Insuffisances rénales aigues médicamenteusescuen.fr/powerpoint/seminaire_fevrier_2015/4-PLAISIER-IRA.pdf · 2015. 3. 3. · 03/03/2015 1 Insuffisances rénales aigues médicamenteuses

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Insuffisances rénales aiguesmédicamenteuses

Emmanuelle PLAISIER

Service de Néphrologie et Dialyses

GHUEP –Hôpital TENON

Université Pierre et Marie Curie – Paris6

IRA médicamenteuses

1- Prologue

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Mr F., 51 ans

• Infection VIH1 diagnostiquée en 1988

o Pas d’IO

o ARV en cours : Ténofovir, Lopinavir/Ritonavir, Didanosine

o T4= 677/mm3, charge virale VIH1 indétectable

• 2 épisodes de colique néphrétique sous Indinavir (1998)

• Emphysème centro-lobulaire post-tabagique

• Cancer bronchique non à petites cellules stade IV

Sd de Pancoast Tobias, amaigrissement de 6 kg (IMC=21.5 kg/m2)

Polychimiothérapie Navelbine + Cisplatine

VIREAD® 245 mg/j - KALETRA® 6 cp/j - VIDEX® 250 mg/j, BI-PROFENID® 2cp/j - RIVOTRIL® 9 gouttes/j - SKENAN® 60 mg/j

MOPRAL® 20 mg/j

CisplatineNavelbine

Navelbine

Ténofovir, Didanosine, LPV/RTV

Kétoprofène, Dérives morphiniques Omeprazole

7098

214

580

879

10001057

821

358

163

J0 J7 J13 J15 J17 J32

Vomissements

Diarrhées

Aplasiefébrile

Chocseptique

ImipenèmeGentamycine

Piperacilline/ TazobactamCiprofloxacine MetronidazoleCasponfongine

Noradrénaline

Hémodialyse

Anurie

Hémorragiedigestive

Cré

atin

iném

ie

J50 J70J45

LPV/RTV, Abacavir

Dérives morphiniquesParacétamol

Cotrimoxazole

NavelbineRxTTT antalgique

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2- Généralités

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IRA médicamenteusesFacteurs de risque

Patient

Age > 65 ans

Sexe féminin

Maladie rénale chronique

Comorbidités avec risque rénal: cancer, VIH, diabète, cirrhose,

cardiopathies

Infection

Déshydratation extracellulaire

Défaillance hémodynamique

Médicament

Néphrotoxicité intrinsèque

Surdosage

Prise prolongée/itérative

Utilisation rapprochée/simultanée de plusieurs néphrotoxiques

Interaction sur les transports au niveau de la CTP, accumulation

intracellulaire

IRA médicamenteusesMécanismes

Pré-rénaleBaisse de la pression

de perfusion

Post-rénalesLithiases obstructives

Tubulopathie/NTAToxicité cellulaire directe

Hypoxie

Obstruction intratubulaireCristallisation,

cylindres érythrocytaires

Néphrite interstitielle aigueImmunoallergique

Réaction à corps étranger

Atteintes microvasculairesMAT

Néphropathies glomérulairesPodocytopathies, vascularites

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• Chronologie exposition(s) médicamenteuse(s)/IRA

• Signes généraux/extrarénaux:

o Etat d’hydratation

o Syndrome PUPD

o Signes immuno-allergiques systémiques : peau, articulations, anomalies hépatiques

• Anomalies Biologiques

o Critères d’IRA organique

o Tubulopathie proximale/ Fanconi complet

o Hypomagnésémie

• Dosages plasmatiques des médicaments

• Echographie rénale

IRA médicamenteusesApproche diagnostique (1)

Analyse de la protéinurie

o Etude qualitative indispensable car débit non discriminent

o Suivi évolutif des marqueurs tubulaires


GLO

MTU

B

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Eosinophilurie

o Néphrites interstielles aigues : Se 63-90%, Sp : 50-94%

o Dc ≠ : infec�ons urinaires, GN extracapillaires, embols de cholestérol….

