1 % et 15,8 %) [4] ainsi que la présence’un thrombus veineux [4], est moins fréquente que danse carcinome à cellules claires. En revanche, le CCRP estlus souvent accompagné davantage d’adénopathies méta-tatiques (13 % vs 9 %).

Le plus souvent, les tumeurs papillaires se rehaussent fai-lement en tomodensitométrie après injection de produite contraste, et restent homogènes et de densité stableenviron 40 UH) pendant toute la phase de néphrographiet la phase excrétoire [8]. Puisque la définition de rehaus-ement en tomodensitométrie le plus souvent admise est’augmentation de 15 UH, il est impératif de que la valeuru rehaussement mesurée par le radiologue soit préciset figure sur le compte rendu de l’examen tomodensito-étrique. Dans la mesure où la mesure des densités est

mprécise pour les petites lésions, le kyste dense repré-ente souvent un diagnostic différentiel en cas de lésione moins de 2 cm. L’imagerie par résonance magnétiquevec injection de gadolinium est d’une aide importante danse cas de figure ; en effet, les dépôts d’hémosidérine et

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Particularités du carcinome à cellules rénales tubulopapillai

les concrétions calciques que l’on retrouve souvent dansle CCRP entraînent, par effet paramagnétique, un hyposi-gnal sur les séquences pondérées en T2 avec une prise degadolinium progressive.

Pronostic

L’impact du type histologique papillaire sur le pronostic duCCR est un sujet controversé dans la littérature.

Il a été montré, en analyse univariée, que le CCRP étaitassocié à un risque métastatique inférieur au carcinome àcellules claires, et à une meilleure survie spécifique [9]. Lestaux de survie des plus larges cohortes sont rapportés dansle Tableau 1. Cheville et al. [5] ont montré une survie spé-cifique à cinq ans de 87,4 % dans le CCRP en comparaisonà 68,9 % pour le carcinome à cellules claires. Ces résultatsconcordent avec la série de Amin et al. [7] qui retrouvaitrespectivement 86 % et 76 % de survie spécifique à cinq ans.

Toutefois, Beck et al. retrouvaient des taux de survieà cinq ans de 73 et 82 % chez respectivement 784 patientsatteints de carcinomes à cellules claires et 157 patientsatteints de CCRP, sans que l’histologie ne soit un facteurpronostic indépendant en analyse multivariée [6].

De même, dans une large étude multicentrique [10]concernant la survie spécifique du carcinome à cellulesrénales, seuls le stade, le grade et l’ECOG étaient retenuscomme des variables indépendantes en analyse multiva-riée. Ainsi, le type histologique papillaire n’apparaissait pascomme étant un facteur pronostique indépendant.

Ces résultats contradictoires peuvent s’expliquer parl’absence d’élimination des facteurs de confusion propreaux analyses univariées, en particulier si la stratificationn’est pas rigoureuse (stade, grade tumoral, sous-types his-tologiques). De plus, il existe probablement un biais desélection lié aux différences de représentation des formessporadiques et héréditaires, en l’absence d’enquête fami-liale approfondie.

Multifocalité et bilatéralité

La multifocalité est une caractéristique souvent rapportéedu CCRP avec des taux allant de 22 à 41 % selon les séries[3] alors qu’elle n’est que de 6,5 à 25 % pour le carcinome àcellules rénales en général [11].

Il est important de noter que la définition communémentadmise de la multifocalité est assez arbitraire : il s’agit,par opposition aux adénomes tubulopapillaires, de lésionstumorales homolatérales de plus de 5 mm [1]. Ainsi, leslésions millimétriques ne sont pas prises en compte. Or ceslésions sont toujours présentes dans les formes héréditaires ;ainsi, Ornstein et al. [12] ont montré, en extrapolant à par-tir de coupes histologiques obtenues après tumorectomieou néphrectomie élargie chez des patients atteints de can-cer à cellules rénales tubulopapillaire héréditaire (CCRPH),qu’il pouvait exister jusqu’à 3400 lésions microscopiquesdans un seul rein porteur d’une seule lésion macroscopique.L’exclusion de ces tumeur satellites millimétriques explique

le faible taux de multifocalité de certaines séries commecelle de Pignot et al. [13] qui ne retrouvait que seulement7,7 % de tumeurs multifocales.

