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UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
*********************
ANNEE : 2007-2008 N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Ophtalmologie
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Présentée et soutenue publiquement le
Mercredi 15 octobre
à Créteil
Par Mr BOUMENDIL Julien
Né le premier mai 1979 à paris
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TITRE : POLYMORPHISME CLINIQUE DE LA MYASTHENIE A POINT
DE DEPART OCULAIRE
PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA
Professeur Jean-Louis DUFIER BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
DIRECTEUR DE THESE :
Docteur Catherine Vignal-Clermont
Signature du Cachet de la bibliothèque
Président de thèse universitaire
A Monsieur le Professeur Jean-Louis Dufier,
Professeur des Universités d’Ophtalmologie, Faculté de Médecine Necker-Enfants Malades,
Vous m’avez fait l’honneur d’accepter la présidence de cette thèse. Je vous remercie de
me faire partager, au quotidien, votre savoir et votre expérience en ophtalmologie.
Vous m’avez témoigné votre confiance en m’accueillant au sein de votre service dans lequel
je ferai tout mon possible pour être à la hauteur de vos attentes.
A Monsieur le Professeur Gilles Chaine,
Professeur des Universités d’Ophtalmologie, Faculté de Médecine de Bobigny,
Je vous remercie pour vos enseignements précieux, vos staffs d’angiographies et de
bibliographies, et bien sûr votre patience et votre calme lors des différents blocs opératoires
réalisés ensembles ; un gaucher n’est par toujours facile à supporter en chirurgie…
Merci également pour vos conseils avisés qui m’ont permis de faire des choix éclairés au
cours de mon internat.
A Monsieur le Professeur Alain Créange,
Professeur des Universités de Neurologie, Faculté de Médecine de Créteil,
Je suis très honoré de vous voir faire partie du jury de cette thèse.
Les frontières entre l’ophtalmologie et la neurologie étant parfois très effacées comme c’est le
cas pour la myasthénie, ce travail aurait en effet été incomplet sans le regard avisé d’un
neurologue et je vous remercie d’avoir accepté sans hésitation de jouer ce rôle et d’apporter
ainsi votre expérience à ce travail.
2
Au Docteur Catherine Vignal-Clermont,
Praticien hospitalier à la Fondation Ophtalmologique de Rothschild,
Merci pour tes précieux conseils et pour avoir toujours été là lorsque j’en avais besoin,
répondant à mes appels téléphoniques et mes e-mails incessants.
C’est un grand plaisir de travailler avec toi, d’une part parce que tu partages ton savoir en
neuro-ophtalmologie avec une générosité immense et toujours avec cette grande humilité qui
te caractérise si bien, d’autre part parce que tu es probablement la personne la plus pédagogue
que j’ai été amené à rencontrer au cours de ma formation. A tes cotés, tout semble plus
simple, plus clair, plus facile.
Merci également pour ces consultations interminables mais passionnantes du vendredi et
pout tout ce que tu m’as appris au cours de mon semestre à la Fondation Ophtalmologique de
Rothschild. J’espère que l’on aura encore l’occasion de travailler ensemble de nombreuses
fois.
3
A tous mes maitres, chefs de clinique et praticiens hospitaliers que j’ai eu la chance de
côtoyer au cours de mon internat et qui m’ont permis d’acquérir les connaissances nécessaires
à une bonne pratique de l’ophtalmologie, et particulièrement :
Emmanuel Barreau, Charles Feumi et Annie Bousquet qui m’ont initié à l’ophtalmologie,
Barbara Ameline pour ses consultations de chirurgie réfractive et tous ces bons moments
passés ensembles,
Michel Tazartes pour tout ce qu’il m’a appris sur la chirurgie orbito-palpébrale et les
présentations qu’il m’a encouragé et aidé à faire au cours des différents congrès,
Toute l’équipe d’Avicenne, avec qui j’ai passé de très bons moments et notamment Charlotte
et Franck pour leurs conseils et leur bonne humeur,
Monsieur le Professeur Brézin pour ses enseignements sur la pathologie inflammatoire,
Lamine et Dominique pour les journées au bloc et les « soirées Texas hold’em »,
Toute l’équipe de la Fondation Ophtalmologique de Rothschild :
Monsieur le Docteur Morax pour ses enseignements précieux en chirurgie et ses
techniques de dissection,
Pierre-Vincent et Olivier pour tout ce qu’ils m’ont appris en chirurgie, toujours dans
un climat agréable,
Le quatuor inséparable : Aviva (Titou), Samuel (Samy), David (Firstbet) et Paul pour
leur savoir et leur gentillesse,
Aude, Sara et Véronique pour leur patience et les nombreux dossiers qu’elles ont
gentiment récupérés aux archives,
Monsieur le Docteur Gout pour m’avoir donné libre accès aux dossiers de neurologie,
Toute l’équipe de Necker : Nadège, Olivier, Emmanuel, Ramla, Sacha et particulièrement
Jérôme pour la formation qu’il m’a apportée en chirurgie orbito-palpébrale pédiatrique.
4
A tous mes amis et co-internes,
Merci à vous tous qui m’avez aidé, de près ou de loin, dans la réalisation de ce travail et tout
au long de mes études. Je suis convaincu que tous vos efforts de réussite seront récompensés
comme il se doit.
A Amandine, Nadine, Vincent, Typhaine et Axelle,
Merci pour cette solidarité et cette amitié qu’il existe entre nous et qui ont ainsi facilité
l’organisation de ces derniers mois…
A Sarah,
A quand l’ouverture du club de jazz… ?
