PATHOLOGIE THYROIDIENNE AUTO-IMMUNE

Lionel Groussin a, JOr6me Bertherat a,*

1. Introduction

L a pathologie thyrofdienne auto-immune est une pathologie fie- quente dans la population generale, pouvant se rencontrer & tout

&ge et en particulier chez I'adulte, avec une prevalence plus importante chez la femme. L'auto-immunite thyro'l'dienne est principalement res- ponsable de la thyrdfdite de Hashimoto, entra;nant un goftre euthy- ro'l'dien ou hypothyro'idien, la maladie de Basedow associant un gottre avec hyperthyro'i'die et frequemment une orbitopathie et enfin certaines hypothyrdfdies primaires pouvant etre rattachees & un processus auto- immun chronique. Meme si les tableaux cliniques des differentes mala- dies auto-immunes thyrdfdiennes different, les mecanismes physio- pathologiques sont proches. II y a souvent survenue chez plusieurs membres de la meme famine des differentes facettes de la maladie thy- rdl'dienne, et chez certains patients peuvent etre associees la mala- die de Basedow et la thyrdfdite de Hashimoto, soulignant la proximite de ces differentes entites. Un argument important pour I'existence de facteurs genetiques dans le devetoppement de I'auto-immunite thy- roi'dienne est la plus grande frequence de cette affection chez les jumeaux monozygotes (tableau I). Ce caractere familial observe chez certains sujets a permis de progresser dans I'identification de diffe- rents loci [10].

Sur le terrain auto-immun predisposant aux maladies thyrdfdiennes, peuvent parfois etre associees d'autres atteintes auto-immunes d'or- ganes : anemie de Biermer, vitiligo, myasthenie, maladie de Sjegren ou polyarthrite rhumatdfde. La frequence de I'auto-immunite thyro'i'- dienne dans la population generale fait parfois discuter ces associa- tions [8]. D'autres atteintes auto-immunes endocrines, comme I'in- suffisance surrenale primaire, I'insuffisance ovarienne ou le diabete de type 1 surviennent aussi plus frequemment sur ces terrains auto- immuns [1]. Enfin I'auto-immunite thyro'idienne semble modifiee lots des traitements par interferon ou Iors de la grossesse [3, 4].

Les antigenes reconnus Iors de I'auto-immunite thyrdl'dienne sont repr(~- sentes avant tout par le recepteur de la TSH, la thyroperoxydase et la thyroglobuline. Differentes methodes de dosages des anticorps developpes contre ces antigenes ont ete developpees et sont d'usage

courant pour les diagnostics etiologiques des maladies thyrdidiennes. D'autres antigenes ont ete identifies comme le symporteur sodium/lode (NIS). Differents autres anticorps ont p0 ~tre observes chez des patients atteints de maladies auto-immunes thyrdidiennes (anticorps anti-thyroxine, anti-triiodothyronine, anti-tubuline ou anti-ADN).

2. Maladie de Basedow

La maladie de Basedow associe classiquement une hyperthyrdidie, ave( un goTtre diffus homogene et une orbitopathie. Cette affection Basedow presente une tres nette predominance feminine. La mala- die de Basedow est stastistiquement associee & la maladie de Biermer, le vitiligo, I'alopecie, I'angio-cedeme, le purpura thrombopenique idio- pathique et les myasthenies. II y a une possible association au lupus systemique. Le developpement d'anticorps anti-recepteur de la TSH est une caracteristique principale de la physiopathologie de la mala- die de Basedow [6]. Les travaux initiaux avaient dej& mis en evidence chez ces patients un facteur circulant responsable d'une stimulation de I'activite thyro'fdienne initialement denomme LATS (long acting thy- roid stimulator) rapidement caracterise comme etant une gammaglo- buline, dont I'antigene a secondairement ete identifie comme le recep- teur de la TSH. Ces anticorps par liaison aux recepteurs de la TSH stimulent I'adenylyl cyclase. LAMP cyclique est bien connue pour son r61e de stimulation & la fois de la synthese et secretion d'hormones thy- ro'i'diennes et la proliferation de la cellule thyrdt'dienne. Les anticorps bloquant le recepteur de la TSH sont plus rarement observes.

a Service d'endocrinologie Hbpital Cochin Universite Paris 5 - INSERM U567 - Institut Cochin 27, rue du Faubourg Saint-Jacques 756?9 Paris cedex 14

* Correspondance jerome.bertherat@cch.aphp.fr

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HT . 8 ~ 3 (38) 13 0 (0)

M B / H T 35 ' 2 (3.7) 11 (31) 54

Tg-Ab 17 10 (59) ' 13 3 (23)

TPO-Ab 15 [ 7(,7 '" I ,(29 [ I i

La table (etablie d'apres Tomer et Davies [11 ]) donne les resultats des principales etudes sur la concordance chez des paires de jumeaux homozygotes ou dizygotes des differentes pathologies auto-immunes thyrofdiennes (MB : maladie de Base- dow, HT : hypothyrdi'die, Tg-Ab : positivite des anticorps anti-thyroglobuline, TPO- Ab : anticorps anti-thyroperoxydase).