Par ailleurs, il est légitime de discuter de la place desadénomes tubulopapillaires dans la définition de la mul-

[dfs

395

ifocalité : certains auteurs ont décrit dans les adénomeses anomalies cytogénétiques semblables à celles présentesans le CCRP [14]. Bien qu’aucun cas de transformation d’undénome en carcinome n’ait été prouvé, il est probable quea présence de multiples adénomes ipsilatéraux témoignee l’existence de nombreux évènements mutationnels dont’origine comme le pronostic sont imprécises.

Toutefois, il semblerait que les lésions multifocales duCRP ne partagent pas le même origine clonale [15]. Lesonnées des études cytogénétiques suggèrent qu’il s’agite plusieurs événements mutationnels à l’origine de plu-ieurs foyers tumoraux et non de métastases intrarénalespsilatérales de la lésion primitive comme cela a été décritour le carcinome à cellules claires [16]. Cependant, il estmportant de noter que les gains chromosomiques observésans ces tumeurs (chromosomes 7,16 et 17 principalement)endent difficiles l’interprétation de ces analyses clonalesondées sur les microsatellites. Il faut donc rester prudentuant aux conclusions de telles études cytogénétiques.

Blute et al. [17] rapportent que, parmi 118 patients ayantn CCR sporadique multifocal, 61 % avaient au moins uneésion dont l’histologie était tubulo-papillaire. Dans unetude rétrospective de 2385 patients avec une forme spo-adique de CCR, Cheville et al. [5] ont observé un tauxe multifocalité de 10,7 % pour le CCRP versus 2,1 % seule-ent pour le carcinome à cellules claires. Si tous les auteurs

’accordent à dire que le CCRP est plus souvent multifo-al que le carcinome à cellules claires, il existe une grandeariabilité des taux observés (Tableau 2). Ces différenceseuvent s’expliquer par l’absence de distinction entre lesous-types histologiques et l’absence d’analyses génétiques.

La multifocalité du type 1 est de 38,8 % alors qu’elle n’estue de 10,5 % pour le type 2 selon Delahunt et Elbe [3] ceui montre que selon la proportion de l’un ou l’autre desous-types dans une série, le taux de multifocalité peut seapprocher des 40 % ou au contraire rejoindre quasimente taux observé de multifocalité du carcinome à celluleslaires.

La multifocalité n’est en revanche associée ni à la taillei au grade ou au stade tumoral [18].

Dans la série de la Mayo Clinic [19], le taux de bilatéra-ité était de 3,73 % dans le CCRP et seulement de 1,87 % poure carcinome à cellules claires. Dans le mesure où la surviepécifique et la survie sans métastases des formes uni- etilatérales de CCRP sont comparables, les lésions bilatéralesemblent être des tumeurs indépendantes et non une formeétastatique controlatérale puisque dans ce dernier cas, et

elon les auteurs, le pronostic devrait forcément être pluséjoratif. Cependant, le faible nombre de patients ne per-ettait pas de conduire une analyse multivariée. De plus, si

n regarde précisément les chiffres de la série, les patientsvec un CCRP bilatéral avaient presque deux fois plus deisque de mourir de leur cancer ou de présenter des méta-tases à distance que les patients avec une forme unilatéraleais ce résultat ne faisait qu’approcher le seul de significa-

ivité sans l’atteindre. Ils avaient également un risque deécidive presque trois fois plus élevé.