A mes parents,
Vous êtes pour moi un modèle de persévérance et de réussite. Merci d’être toujours là pour les
photocopies de dernières minutes, les relectures d’articles et les bons plats préparés lors des
périodes d’examens,
A Joana et Gregory,
Merci pour votre amour, votre générosité, et votre soutien au cours de mon internat et dans les
moments importants de ma vie,
A mes grands-parents qui m’ont toujours soutenu lors de mes études
A mes oncles, tante, cousin, cousines
5
A Cathy, ma femme,
Merci pour ta patience et ta compréhension au cours de la réalisation de cette thèse. Tu
as su, au fil des mois, me rassurer dans mes périodes de stress et accepter de partager notre
salon avec les multiples articles de bibliographie éparpillés.
6
SOMMAIRE
I. INTRODUCTION……………………………………………………………….….p.11
II. LA MYASTHENIE ;
RAPPELS PHYSIOLOGIQUES, CLINIQUES
ET THERAPEUTIQUES………..................................................................p.12
1) Epidémiologie……………………………………………………………………….. p.12
2) Facteurs prédisposants……………………………………………………... p.13
3) Physiopathologie………………………………………………………………… ..p.13
a) Electrophysiologie………………………………………………………………p.13
b) Immunologie………………….…..………………………………………………..p.17
4) Symptômes oculaires de la myasthénie,
examen clinique ………………….. …………………………………………...….p.19
a) Ptosis et rétraction palpébrale…………………………………………..p.19
! Majoration du ptosis lors du regard vers le haut…….…………...p.20
! Signe de Cogan……………………………………..……………………….…p.20
! Révélation d’un ptosis……………………………...……………………….p.20
! Rétraction palpébrale………………………………………………………..p.21
7
b) Troubles oculo-moteurs…………………….……………………………p.22
c) Faiblesse de l’orbiculaire………………………………………………..p.23
5) Signes extra-oculaires…………………………………………………………p.23
6) Associations auto-immunes………………………………………………p.25
7) Moyens diagnostiques…………………………………………………………p.26
a) Tests cliniques…………………………………………………………………..p.26
! Le test de repos………………………………..……………………………..p.26
! Le test au glaçon………………………………..…………………………...p.27
! Le test à l’Edrophonium………………………………………………….p.28
! Le test à la Néostigmine……………………………...…………………..p.29
b) Examens paracliniques…………………………………………………...p.30
! Anticorps anti-récepteurs à l’Acétylcholine…………..…………p.30
! Scanner thoracique…………………………………………………………p.31
! Electromyogramme (EMG)…………………………………………….p.31
8) Moyens thérapeutiques………………………………………………………p.34
a) Traitements symptomatiques…………………………………………..p.34
b) Traitements immunosuppresseurs………..………………………..p.35
! Corticothérapie………………………………...…………………………….p.36
! Autres immunosuppresseurs…………..……………………………….p.37
c) Thymectomie……………………………………………………………………..p.37
9) Myasthénie oculaire et Myasthénie séronégative….....p.39
III. MATERIEL ET METHODES………………………………...p.43
8
9
1) Patients présentant un ptosis + une diplopie…..…p.43
a) Atteinte d’un seul muscle………………………………………...p.43
b) Atteinte de plusieurs muscles………………………………….p.46
2) Ptosis isolé………………………………………………………………………. .p.50
3) Diplopie isolée…………………………………………………………………p.51
IV. RESULTATS………………………………………………………………………p.54
V. DISCUSSION……………………………………………………………………...p.56
VI. CONCLUSION………………………………………………………………….p.61
ANNEXES ET ILLUSTRATIONS
ANNEXE 1 : Quotation de la force musculaire des patients myasthéniques……….…..…p.71
ANNEXE 2 : Médicaments contre-indiqués dans la myasthénie………………………….p.72
ANNEXE 3 : Tableau résumant l’ensemble des signes cliniques présentés par nos 15
patients lors du diagnostic…………………………………………………p.73
ANNEXE 4 : Tableau résumant l’ensemble des résultats des examens complémentaires
de nos patients……………………………………………..…….…………p.74
ANNEXE 5 : Tableau résumant les traitements instaurés et leur efficacité……………….p.75
ILLUSTRATION 1 : Ptosis droit régressant après le test au glaçon (patient 1)………….p.76
ILLUSTRATION 2 : Suivi de l’évolution de la diplopie du patient 2 sur le test de
Lancaster………………………………………………………….p.77
ILLUSTRATION 3 : Test de Lancaster du patient 3 ; diplopie verticale………………...p.78
ILLUSTRATION 4 : Test de Lancaster et scanner abdominal du patient 7, présentant une
myasthénie paranéoplasique secondaire à un hépatocarcinome……p.79
ILLUSTRATION 5 : Tableau de paralysie partielle bilatérale du III (patiente 8)………..p.80
ILLUSTRATION 6 : Suivi au Test de Lancaster d’une diplopie simulant une paralysie
bilatérale de la troisième paire crânienne puis une ophtalmoplégie
inter-nucléaire bilatérale (patiente8)…………………………….….p.81
ILLUSTRATION 7 : Ophtalmoplégie quasi-complète bilatérale (patient 10)……...…….p.82
ILLUSTRATION 8 : Parésie du muscle droit latéral gauche et ptosis gauche……...……p.83
ILLUSTRATION 9 : Test au glaçon réalisé chez la patiente 12 ; disparition complète du
ptosis gauche………………………………………………….…….p.84
10
I. INTRODUCTION
La myasthénie est une pathologie auto-immune pouvant mettre en jeu le pronostic vital
par les troubles respiratoires qu’elle peut engendrer ou son association possible avec un
thymome malin.
L’ophtalmologiste est en première ligne pour le diagnostic de cette maladie, dont la
première manifestation est oculaire dans trois quart des cas, à type de ptosis ou de
diplopie. Ce diagnostic, parfois difficile, est posé sur un faisceau d’arguments cliniques et/ou
paracliniques.