Cristallurie

o Conditions pré-analytiques : urines T° ambiantes analysées < 2h après le recueil;

o Morphologie typique et/ou microscopie infra-rouge

o Disparition parfois très rapide à l’arrêt du médicaments


AmoxicillineQuinoloneSulfadiazine

Intérêt de l’histologie rénale

Chronologie et/ou présentation sémiologique atypique

Imputabilité confondante médicaments/pathologie

Médicaments d’utilisation récente

Discussion thérapeutique spécifique : NIA et corticothérapie

Evolution atypique: récupération incomplète, protéinurie persistante


IRA, protéinurie tubulaire massive 8 semaines après l’instauration

Ténofovir/ Emtricitabine/ Efavirenz

NIA Sd de reconstitution immune

IRA, Pu=3g/l, qques semaines après l’instauration Atazanavir, Ritonavir, Lamivudine ddI

NIA granulomateuse à l’atazanavirSpectroscopie IR cristaux ATV

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3- Chimiothérapies anti-tumorales

IRA et chimiothérapie

Tubulopathie/NTACisplatineIfosfamide

PemetrexedZoledronate

Obstruction intratubulaireMéthotrexate

Atteintes microvasculairesAnti-angiogéniques

GemcitabineMitomycine C

« Onco-nephrology »

Néphrite interstitielle aigueSunitinib, Ipilimumab

Néphropathies glomérulairesIFNa, Sunitinibpamidronate

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o 20 - 30% des patients dès la première cure

o Incidence croissante avec le nombre de cure

o Néphrotoxicité dose-dépendante (doses > 50 mg/m2)

o Favorisée par la coadministration de toxiques tubulaire, l’hydratation pré-/post-injection insuffisante

Présentation clinico-biologique

o IRA à diurèse conservée

o Baisse du DFG de 20 40% dans la semaine suivant l’administration

o Marqueurs d’atteinte tubulaire

•Proximale : protéinurie tubulaire, hypoPh, hypoK, acidose métabolique, Sd Fanconi

•Distale : hypomagnésémie sévère avec hypocalcémie secondaire, perte de sel,

•Diabète insipide néphrogénique

Néphrotoxicité du Cisplatine (1)

Atteinte tubulaire proximale toxique et ischémique

Atteinte microvasculaire


Pabla N, KI, 2008 Shirali AC, Advances in Chronic Kidney Diseases, 2014

Mécanismes

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Hydratation saline Diurèse 3-4l/j le jour précédent et les 2-3 jours suivant l’injection

Pas d’intérêt des diurétiques ou du mannitol pour induire l’hyperdiurèse

Débit d’administration lente

Monitorage de la fonction rénale et du bilan ioniquePréthérapeutique et dans la semaine suivant la cure

Adaptation des doses au DFG

Compensation d’une éventuelle hypomagnésémie

Autres thérapeutiques préventives…intérêt clinique non retenuoBlocage d’OCT2 : cimétidineoMolécules interférant avec le stress oxydant : Amifostine (EI digestifs +++)oInhibition de l’inflammation médiée par le TNFa: Pentoxifylline…..

Alternative : Carboplatine, Oxaloplatine

Prévention

Methotrexate Néphrotoxicité HD 1-12 g/m2

IRA : 1,8 – 12% , associée à une surmortalité 4%

Facteurs de risque: o Hypovolémie et diurèse insuffisante = o pH urinaire acide = alcalinisation pour pHu >7 jusqu’à MTX sérique < 0,1 mmol/lo DFG< 60 ml/min, = adaptation des doses au DFG, dosages sériqueso exposition antérieure au Cisplatine ou autre néphrotoxique

Mécanismes :o précipitation intratubulaire distale MTX et 7-OH MTX + o toxicité tubulaire directe

Ifosfamide Tubulopathie proximale, Sd Fanconi complet (1-7%) avec complications osseuses,+/- à distance du ttt

IRA rare << IRC 1,4-30%

Pemetrexed IRA dose dépendante > 3 cures, IRC souvent non réversible malgré l’arrêt

Signes associés (non immunoallergiques): oedèmes, érythème

Stigmate biologique de tubulopathie, proximale et distale

Mécanismes : toxicité tubulaire directe, cas de NIA

IRA et chimiothérapie

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3- Produits de contraste iodés