Enfin, dans la mesure où dans les deux seules séries

21,20] détaillant les formes bilatérales de CCRP, les tauxe multifocalité sont beaucoup plus élevés que dans lesormes unilatérales (33,3 % vs 7,1 % et 66 % vs 24 %), on peute poser la question d’une possible confusion avec l’inclusion

396N

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al.

Tableau 1 CCRP : survie à cinq ans selon le sous-type, le stade et/ou le grade nucléaire.

Référence n Sous-type (%) Stade TNM 1997 n (%) Grade nucléaire n (%) Survie à 5 ans (%)

1 2 pT1/T2 pT3/T4 1/2 3/4 OS CSS Sous-groupes

Blute et al. [17,19] 334 — a276 (82,6) 39 (11,7) 222 (66,4) 112 (33,6) — 93,6 Tumeursbilatérales83,3

Cheville et al. [5] 270 — 226(83,7)

44(16,3)

167(61,9)

103(38,1)

87,4 — pT196,2pT287,3pT3a72,9G1/296,8

Méjean et al. [18] 88 63,6 36,4 72(81,8)

16(18,2)

75(85,3)

13(14,7)

85 — pT198Non pT58G1/291G3/451Type 195Type 266

Amin et al. [7] 73 — b56 (76,7) 15 (20,5) 9 (12,3) 64 (87,7) — 86

Margulis et al. [4] 245 50,4 49,6 189(77,1)

56(22,9)

90(36,7)

155(63,3)

88 pT1-294pT3a10

Patard et al. [10] 396 — 249 (62,9) 147 (37,1) 265 (66,9) 131 (33,1)

Chow et al. [14] 94 — 77 (82) 17 (18) 62 (66) 32 (34) — 78,6 pT1/289,8

a pTx = 19 (5,7 %).b pTx = 2 (2,7 %).

Particularités du carcinome à cellules rénales tubulopapillaire

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397

e formes héréditaires au sein de ces séries de cas a prioriporadiques.

aractérisation des sous-types 1 et 2

lors que deux sous-types de CCRP ont été décrits [3], cer-ains éléments cytogénétiques tendent à suggérer que leype 2 soit issu du type 1 par un avantage de croissance com-étitif [21]. Mais cette hypothèse reste très controversée.

Dans une étude récente [22], une classification molécu-aire du CCRP a été proposée, fondée sur des anomaliesytogénétiques identifiées par des analyses microarray com-arant les profils d’expression de 100 gènes. Ainsi, le CCRP’était plus divisé en types 1 et 2 mais en classes 1 et 2 ; lalasse 1 était composée de tous les anciens types 1 ainsi quees types 2 de bas grade alors que la classe 2 n’était compo-ée que des anciens types 2 de haut grade. D’après cettetude, il existerait une origine clonale entre les anciensypes 1 et les types 2 de bas grade (c’est-à-dire les tumeurse classe 1) mais il n’existait pas d’argument suggérant unevolution de la classe 1 vers la classe 2.

Le Tableau 3 expose les caractéristiques histologiques,énétiques et cytogénétiques des sous-types de CCRP enncluant les différences selon les formes syndromiques etéréditaires.

Cette distinction entre sous-types 1 et 2 a une réellemportance clinique ; en effet, le sous-type 2 est associé àn pronostic péjoratif en termes de survie en analyse mul-ivariée [17].

En conclusion, la classification des sous-types de CCRPst certainement en pleine évolution. Les outils génétiquest cytogénétiques permettront d’affiner cette classificationui n’était, initialement, que purement morphologique.

nomalies chromosomiques et mutationéniques des formes sporadiques etéréditaires

a transformation cellulaire implique la survenue de plu-ieurs événements mutationnels et donc l’existence delusieurs étapes évolutives. Le plus souvent, une muta-ion acquise ou héréditaire prédispose le patient pour uneathologie qui ne survient qu’après un ou plusieurs autresvénements mutationnels (mutation génique, anomalie deloïdie. . .) au sein de la même lignée cellulaire ; on parlelors de lignée transformée.