La prise en charge d’une myasthénie à point de départ oculaire pose deux problèmes pour
l’ophtalmologiste :
- Qualifiée par certains de « grande simulatrice », elle peut mimer toutes sortes
d’atteintes oculomotrices et de ptosis, à l’origine de tableaux cliniques parfois très
piégeants pouvant simuler une réelle urgence neuro-vasculaire ou chirurgicale. La
négativité trop fréquente des examens complémentaires lorsque les symptômes restent
localisés à la région péri-oculaire rend son diagnostic difficile.
- Une difficulté thérapeutique liée à la faible efficacité des traitements
symptomatiques sur les manifestations oculaires, nécessitant le recours aux traitements
immuno-modulateurs.
Après un rappel sur la physiopathologie de la maladie, ses signes cliniques et ses moyens
diagnostiques et thérapeutiques, nous présentons notre série de 15 patients ayant consulté à la
Fondation Ophtalmologique de Rothschild entre 2002 et 2007 pour des symptômes
ophtalmologiques en rapport avec une myasthénie à point de départ oculaire, illustrant le
polymorphisme clinique qui caractérise cette pathologie et ses difficultés diagnostiques et
thérapeutiques.
11
II. LA MYASTHENIE ;
RAPPELS PHYSIOLOGIQUES, CLINIQUES,
ET THERAPEUTIQUES
1) Epidémiologie
La myasthénie est une pathologie auto-immune acquise à l’origine d’une déficience de la
transmission neuromusculaire par bloc neuromusculaire post-synaptique lié à un blocage des
récepteurs de la plaque motrice par des anticorps anti-récepteurs à l’acétylcholine (Ac anti-
RAch), se manifestant cliniquement par une fatigabilité de la musculature striée, améliorée
par le repos ou sous l’effet de drogues cholinergiques.
Sa prévalence est de 4 à 6 pour 100000 personnes. Elle s’observe à tout âge et dans les 2
sexes avec un double pic de fréquence : l’un entre 20 et 40 ans (myasthénie à début précoce),
l’autre après 50 ans (myasthénie à début tardif)[37].
Comme beaucoup de désordres auto-immuns, la myasthénie touche préférentiellement la
femme jeune. Le sexe ratio est de 3 femmes pour 2 hommes pour les myasthénies à début
précoce. En revanche, passé soixante ans, il y a autant d’hommes que de femmes touchés par
la maladie, l’atteinte masculine étant souvent plus sévère, avec un risque de thymome plus
important [37].
La mortalité de la maladie a nettement diminué grâce au développement de thérapeutiques
adaptées et à une meilleure prise en charge. Sur 382 patients atteints de myasthénie entre 1940
et 1960, Grob décrivait une mortalité de 33%, une rémission de 11% et une amélioration des
symptômes de 20% [44]. Aujourd’hui, le taux de mortalité rapporté est de l’ordre de 10%
[101].
12
13
2) Facteurs prédisposants
Comme la plupart des pathologies auto-immunes, un terrain génétique prédisposant
auquel viennent s’ajouter des facteurs environnementaux (stress, choc émotionnel, grossesse)
favorisent la survenue de la myasthénie.
En effet, la présence simultanée de plusieurs gènes impliqués dans la réponse immunitaire
semble favoriser l’apparition de la maladie. La sous-unité alpha du récepteur à
l’acétylcholine, auto-antigène cible lors de la myasthénie, est codée par le gène CHRNA. Des
études cliniques et génétiques analysant les liens HLA avec un marqueur microsatellite HB14
localisé à l’intérieur de ce gène ont montré une augmentation significative des haploptypes
HLA DQA1*0101/DQA1*0501 et HLA DRB1*03 chez les patients atteints de myasthénie
[25].
3) Physiopathologie
a) Electrophysiologie
L’arrivée d’un potentiel d’action à la terminaison nerveuse provoque l’ouverture
des canaux sodiques et potassiques qui s’y trouvent. La dépolarisation ainsi engendrée
entraîne l’ouverture des canaux calciques voltage-dépendants qui sont concentrés dans
les zones actives d’épaississement membranaire spécialisées dans la libération
d’acétylcholine. Il s’ensuit une entrée de calcium dans la terminaison nerveuse, ce qui
déclenche la libération, par exocytose, de l’acétylcholine dans la fente synaptique.
L’acétylcholine diffuse alors et est reconnue par son récepteur situé sur la plaque
motrice, région spécialisée de la fibre musculaire où s’établit le contact avec la
terminaison nerveuse (schéma 1).
Les récepteurs à l’acétylcholine sont des récepteurs-canaux : la fixation de
l’acétylcholine entraîne l’ouverture des canaux produisant alors une dépolarisation de
l’ordre de 70 mV, purement locale, que l’on appelle le potentiel de plaque. Au-delà
d’un seuil critique de dépolarisation, un potentiel d’action musculaire va être généré et
se propager le long de la membrane vers les extrémités de la fibre. C’est ce potentiel
d’action qui active les mécanismes contractiles.
Normalement, l’amplitude du potentiel de plaque, conditionnée par la quantité
d’acétylcholine libérée, est très largement supérieure au seuil de déclenchement d’un
potentiel d’action musculaire. Cette différence entre l’amplitude du potentiel de plaque
et l’amplitude de la dépolarisation nécessaire au déclenchement d’un potentiel
d’action musculaire constitue une marge de sécurité pour la transmission
neuromusculaire.