Epidémiologie – FDR

Absence de MRC: risque « quasi-nul » DFG > 45 ml/min/ 1.73m2 : <5% patients hospitalisé, 1-2% patients ambulatoires

Incidence croissante si DFG <45 ml/min +/- comorbidité/FDR o (âge > 70 ans)o Néphropathie diabétiqueo Déshydratation, hypoTA, , instabilité hémodynamique, anémieo Néphrotoxiques associéso Gammapathie monoclonaleo Insuffisance cardiaque grade 3-4, IDM < 24h, baisse FEVG

Sur risque lié à la procédureo Produits hyperosmolaires (>1200 mosm/l)o Injections rapprochées (< 5 jours)o Dose injectéeo Voie artérielle > voie veineuse

L’IRA post PCIexiste t’elle

vraiment ???

11% des causes d’IRA chez le patients hospitalisés (=3ème cause d’IRA)

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Présentation clinique

Définition classique

D créat = + 44 mmol/l et/ou +25%, <72 h suivant l’injection sans autre cause

recommandations KDIGO…. entre 26,5-44mmol/l =AKI et non IRA-PCI

IRA plus svt à diurèse conservée (« asymptomatique »)

Pic : 3-5 jours suivant l’IV; retour à baseline 10-14 jours

Rarement : IRA oligoanurique = associée à une surmortalité

Mécanismes

Vasoconstriction intra-rénale baisse du DFG et hypoxie o Précoce, transitoire

o Relargage endothéline et adénosine, induction de ROS

o Plus marquée avec les PCI hyperosmolaires

o Diminution du tonus vasodilatateur NO et PG dépendant

Toxicité tubulaire directeo Concentration dépendante

o Activation du stress oxidant

o Phénomènes nécrose cellulaire et apoptose

Augmentation de la pression intratubulaireo Effet osmotique intrinsèque des PCI, hyperviscosité urinaire

o Obstruction tubulaire

o Rétrodiffusion épithélium tubulaire et interstitium

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Avant o Créatininémie / questionnaire ciblant les pts à risqueo Arrêt : néphrotoxiques, diurétiques, metformine (H-12 à H+36)… IEC/sartans?o Privilégier les autres examen d’imagerie si DFG<30ml/min, +/- nbreux FDR

Hydratation Orale : 2l dont 1l avec apports sodés 24h avant, 1l 24h après

Intraveineuse:o Sérum physiologique:

o Risque élevé : 100ml/kg 12h avant et 12h après o Risque intermédiaire = 15-20ml/kg 3-6h avant, hydratation orale de 1l après

o Bicarbonate de sodium : potentiellement plus efficace

Après créatininémie entre H48 et J5 pts à risque

Et le reste ?• N-acétylcystéine…..• Pentoxifiline ICC, statines?…• Hémodialyse, hémodiafiltration….

Prévention


4- Anti-infectieux

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IRA et anti-infectieux

Post-rénales(lithiases obstructives)

atazanavir

Tubulopathie/NTAaminosides, vancomycine, amphotéricine B

ténofovir, adéfovir

Obstruction intratubulaireFoscanet, quinolones, amoxicilline,

Sulfadiazine, indinavir, cotrimoxazoleacyclovir

Néphrite interstitielle aigueb-lactamines, rifampicine, erythromycine

FQ-ciprofloxacine, vancomycineabacavir, atazanavir


5- Ce qui n’est pas une IRA médicamenteuse

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Médicaments inhibant la sécrétion tubulaire de créatinine

OCT2 MATE1Créatinine

DolutegravirRilpivirine

CobicistatRitonavir

Cotrimoxazole Cimétidine

Cellule tubulaire proximale

Créatinine Créatinine

ARV DDFGe créat (ml/min)

Rilpivirine -5 à -11

Ritonavir -7 à -9,5

Cobicistat -12 à -14

Dolutegravir -16,5

Augmentation réversible de la créatininémie dans un délai de 3 jours, stable delà 7 jours

Absence de modification du DFG mesuré ni desautres paramètres rénaux (protéinurie, glycosurie…)