De nombreuses anomalies chromosomiques ont étébservées dans le CCRP : [3] duplication des chromosomes, 17, 16, 12 ou 20, perte du chromosome Y.

Par les techniques d’hybridation in situ (FISH), Kattart al. [23] ont décrit deux groupes de CCRP : le premierst caractérisé par des gains chromosomiques (7 et 17) etne perte du Y, le second regroupe des anomalies chro-osomiques variées et plus hétérogènes. D’autres analyses

ytogénétiques ont montré que ces groupes correspondaientespectivement aux sous-types 1 et 2 du CCRP [22] avec

outes les réserves que nous avons évoquées précédemmentuant à la définition de ces classifications. Ainsi, ces étudesoulignent la probable corrélation entre les présentationshénotypiques et les anomalies génétiques observées danses différentes formes de CCRP.

398 N. Henry et al.

Tableau 3 Caractéristiques histologiques, chromosomiques et cliniques des sous-types de CCRP.

Paramètres Caractéristiques

Type 1 Type 2

Taille des cellules Petite GrandeNoyau Petit et ovale Large et sphériqueNucléoles Peu visibles Bien visiblesCytoplasme Pâle, basophile Éosinophile et pseudostratifiéCinétique de croissance Score AgNOR et Ki-67

Type 2 > type 1Anomalies génétiques Relativement homogènes Plus hétérogènesGains chromosomiques (7, 16 ou 17q)

ou perte du YConstants Moins fréquents

Pertes alléliques (−8p, −11 ou −18) Rares FréquentesSyndromes CCRPH CCRPS avec

mutation de METHLRCC CCRPS sans mutation de MET

Cytokératine 7 Expression élevée Expression élevée dans les tumeurs de bas grade

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Topoisomérase II� —Pronostic Bon

Le syndrome héréditaire de carcinome tubulopapil-aire est de transmission dominante autosomique avecénétrance incomplète. L’étude des familles affectéesontre l’existence d’une mutation d’un allèle du gèneET ; la séquence mutée code pour une région duomaine tyrosine-kinase, conduisant à une activation consti-utive du récepteur MET (récepteur de l’Hepatocyterowth Factor [HGF]) et à la transformation cellu-

aire (Fig. 1). Cette mutation prédispose elle-même àes anomalies chromosomiques additionnelles (trisomies,ranslocations. . .) [24] et donc à des duplications de l’allèleuté aboutissant à une surexpression de la protéine MET

ctivée ; cette « up-regulation » augmente ainsi le risquee survenue de plusieurs tumeurs rénales (multifoca-ité).

Dans les formes sporadiques (CCRPS), les mutations deET sont moins fréquentes (13 %) mais la duplication duhromosome 7 est détectée dans près de 75 % des cas.25] En comparaison avec le CCRPH, le risque de tumeursultiples est plus rare, de par l’absence de la mutationrédisposante originelle ; en effet, une étape supplémen-aire est alors nécessaire pour aboutir à la transformationellulaire (Fig. 2). Toutefois, les événements mutationnelses tumeurs sporadiques ne sont pas encore caractérisés.elon Lubensky et al., [24] toutes les tumeurs CCRPH ainsiue les tumeurs CCRPS avec mutation MET ont un phéno-ype histologique de type 1. Cependant, toutes les tumeursCRP de type 1 ne présentent pas la mutation du gèneET [26].

Un autre mécanisme d’oncogenèse implique le gèneFE3 qui encode pour un facteur de transcription membree la famille hélice-boucle-hélice (Transcription Fac-or for immunoglobulin heavy-chain Enhancer-3) lié auroduit du proto-oncogène c-MYC mais les particulari-

és anatomopathologiques de ce sous-type histologiquegrandes cellules éosinophiles avec globules hyalins intra-ytoplasmiques, architecture papillaire et trabéculaire) ontonduit à son individualisation dans la classification OMS004.

ml

mc

Expression élevée dans les tumeurs de haut gradePauvre (du moins pour les tumeurs de haut grade)

Enfin, le CCRP est aussi associé à la léiomyomatosetérine et cutanée familiale au sein d’un syndrome hérédi-aire [27] de transmission autosomique dominante. Le gèneoncerné (HLRCC), situé sur le bras long du chromosome 1,ode pour la fumarate hydratase [28], une enzyme du cyclee Krebs. La mutation entraîne un déficit en fumarate hydra-ase ce qui lève l’effet protecteur de cette enzyme sur laransformation cellulaire.