14
Schéma 1, la jonction neuro-musculaire : l’arrivée d’un potentiel d’action
provoque l’exocytose des vésicules d’acétylcholine dans la fente synaptique puis la
liaison des molécules d’acétylcholine sur leurs recepteurs. (Bianca,M., myasthenia
gravis : past, present, and future. Science in medecin).
15
La myasthénie se caractérise par la présence dans le plasma d’auto-anticorps
dirigés contre les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine. Ces anticorps sont à
l’origine d’une diminution du nombre de récepteurs disponibles par trois
mécanismes possibles (schéma 2):
-la destruction par lyse des récepteurs via la voie du complément (schéma2.A),
-l’augmentation de l’endocytose et par conséquent de la destruction des récepteurs
à l’acétylcholine, en présence des auto-anticorps de type IgG des patients
myasthéniques et en dehors de toute implication de la voie du complément (schéma
2.B),
-le blocage du site de fixation de l’acétylcholine au récepteur par fixation des auto-
anticorps sur un site proche du site actif, empêchant ainsi l’acétylcholine de venir s’y
lier (schéma 2.C).
L’intensité du potentiel de plaque motrice dépendant du nombre de liaisons
acétylcholine-récepteur, la diminution du nombre de récepteurs disponibles réduit
l’intensité du potentiel de plaque et donc la probabilité de déclencher un potentiel
d’action au niveau de la fibre musculaire.
L’acétylcholine libérée dans la fente synaptique se trouve donc en excès par
rapport au nombre de récepteurs disponibles mais est très vite dégradée par
l’acétylcholinestérase. Cette enzyme, ancrée dans la lame basale qui couvre la surface
de la fibre musculaire, lyse l’acétylcholine en acétate et en choline. Cette dernière est
ensuite activement captée par la terminaison présynaptique pour participer à nouveau à
la synthèse d’acétylcholine par la choline acétyl-transférase.
Dans la myasthénie, une importante partie de l’acétylcholine libérée par la
terminaison nerveuse ne peut donc pas jouer son rôle de neuro-transmetteur du fait de
la rupture de l’équilibre physiologique entre le nombre de sites de liaison disponibles,
et l’activité enzymatique anticholinestérasique au niveau de la fente synaptique. C’est
sur ce processus physiopathologique que reposent les traitements
anticholinestérasiques, visant à rétablir, par inhibition de l’acétylcholinestérase, cet
équilibre physiologique.
16
Schéma 2, mécanismes d’action des Anticorps anti-Récepteurs à l’Acétylcholine : A.fixation des Ac aux recepteurs et activation de la voie du complément. Il s’en suit une
dégradation des recepteurs et une destruction de l’architecture normale de la membrane
musculaire. B. fixation d’un même Ac à 2 recepteurs contigus, stimulant alors l’endocytose
de ces derniers. C. fixation de l’Ac sur le récepteur et blocage de son site de liaison à
l’acétylcholine. (Bianca,M., myasthenia gravis : past, present, and future. Science in
medecin)
b) Immunologie
Les lymphocytes B périphériques des patients myasthéniques synthétisent in vitro
des Ac anti-RAch, ce qui n’est pas retrouvé avec les lymphocytes B de sujets sains
[65, 66]. Le caractère hétérogène des Ac anti-RAch, la coexistence fréquente chez les
17
patients myasthéniques d’autres maladies auto-immunes [98] et de divers auto-
anticorps suggèrent une prolifération et/ou une activation polyclonale des lymphocytes
B [62].
L’implication des lymphocytes T dans la physiopathologie est bien établie : la
réponse à l’antigène RAch est T-dépendante. En revanche, les modalités d’action des
lymphocytes T sont discutées. Des lymphocytes T du sang périphérique prolifèrent au
contact de recepteurs à l’acétylcholine mais cette réponse n’est pas spécifique des
patients myasthéniques et se retrouve, à un moindre degré, chez le sujet sain [99]. En
effet, il n’a pas été mis en évidence de façon claire de séquences peptidiques
auxquelles réagiraient spécifiquement les lymphocytes T de patients myasthéniques
[63].
Le rôle du thymus, bien que partiellement compris, semble important dans la
pathogénie de la myasthénie et plusieurs éléments suggèrent son implication dans la
physiopathologie de la maladie [32]. La fréquence des anomalies thymiques chez les
patients myasthéniques ainsi que le classique bénéfice clinique de la thymectomie en
sont la première preuve. En effet, l’hyperplasie thymique (thymus macroscopiquement
normal mais caractérisé par la prolifération de follicules germinatifs à centre clair)
existe selon les études chez environ 50% des patients atteints de myasthénie alors
qu’un thymome est présent dans 10% à 30% des cas [40], avec une plus forte
incidence chez l’homme âgé.
De plus, la présence, dans le thymus non involutif des patients myasthéniques, de
cellules B activées produisant des Ac anti-Récepteurs à l’Acétylcholine d’une part, et
de cellules T activées proliférant en présence de ces mêmes recepteurs à
l’acétylcholine d’autre part, ou encore l’existence au sein du thymus, normal ou
myasthénique, de recepteurs à l’acétylcholine et de molécules apparentées à la surface
de cellules myoïdes « muscle-like », sont autant d’arguments laissant penser que le
thymus n’est pas étranger à la réaction auto-immune responsable de la maladie.
Cependant, la physiopathologie exacte reste à l’heure actuelle encore obscure. Le
thymus n’est pas la seule source d’anticorps car si la thymectomie s’associe
généralement à une amélioration clinique, elle n’entraîne pas par ailleurs de baisse du
taux plasmatique d’anticorps.
18
S’il parait admis que l’auto-sensibilisation initiale est intra-thymique dans le cas
du thymome, son siège au cours de l’hyperplasie thymique, et à fortiori dans le cas du
thymus involutif, reste discuté.