6- Epilogue

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CisplatineNavelbine

Navelbine



7098

214

580

879

10001057

821

358

163

J0 J7 J13 J15 J17 J32

Vomissements

Diarrhées

Aplasiefébrile

Chocseptique



Noradrénaline

Hémodialyse

Anurie


Cré

atin

iném

ie

J50 J70J45

LPV/RTV, Abacavir


Cotrimoxazole


Patient Avant : VIH, cancer Pendant : Infection, déshydratation, défaillance hémodynamique

MédicamentsAvant

o Cumul de 4 néphrotoxiques (AINS, TDF, ddI) + IPP (NIA)o Ténofovir + ddI : +30% concentrations sérique de ddI = risque majoré

d’acidose lactiqueo Ténofovir + AINS: blocage du transporteur apical MRP2 du TDF =

accumulation intracellulaire du TDF = cytotoxicité

Pendanto Cumul de 6 néphrotoxiqueso Surdosage majorant la néphrotoxicité : TDF, ddI, AINS, (gentamycine?)

Mr F.

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CisplatineNavelbine

Navelbine



7098

214

580

879

10001057

821

358

163

J0 J7 J13 J15 J17 J32

Vomissements

Diarrhées

Aplasiefébrile

Chocseptique



Noradrénaline

Hémodialyse

Anurie


Cré

atin

iném

ie

J50 J70J45

LPV/RTV, Abacavir


Cotrimoxazole


Echographie rénale

normale

Mr F.

J70 – créatininémie = 358 mmol/l

Echographie rénale : reins à 13 cm, symétriques

Phosphorémie = 0,65 mmol/l, glycosurie=13 mmol/l

Histologie rénaleo Nécrose tubulaire aigueo Dystrophie des cellules tubulaires proximales, noyaux anormauxo Infiltrat inflammatoire modéré à sévère polymorphe

Lésion tubulaire ischémique liées à la défaillance hémodynamique…Tubulotoxicité spécifique du TDFNIA : IPP, ciprofloxacine???

ECBU : stérile, sédiment urinaire normal

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Conclusions

Evaluation du risque néphrotoxique patient/médicament

Anticiper/prévenir les cumuls

Mesures préventives pré-, per-, post-TTT

Monitorage pré-, per, post TTT hydratation/créatininémie/ bilan ionique

Dès l’installation de l’IRA

o Évaluer le bénéfice/risque du maintien d’un traitement à potentiel néphrotoxiqueo Dosages plasmatiques….

Appréciation de la récupération rénale

Recours large à l’histologie rénale

Presque tout se joue avant….

Quelques revues

• Aparecida N et al. Cisplatin-induced nephrotoxicity and targets of nephroprotection: an update. Arch Toxicol, 2012

• Campbell GA et al. Acute kidney Injury in the cancer patients. Advances in Chronic Kidney Diseases, 2014

• Cruz DN et al. Renal remplacement therapies for prevention of radiocontrast-induced nephropathy: a systematic review. Am J Med, 2012

• Davenport MS et al. Contrast material-induced nephrotoxicity and intraveinous low-osmolality iodinated material: risk stratification by using eGFR. Radiology, 2013

• Fliser D et al. ERBP position statement on KDIGO, NDT, 2012

• Elyasi S et al. Prevention of vancomycine induced nephrotoxicity. Eur J Clin Pharmacol 2013

• Elyasi S et al. Vancomycine induced nephrotoxicity. Eur J Clin Pharmacol 2013

• KDIGO AKI Guidelines, chapter 4, AKI CIN. Kidney Int, 2012

• McCullough PA. Contrest-induced acute kidney injury. J Am Coll Cardiol

• Nasri-Toosi Z et al. Potential protective effects of pentoxifylline against drug induced nephropathy. Eur J Clin Pharmacol 2013

• McDonald RJ et al. Intravenous contrst material-induced nephropathy: causal or coincident phenomenon? Radiology 2013

• Pabla N et al. Cisplatin nephrotoxicity: Mechanisms and renoprotective strategies. Kidney Int, 2008

• Perazella MA, Markowitz GS: Drug-induced acute interstitial nephritis. Nat Rev Nephrol, 2010

• Perazella MA. Onco-nephrology : Renal toxicities of chemotherapeutic agents. CJASN, 2012

• Shirali AC et al. Tubulointerstitial injury associated with Chemotherapeutic agents. Advances in Chronic Kidney Diseases, 2014

Documents

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