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L'association aux anticorps anti-recepteur de la TSH, d'anticorps anti- microsome, meme si ces derniers sont moins caracteristiques de cette pathologie, est aussi frequente. Les mecanismes declencheurs de I'auto-immunite thyroYdienne sont encore mal connus, meme si la phy- siopathologie de I'hyperthyrdr'die secondaire a la production d'anticorps anti-recepteur de la TSH est maintenant bien etablie.

Morphologiquement, I'atteinte thyrd/dienne secondaire A I'hypersti- mulation auto-immune est une hypertrophie associee a une hyperplasie. II s'y associe une infiltration lymphoptasmocytaire caracteristique. Cette derniere rappelle parfois celte observee dans la thyro'l'dite de Hashimoto.

Les manifestations de la maladie de Basedow regroupent d'une part les manifestations d'auto-immunite et d'autre part les signes d'hy- perthyro'l'die. L'auto-immunite thyrdidienne de la maladie de Basedow entrafne typiquement le goftre homogene, diffus et vasculaire, secon- daire & la stimulation directe du recepteur de la TSH par les anticorps. L'orbitopathie basedowienne associant des signes inflammatoires une exophtalmie est aussi secondaire au processus auto-immun, les anticorps anti-recepteur de la TSH reconnaissant tres vraisembla- blement des structures proches ou similaires & teur antigene cible au niveau des structures orbitaires [7]. Le goftre est present dans la majo- rite des patients, alors que I'atteinte oculaire s'observe & des degres divers dans la moitie des cas. Les atteintes des tissus conjonctifs se traduisant par le myxcedeme pretibial sont en revanche assez excep- tionnelles (s'observant dans moins de 5 % des cas de maladie de Basedow) et traduisant en general une tres forte auto-immunite. Les autres manifestations de la maladie de Basedow sont en rapport avec I'hyperthyrdidie et n'ont pas de caractere specifique & cette cause de dysthyro'idie : perte de poids, thermophobie et sueurs, palpitations, tachycardie, tremblements, anxiete et insomnie, diarrhee... Les formes severes s'accompagnant d'un amaigrissement avec amyotrophie impor- tante et/ou de complications cardiaques avec cardiothyreose pouvant entrafner une insuffisance cardiaque & haut debit ou un trouble du rythme. II est & noter que les manifestations d'auto-immunite, en par- ticulier I'orbitopathie, peuvent ~tre dissociees de I'hyperthyro'(die et n'avoir pas toujours une evolution parallele soit spontanement, soit Iors du traitement de la maladie de Basedow. Le diagnostic de maladie de Basedow chez un patient presentant une hyperthyro'fdie repose sur I'association go;tre diffus vasculaire avec eventuelle orbitopathie et pre- sence d'anticorps anti-recepteur de la TSH. La scintigraphie peut aider dans les situations moins completes (absence d'orbitopathie, anticorps peu eleves, association a un goftre nodulaire). Dans la maladie de Basedow, la scintigraphie & I'iode objective une hyperfixation diffuse du traceur. L'echographie est rarement necessaire mais peut 6tre utile Iorsque la palpation cervicale retrouve des formations nodulaires afin de les caracteriser.

Le traitement de la maladie de Basedow repose avant tout sur les anti- thyrdfdiens de synthese (Neomercazole, Basd~ne et PTU) associes

un traitement symptomatique en I'absence de contre-indication et en fonction de la symptomatologie (principalement beta-bloquant et anxiolytique). Si I'option prise est celle d'un traitement medical exclu- sif, ce dernier est habituellement poursuivi pendant au moins 18 24 mois et peut alors etre progressivement interrompu si I'auto-immu- nite responsable s'est resorbee. Dans certains cas, cependant, sur- vient alors une rechute a plus ou moins long terme apres I'arr~t du trai- tement. Les alternatives therapeutiques peuvent alors ~tre un traitement radical reposant principalement sur deux options : IRAtherapie par iode 131 ou chirurgie thyrdidienne. II y a une prefe- rence pour la chirurgie en presence d'un goftre important ou d'une orbi- topathie inflammatoire (le traitement par radioiode ayant pour reputation de pouvoir aggraver transitoirement les manifestations auto-immunes ophtalmologiques). En presence d'un petit goftre sans signe inflam- matoire oculaire, le radioiode est le plus souvent choisi. Uhyperthyrdi'die dans le cadre de la maladie de Basedow survenant frequemment ch"ez

la femme jeune en periode d'activite genitale, les decisions thera- peutiques peuvent aussi ~tre motivees par un desir de grossesse. Le traitement de la maladie de Basedow chez la femme enceinte est en effet delicat et il est habituel de donner une dose minimale d'antithy- rdfdiens de synthese pour eviter un passage transplacentaire trop important. Une femme enceinte presentant des anticorps anti-recep- teur de la TSH et soit une hyperthyrdfdie active, soit un antecedent d'hyperthyroidie doit etre plus particulierement surveillee, dans la mesure ou le passage transplacentaire des anticorps peut represen- ter un facteur de stimulation de la thyrdide foetale. Ce dernier parametre peut en particulier etre evalue par une echographie foetale soigneuse.