4) Symptômes oculaires de la myasthénie, examen clinique
Les manifestations cliniques de la myasthénie à point de départ oculaire se caractérisent
par un grand polymorphisme souvent trompeur. Un ptosis uni et/ou bilatéral peut s’associer
aux troubles oculo-moteurs et mimer des pathologies inflammatoires, tumorales ou
vasculaires qu’il faudra s’efforcer d’éliminer par des examens complémentaires.
a) Ptosis et rétraction palpébrale
Le ptosis est le signe clinique le plus fréquent de la myasthénie. Le ptosis myasthénique
est souvent bilatéral asymétrique ou à bascule. Initialement unilatéral, il a tendance à se
bilatéraliser dans les mois qui suivent le début de la maladie. Si beaucoup de patients
consultent initialement pour un ptosis unilatéral, l’examen clinique révèle souvent une atteinte
en réalité bilatérale asymétrique, la paupière la moins ptosée passant généralement inaperçue,
maintenant un niveau palpébral correct par la rétraction palpébrale secondaire aux lois de
Hering et Sherington. Lorsque les signes sont limités à un seul œil, il est essentiel d’éliminer
par une imagerie un processus occupant de l’espace intra-cérébral ou orbitaire, même si la
clinique est très évocatrice de myasthénie. Enfin, le ptosis, s’il est bilatéral, peut tout à fait
être majeur et symétrique, en particulier chez les patients présentant également une
ophtalmoplégie sévère.
L’importance du ptosis varie typiquement au cours de la journée et notamment à la
fatigue. La plupart des patients ne remarquent qu’un ptosis minime le matin, voire l’absence
de ptosis. Celui-ci tend ensuite à progresser et devenir de plus en plus important au cours de la
journée. Le début des signes cliniques est assez insidieux et, si de nombreux patients
décrivent l’apparition d’un ptosis depuis quelques jours ou quelques semaines, leur entourage
a souvent déjà noté cette anomalie minime, parfois présente uniquement à la fatigue, depuis
19
plusieurs mois. Il est utile de demander d’anciennes photographies du patient pour juger de
l’évolution de la position des paupières.
Au delà du caractère fluctuant du ptosis, très évocateur de myasthénie, d’autres traits
cliniques et méthodes d’examens permettent de différencier le ptosis myasthénique d’autres
formes de ptosis.
! Majoration du ptosis lors du regard vers le haut
Apres avoir fermé les yeux pendant 2 minutes pour reposer ses paupières, le
patient fixe un point en position primaire et l’ouverture de la fente palpébrale est
mesurée. Le patient regarde ensuite vers le haut pendant 2 minutes puis retourne en
position primaire. La fente palpébrale se trouve alors diminuée par l’aggravation du
ptosis. La positivité de cette manœuvre, qui n’a pour but que de simuler la fatigabilité
du muscle releveur de la paupière supérieure, est un argument en faveur d’une
myasthénie.
! Signe de Cogan
Ce signe a été mis en évidence par Cogan en 1965 chez des patients atteints de
myasthénie. Il consiste à faire regarder le patient vers le bas pendant 5 secondes puis
rapidement reprendre la fixation en position primaire. Immédiatement après avoir
repris la fixation, la paupière ptosée dépasse légèrement vers le haut sa position de
base puis retombe rapidement à sa position ptosée. Ce phénomène palpébral est lié à la
fois à une faculté de récupération très rapide du muscle myasthénique et à sa
fatigabilité extrêmement sensible.
! Révélation d’un ptosis
Comme déjà dit précédemment, les patients myasthéniques ont souvent un ptosis
bilatéral asymétrique qui semble souvent de premier abord unilatéral. En effet, ceux-ci
stimulent activement le muscle releveur de leur paupière la plus ptosée pour que celle-
20
ci laisse l’axe visuel dégagé. Du fait de la loi d’égale innervation de Hering, cette
hyperstimulation du muscle releveur est également communiquée au muscle
controlatéral moins atteint, permettant ainsi à la paupière controlatérale de maintenir
un niveau d’ouverture palpébrale en apparence normal. Si l’on maintient ouverte avec
un doigt la paupière ptosée, l’hyperstimulation compensatrice du muscle releveur
disparaît, mettant ainsi en évidence un ptosis controlatéral jusqu’alors passé inaperçu.
! Rétraction palpébrale
Tout comme le déclenchement d’un ptosis controlatéral, la rétraction palpébrale
est, elle aussi, liée à la loi d’égale innervation de Hering mais concerne les patients
présentant un ptosis unilatéral. En effet, ceux-ci présentent un aspect de rétraction
palpébrale controlatérale. Le muscle releveur de la paupière supérieure non ptosée, de
fonction normale, reçoit là encore cette hyperstimulation à l’origine d’une contraction
musculaire excessive et de la rétraction palpébrale. L’élévation manuelle de la
paupière ptosée relâche l’hyperstimulation musculaire compensatrice et fait régresser
la rétraction palpébrale.
Par ailleurs, il existe une augmentation de la prévalence des maladies
thyroïdiennes dysimmunitaires chez les patients myasthéniques [52] et une
hyperthyroïdie peut être à l’origine d’une rétraction palpébrale uni ou bilatérale. Chez
un patient myasthénique, une rétraction palpébrale bilatérale persistante ou unilatérale
en l’absence de ptosis controlatéral, devra faire rechercher une maladie thyroïdienne
associée. Il est cependant possible de différencier la rétraction palpébrale d’origine
myasthénique de celle d’origine thyroïdienne. En effet, si elle est d’origine
myasthénique, la rétraction disparait lors du regard vers le bas alors qu’elle persiste en
cas d’hyperthyroïdie, laissant apparaître la sclère supérieure ; c’est le phénomène de
« lid lag ».