Les anomalies génétiques associées au CCRP (Tableau 4)oulignent l’importance de l’identification des gènes de pré-isposition. En effet, les résultats du clonage positionnelourront permettre, non seulement l’obtention future deests diagnostics dans les formes familiales, mais encore unemélioration de la classification. L’analyse génétique desumeurs réséquées deviendra indispensable et aussi systé-atique que l’histologie classique, afin de rechercher desutations dans le cadre d’essais cliniques prospectifs et

insi d’affiner le risque attendu de récidive ou de progres-ion au cas par cas.

raitement du CCRP

ormes localiséesorsqu’elle est techniquement réalisable, la chirurgieonservatrice est le « gold standard » du traitement du car-inome à cellules rénales de moins de 4 cm de diamètre, [29]uelle que soit l’histologie. La multifocalité observée danse CCRPS n’est en aucun cas un argument contre la chirurgieonservatrice : la différence entre le taux de multifocalité,t le taux de récidive ipsilatérale (0 à 2,5 %) montre que’existence de lésions satellites n’a pas de traduction cli-ique [30] et ne justifie pas un « gaspillage » néphronique. Delus, le risque de tumeur bilatérale métachrone est un argu-

ent supplémentaire en faveur de l’épargne néphronique

ors de la survenue d’une première lésion.Ainsi, les propriétés particulières du CCPR devraient

ême conduire à une extension des indications de chirurgieonservatrice.

Particularités du carcinome à cellules rénales tubulopapillaire 399

Figure 1. Activation de MET et voies moléculaires conduisant à la transformation cellulaire. MET est un proto-oncogène localisé sur lebras long du chromosome 7 (q31.). Il code pour un récepteur tyrosine kinase qui est, en situation normale, stimulé (1) par l’HGF [30]

et lative

il

(hepatocyte growth factor) ce qui induit la prolifération cellulaireHPRCC, la mutation du gène MET (2) entraîne l’activation constituactivated protein.

Dans les formes familiales, l’attitude conservatrice estaujourd’hui obligatoire et indiscutable (lésions de bas grade,

risque important de tumeur bilatérale ou multifocale) ;l’avenir nous dira si les techniques ablatives (radiofréquenceet cryoablation) peuvent trouver ici une indication.

Nous recommandons une surveillance très étroite deces patients, combinant tomodensitométrie de qualité et

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Tableau 4 CCRP et anomalies génétiques associées.

Syndromes Mutations génétiques (fréquence) Anomali

CCRPS MET (13 %, acquise)TFE3 (1 %, acquise) DuplicatCCRPH MET (héréditaire) DuplicatHLRCC Fumarate hydratase (héréditaire)

migration par augmentation des interactions de contact. Dans ledu récepteur et donc la transformation cellulaire. MAP : mitogen

magerie par résonance magnétique, en particulier poures lésions de haut grade et/ou de type 2. Il est fon-

amental de travailler avec des radiologues habitués à’imagerie rénale et de disposer de tomodensitométries aveccquisition aux différents temps par rapport à l’injectionsans injection, artériel, néphrographique ou tubulaire etardif).

es chromosomiques

ion : chromosomes 7 and 17Perte du YTranslocation (X ; 1)ion : chromosomes 7 and 17 Perte du Y Autres anomalies