3. Maladie de Hashimoto

Le developpement de la thyro'fdite de Hashimoto est associe & la pre- sence d'anticorps anti-thyroglobuline et anti-thyroperoxydase (anti- microsome) detectables chez la plupart des patients. Comme la mala- die de Basedow vue precedemment, il y a une nette prevalence feminine (facteur 15 & 20). L'incidence de la thyrdidite de Hashimoto augmente avec t'&ge, en particulier vers la cinquantaine. Classiquement la thyrdfdite d'Hashimoto est definie cliniquement par I'association d'un go?tre et d'une hypothyrdidie. La presence d'anticorps anti-thyroglo- buline ou anti-thyroperoxydase pourrait cependant etre detectee avec une tres grande frequence dans la population generale (jusqu'& 10 %), en I'absence meme d'hypothyrdidie et chez des sujets presentant des modifications modestes, voire parfois aucune anomalie, & la palpation thyrdidienne. La thyrdfdite de Hashimoto est un processus evoluant lentement au cours duquel s'observerait progressivement une aug- mentation du volume thyrdidien, puis dans un deuxieme temps tres pro- gressivement I'apparition d'une hypothyrdf'die. A un temps plus tardif, le goffre peut ensuite reduire de volume. La phase initiale de I'evolu- tion de la thyrdfdite de Hashimoto peut s'accompagner d'une hyper- thyrdidie habituellement modeste et transitoire.

L'apparition progressive de I'hypothyrdfdie est consideree comme un processus secondaire & la destruction thyro'i'dienne et qui serait donc irreversible. Certains cas de recuperation de la fonction thyrdl'dienne ont cependant ete decrits, mais sembleraient avant tout limites aux formes minimes d'hypothyro'l'die. L'hypothyro'i'die dans le cadre de la thyrdidite d'Hashimoto peut etre associee & I'insuffisance surrenalienne auto-immune, au diabete de type 1, & I'hypothyrdidie et I'anemie de Biermer, ainsi qu'& I'insuffisance ovarienne primaire. Cette association se rencontre plus frequemment dans te cadre de la polyendocrino- pathie auto-immune de type 2. L'hypothyrdidie sur thyro'i'dite de Hashimoto isolee est cependant la forme la plus frequente d'auto- immunite thyroidienne dans la population g~nerale. L'association a un vitiligo ou une alopecie est classique, il en est de meme pour I'asso- ciation avec la maladie de SjSgren. Une possible atteinte neurologique centrale (encephalopathie de Hashimoto) a ete decrite en association & une auto-immunite thyro'i'dienne de type thyro'idite de Hashimoto. Compte tenu de la frequence des anticorps anti-thyroperoxydase et anti-thyroglobuline dans la population generale, il s'agit cependant avant tout d'un diagnostic a discuter apres elimination d'une autre etiologie d'atteinte neurologique [2, 9].

A la palpation, le goffre de la thyro'idite de Hashimoto appara?t hete- rogene et ferme. Les veritables formations nodulaires en sont habi- tuellement absentes, mais les remaniements pseudo-nodulaires sont classiquement observes. La scintigraphie objective typiquement une fixation heterogene et faible. L'echographie qui est rarement neces- saire, de meme que la scintigraphie, au diagnostic, objective un paren- chyme thyrdidien hypoechogene et heterogene.

Uattitude therapeutique depend avant tout de la presence ou non d'une hypothyrd~'die. En rabsence d'hypothyrdl'die, une simple surveillance est habituellement suffisante. Lorsque la TSH s'eleve de fa?on nette

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et afortiori si la T4 libre est abaissee, I'introduction d'un traitement sub- stitutif par L thyroxine est indiscutable. Dans les formes d'hypothyrdl'die infra-clinique, o{3 la TSH est elevee de fagon modeste (en regle < 1 5 mUI/L) et la T4 libre habituellement encore normale, I'introduc- tion d'un traitement substitutif est debattue. Par anticipation sur une aggravation ulterieure, on peut cependant assez facilement admettre que ]a persistance dans le temps de ce type de profil biologique d'hypothyroi'die infra-clinique, a fortiori s i i l s'y associe & une hyper- cholesterolemie ou des sympt6mes peu specifiques comme une depression ou une prise de poids, peut justifier I'introducfion d'un traitement substitutif. Chez une femme jeune en periode d'activite

genitale, un desir de grossesse incitera & mettre en route un traitement substitutif, meme en cas d'anomalie minime, pour eviter de prendre le risque d'une hypothyroidie evoluant en cours de grossesse et dont les consequences sur le developpement foetal semblent maintenant devoir 6tre prises en consideration [5].

Remerciements Mme Christine Romero pour I'aide a la mise en forme de I'article. Subvent ion recherche de I'American Thyroid Associat ion (Dr L Groussin).

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