21
b) Troubles oculo-moteurs
La diplopie est également un symptôme très commun de la myasthénie. Différentes
hypothèses peuvent être avancées pour tenter d’expliquer ce phénomène :
-contrairement aux muscles proximaux des membres, une faiblesse même
minime des muscles oculo-moteurs a de fortes chances d’être symptomatique.
-les muscles oculo-moteurs présentent des différences physiologiques et
morphologiques avec ceux des racines des membres ; notamment une innervation
unique qui les rend probablement plus sensibles à la fatigue [56] et moins de replis
et de recepteurs à l’acétylcholine au niveau de la jonction neuro-musculaire.
Comme toute atteinte musculaire myasthénique, la diplopie se caractérise par une
grande variabilité et une fatigabilité. Chaque muscle oculo-moteur peut être atteint de
manière isolée ou en association avec d’autres muscles oculo-moteurs, à l’origine de
tableaux cliniques divers et variés.
Les muscles les plus fréquemment atteints lors de la myasthénie sont, par ordre de
fréquence, le muscle droit médial, le muscle droit inférieur puis le muscle oblique
supérieur. L’atteinte isolée du muscle droit médial peut mimer un tableau
d’ophtalmoplégie inter-nucléaire antérieure ; le nystagmus controlatéral étant lié aux lois
de Hering. L’atteinte du muscle oblique supérieur mimera une mono-neuropathie de la
quatrième paire crânienne. L’atteinte du muscle droit inférieur, surtout si elle est associée
à une rétraction palpébrale liée à un léger ptosis controlatéral, peut mimer une orbitopathie
basedowienne, associée à la myasthénie dans 3% à 10% des cas [52].
Des atteintes plus complexes, associant plusieurs muscles oculo-moteurs, peuvent
simuler une ophtalmoplégie inter-nucléaire bilatérale, un syndrome un et demi de Fisher,
voire une lésion extrinsèque de la troisième paire crânienne, surtout s’il existe un ptosis
homolatéral associé. Ceci justifie la pratique systématique d’une imagerie cérébrale et
orbitaire. Il n’y a par contre jamais d’atteinte pupillaire dans la myasthénie et la sensibilité
cornéenne est toujours normale. Enfin, certains patients peuvent se présenter avec une
atteinte oculo-motrice majeure mimant une ophtalmoplégie externe progressive.
Par ailleurs, si l’examen ne met pas en évidence de trouble de la motricité oculaire,
l’étude des saccades peut s’avérer utile en montrant des mouvements oculaires
d’amplitudes normales mais un retour en position primaire souvent ralenti en fin de
course. Ces saccades, que l’on appelle saccades hyper-hypométriques sont souvent
22
difficiles à mettre en évidence et doivent être recherchées avec attention car elles sont un
argument supplémentaire pour une myasthénie.
L’examen et la prise en charge des diplopies d’origine myasthénique sont toujours
difficiles du fait de la fluctuation de la déviation au cours de l’examen et d’un examen à
l’autre. Cette fluctuation de la diplopie doit bien sûr augmenter la suspicion de myasthénie
mais rend très difficile sa prise en charge thérapeutique.
c) Faiblesse de l’orbiculaire
La faiblesse fluctuante du muscle orbiculaire est aussi un signe évocateur de
myasthénie. Elle est mise en évidence en demandant au patient de fermer les yeux alors
que l’examinateur tente de lui ouvrir manuellement les paupières. La plupart des patients
présenteront une faible résistance, permettant à l’examinateur d’ouvrir les paupières, et ce
d’autant plus que la manœuvre se prolonge. A un stade plus important, le patient peut
présenter un ectropion de fin de journée lié à une augmentation de la laxité palpébrale
inférieure due à une fatigue et un relâchement du muscle orbiculaire.
5) Signes extra-oculaires
En dehors des symptômes oculaires, les muscles les plus fréquemment atteints lors de la
myasthénie généralisée sont les muscles faciaux, notamment les muscles d’expression
mimique, de mastication, de déglutition et de phonation.
Les troubles de la phonation apparaissent progressivement au cours de la conversation,
rendant la voix nasonnée voire inintelligible.
Les troubles de la mastication apparaissent au cours des repas ; le déficit des masséters
pouvant, à un stade très évolué, rendre impossible la fermeture de la bouche sans l’aide des
mains.
La dysphagie rend la déglutition difficile, souvent associée à une paralysie vélo-palatine
pouvant entrainer des reflux d’aliments liquides par le nez. Les fausses routes lors de la
23
déglutition sont possibles et sont alors un signe de gravité, à l’origine de pneumopathies
d’inhalation.
Le déficit des muscles de la mimique faciale se manifeste par une possible mal-occlusion
labiale, une disparition des plis du visage et une hypomimie, le tout donnant au visage un
aspect figé.
La maladie peut atteindre aussi les muscles extenseurs du cou, se manifestant par une
chute de la tête en avant avec un maintient céphalique difficile.
Au niveau corporel, ce sont surtout les muscles proximaux des membres supérieurs et
inférieurs qui peuvent manifester des signes de faiblesse. L’examen montre au niveau des
membres inférieurs une faiblesse musculaire, sans aucun trouble sensitif ni trouble réflexique,
avec une difficulté pour monter les escaliers, pour marcher de longues distances ou pour se
lever d’une chaise. Le déficit des muscles de la ceinture scapulaire et de la racine des
membres supérieurs se manifeste par des difficultés à réaliser les gestes de la vie courante,
comme se coiffer ou se sécher les cheveux.
L’atteinte des muscles respiratoires peut conduire à une décompensation respiratoire
brutale faisant toute la gravité de la maladie.