400

Figure 2. Les étapes de transformation dans le CCRP sporadiqueet héréditaire. La survenue d’un SPRCC requiert une étape supplé-mentaire. Ainsi, l’événement mutationnel initial survient a prioridans une seule cellule ; en revanche, dans le HPRCC, toutes les cel-lt

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A

ules présentent la mutation ce qui explique la fréquence élevée deumeurs multifocales et/ou bilatérales.

ormes localement avancées ou métastatiqueses résultats médiocres de l’immunothérapie, et l’absencee cible pour d’éventuels anticorps monoclonaux dans leCRP, soulignent le besoin d’identifier d’autres marqueurse la maladie, d’autres cibles jouant un rôle clef dans’oncogenèse. Les traitements anti-angiogéniques ont desésultats très encourageants dans le traitement du car-inome à cellules claires métastatique [31] mais peu deonnées existent à l’heure actuelle concernant leur effi-acité dans traitement du CCRP. En effet, ils ont étééveloppés par la connaissance des mécanismes impliquante facteur HIF et les réponses à l’hypoxie, ciblant ainsi lesutations du gène VHL et donc les formes de CCR à cellules

laires.Ils possèdent pourtant probablement une place dans trai-

ement du CCRP, même s’ils semblent moins efficaces queans le traitement du CCCR [32].

Les inhibiteurs de m-Tor paraissent en revanche plus

daptés. Dutcher et al. [33] a par exemple retrouvé dansne étude de phase III comparant l’efficacité du Temsiroli-us et de l’interféron chez des patients atteints de CCR,

ne meilleure efficacité du temsirolimus en termes de sur-

R

N. Henry et al.

ie globale pour le sous-groupe de CCRP (11,6 mois vs 4,3)ue pour le sous-groupe de CCCR (10,7 vs 8,2).

De nouvelles études sont nécessaires pour étayer cesésultats et plusieurs protocoles sont actuellement en coursans le traitement du CCRP :un essai francais :◦ SUPAP : essai de phase II étudiant le traitement par suni-

tinib (Sutent©) en première ligne des CCRP localementavancés ou métastatiques ;

deux essais américains :◦ un essai du SWOG étudiant l’efficacité de l’erlotinib

(Tarceva©) également en première ligne des CCRP loca-lement avancés ou métastatiques,

◦ RAPTOR : qui étudie l’efficacité de l’everolimus (inhi-biteur de m-Tor) en première ligne de traitement pourle CCRP métastatique.Nous devons attendre les premiers résultats de ces

études afin de juger de l’efficacité éventuelle de ces trai-tements.

onclusion

omme en témoignent les modifications constantes des clas-ifications anatomopathologiques, la forme tubulopapillaireu carcinome à cellules rénales regroupe plusieurs enti-és histologiques et histogénétiques expliquant en partie laivergence de ses caractéristiques rapportées dans la litté-ature.

Si la forme papillaire n’apparaît pas être un facteur pro-ostic indépendant, il s’agit plus fréquemment de tumeurse faible stade et faible grade, justifiant les taux de surviebservés, supérieurs au carcinome à cellules claires.

Le taux élevé de multifocalité et de bilatéralité sembleoncerner un sous-type de carcinome tubulopapillaire qui’est qu’incomplètement identifié par la seule utilisatione la sous-division histologique (type 1 et 2).

Les analyses génétiques et cytogénétiques des tumeursemblent très prometteuses pour améliorer la classificationes sous-types de carcinome rénal tubulopapillaire, avecomme objectif la possibilité de mieux définir les niveauxe risque (progression et récidive) en fonction de variablesndépendantes, de stratifier correctement les patients poures études pronostiques, et peut-être d’observer de grandesifférences dans l’histoire naturelle de la maladie entre lesifférents sous-types.

Enfin, à l’ère des thérapeutiques ciblées, et devant’absence d’un quelconque traitement de référence, nousensons que l’identification de cibles moléculaires pourraitrobablement permettre le développement de nouvellestratégies dans le traitement du CCRP métastatique.

onflit d’intérêt

ucun.

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re

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