L’ophtalmologiste, qui n’est pas familiarisé avec ces troubles généralisés, doit savoir par
des questions simples dépister la présence de ces troubles musculaires qui signent une
myasthénie généralisée. Le patient doit alors être adressé rapidement en milieu neurologique
afin de prévenir d’éventuelles crises myasthéniques mettant en jeu le pronostic vital.
L’évolution de la faiblesse musculaire d’origine myasthénique est difficile à juger, d’autant
plus qu’elle est variable. Il est important de mesurer, de la manière la plus objective possible,
ce déficit à l’aide d’un score de la force musculaire (annexe 1) qui permet d’apprécier
l’importance du déficit et d’en suivre l’évolution[38]. Le clinicien devra s’attacher à
rechercher attentivement des signes de gravité comme les troubles de la déglutition et surtout
une atteinte des muscles respiratoires se traduisant par une orthopnée, une diminution de
l’amplitude thoracique, et particulièrement l’absence de gonflement épigastrique à
l’inspiration, voire une respiration paradoxale signant la paralysie diaphragmatique.
Ces évaluations régulières permettent de dépister des poussées de la maladie qui se
manifestent par une aggravation des déficits en quelques jours ou quelques semaines. Les
poussées les plus graves, appelées crises myasthéniques, se caractérisent par une insuffisance
respiratoire aiguë qui nécessite des mesures thérapeutiques urgentes et notamment une
ventilation mécanique. Ces crises myasthéniques sont souvent favorisées par une infection,
24
une grossesse, un traumatisme, et surtout par la prise d’un certain nombre de médicaments qui
interfèrent avec les mécanismes de la transmission neuromusculaire et qu’il est nécessaire de
rechercher systématiquement (annexe 2). L’évolution des crises myasthéniques est fatale dans
près de deux tiers des cas malgré la réanimation.
Ces crises myasthéniques ne doivent pas être confondues avec les rares crises
cholinergiques secondaires à un excès de drogues anticholinestérasiques nécessitant un
sevrage. Celles-ci sont souvent précédées de signes de surdosage : fasciculations abondantes,
déficit musculaire accru, nausées, vomissements, diarrhées, coliques, hypersialorrhée,
sudation, larmoiement, pâleur, myosis, bradycardie.
6) Associations auto-immunes
Des associations sont décrites avec d’autres maladies auto-immunes telles qu’une
polyarthrite rhumatoïde, une anémie de Biermer, un lupus érythémateux disséminé, une
sarcoïdose, un syndrome de Gougerot-Sjögren, une polymyosite, une recto-colite
hémorragique, un pemphigus, un purpura thrombopénique ou une anémie hémolytique auto-
immune [98]. Cependant, la maladie auto-immune la plus fréquemment associée à la
myasthénie est la thyroïdite auto-immune, et particulièrement la maladie de Basedow, qui
peut ajouter une difficulté au diagnostic de la myasthénie car elle peut elle aussi être à
l’origine de troubles oculo-moteurs et d’anomalies palpébrales (rétraction palpébrale et ptosis
controlatéral).
Cette association des désordres thyroïdiens et de la myasthénie est reconnue depuis
longtemps. Le survenue d’une maladie de Basedow est décrite dans la littérature comme
survenant chez 3 à 10% des patients myasthéniques [52]. En revanche, une myasthénie ne
survient que chez moins de 1% des patients dysthyroïdiens [26]. Ainsi, un bilan thyroïdien
(T3, T4, TSH, Ac anti-TPO, TRAK) sera systématique devant toute suspicion de myasthénie
et le scanner cervico-thoracique réalisé devra non seulement rechercher la présence d’un
thymome mais s’efforcera également d’éliminer un goitre thyroïdien.
25
7) Moyens diagnostiques
Une diplopie et un ptosis sont tous les deux présents chez plus de 90% des patients
présentant une myasthénie oculaire [97]. Cette association, en l’absence de douleur, de
troubles sensitifs ou d’anomalies pupillaires doit faire suspecter une myasthénie. Certains
tests cliniques et examens paracliniques peuvent apporter des arguments supplémentaires pour
conforter ce diagnostic.
a) Tests cliniques
! Le test de repos
C’est en 1991 que Odel et son équipe décident d’étudier l’effet d’une période
de repos de 30 minutes chez 42 patients atteints de myasthénie avec un test au
Tensilon positif et 26 patients présentant un ptosis ou des troubles oculo-moteurs
d’autre étiologie, montrant alors une nette amélioration des symptômes après cette
période de repos chez les patients myasthéniques [78].
Ce test consiste à demander au patient présentant un ptosis ou une diplopie de
s’allonger les yeux fermés et se reposer pendant 30 minutes dans une pièce au
calme. Le ptosis du patient est alors réévalué dès que celui-ci se relève et est
comparé aux mesures prises avant la période de repos. La plupart des patients
myasthéniques présentent une amélioration temporaire de leur ptosis, pendant
moins d’une minute. La motricité oculaire est beaucoup plus difficile à évaluer, du
fait du caractère subjectif de la diplopie ressentie par le patient ; un test de
Lancaster ne pouvant bien sûr pas être réalisé dans le court intervalle de temps
d’amélioration des symptômes.
En pratique, bien que simple à réaliser et totalement sans risque, ce test est
rarement pratiqué en consultation d’ophtalmologie.
26
! Le test au glaçon
Les variations de température ont un effet sur la force musculaire des patients
myasthéniques : la chaleur aggrave le déficit musculaire alors que le froid
l’améliore [11]. Cette amélioration de la force du muscle myasthénique au froid
pourrait s’expliquer par une inhibition de l’activité anticholinestérasique [47, 96].
Plus sensible que le test au repos [55], le test au glaçon permet une diminution
du ptosis chez les patients myasthéniques de manière simple, rapide, et avec une
forte sensibilité et spécificité. Il consiste à refroidir la paupière à l’aide d’un glaçon
appliqué sur l’œil fermé pendant 2 minutes, en gardant l’œil controlatéral comme
témoin. En pratique, la durée d’application du glaçon est souvent revue à la baisse
car assez désagréable voire douloureuse pour le patient, mais il est nécessaire de
ne pas descendre en dessous d’une minute d’application. Il est important
d’observer le patient pendant une à deux minutes après le test, la correction du
ptosis pouvant être légèrement retardée. Le test est considéré comme positif s’il
permet une augmentation d’au moins 2mm de la fente palpébrale ; cette
amélioration durant en général moins d’une minute.
Quatre principales études décrivent la fiabilité de ce test pour le diagnostic de
myasthénie oculaire [27, 28, 61, 89] et cinq pour les formes généralisées [21, 28,
42, 55, 96]. Elles montrent une sensibilité du test en moyenne de 94% et 82%
respectivement. Il est également très spécifique (évaluée à 97% [4]) car négatif
pour les autres étiologies de ptosis (myopathie, ptosis congénital, paralysie du III)
et apporte donc un argument fort pour le diagnostic de myasthénie. Le test peut
tout à fait être positif même chez des patients présentant un test au Tensilon
négatif ou l’absence d’Ac anti-récepteurs à l’acétylcholine. Par ailleurs, les
patients traités par anticholinestérasiques gardent une réponse positive au test au
glaçon.
Les principales limites à sa spécificité semblent être la possible amélioration
minime de 1mm de certains ptosis aponévrotiques après le test au glaçon. Par
ailleurs, le test peut rester négatif chez des patients myasthéniques présentant un
ptosis complet avec altération majeure de la fonction du releveur [42].
27
! Le test à l’Edrophonium (Tensilon, Enlon, Reversol)
Ce test consiste à injecter, par voie intra-veineuse et sous surveillance
médicale, de l’Edrophonium, inhibiteur de l’activité anticholinestérasique,
améliorant la force musculaire dans les deux minutes suivant son injection et dont
l’effet dure de 4 à 6 minutes [37]. On utilise généralement une dose de 10 mg
d’Edrophonium. Le test est débuté par une injection de 2 mg d’Edrophonium. En
cas d’absence de réponse clinique, de nouvelles doses de 2 mg, 3 mg puis 3mg
peuvent être administrées afin de totaliser une posologie de 10 mg. Ceci permet de
minimiser les effets secondaires muscariniques pour les patients répondant à une
faible dose d’Edrophonium. S’ils sont présents, ces effets muscariniques
(larmoiement, salivation, crampes abdominales, fasciculations musculaires) ne
durent généralement pas plus de 10 minutes et peuvent être réduits par
l’administration intra-veineuse ou sublinguale d’atropine. L’amélioration de la
faiblesse musculaire après l’injection de l’agent pharmacologique est interprétée
comme un test positif et est très évocatrice de myasthénie. La sensibilité du test est
estimée à 86% en cas de myasthénie oculaire et 95% pour les formes généralisées
[83]. En revanche, les patients présentant des troubles oculo-moteurs sans aucun
ptosis sont plus difficiles à évaluer du fait du caractère subjectif de la diplopie ;
l’effet du test n’étant pas assez prolongé pour permettre la réalisation d’un test de
Lancaster de contrôle afin d’objectiver l’amélioration de la diplopie. La sensibilité
du test pour ces patients présentant un trouble oculo-moteur isolé n’est que de 65%
[97]. La spécificité du test est estimée à 97% [76].
Compte tenu du caractère souvent subjectif du déficit, il est important de faire
successivement une injection de placebo puis de l’anticholinestérasique. La
réponse doit être jugée sur les critères les plus objectifs possibles : mesure de la
force musculaire (annexe 1), voire amélioration de l’électromyogramme.
Asthme, insuffisance cardiaque et âge avancé, sont des contre-indications
relatives à ce test qui ne devra être réalisé sur ces terrains qu’en cas de nécessité
absolue et en unité de soins intensifs.
Si une réponse franche est un bon élément diagnostique, une réponse négative
ne permet pas d’éliminer le diagnostic de myasthénie. De plus, les faux-négatifs
sont assez communs dans le premier mois suivant le début des symptômes. Par
28
conséquent, si le test est négatif ou non concluant mais que la suspicion de
myasthénie reste élevée, il peut être utile de le répéter une ou deux fois à distance,
celui-ci pouvant se positiver secondairement. Par ailleurs, des cas de faux-positifs,
bien que très rares, ont été rapportés [24, 74, 85].
! Le test à la Néostigmine
La Néostigmine (prostigmine) est un inhibiteur de l’acétylcholinestérase ayant
une durée d’action plus longue que l’Edrophonium, augmentant ainsi la sensibilité
du test. Il n’est généralement pas réalisé en première intention mais plutôt lorsque
le test à l’Edrophonium est négatif. Le dosage chez l’adulte est de 1,5 mg de
prostigmine associé à 0,4 mg d’atropine mélangés dans la même seringue. L’effet
maximal survient généralement 30 à 45 minutes après l’injection et dure une à
deux heures.
La durée d’action prolongée de la prostigmine ainsi que son administration par
voie intra-musculaire apportent quelques avantages par rapport au test à
l’Edrophonium dans certaines situations cliniques. Ce test est particulièrement
utile pour le diagnostic de myasthénie chez l’enfant chez qui l’injection intra-
veineuse de Tensilon s’accompagne généralement de pleurs et d’un manque de
coopération rendant difficile l’examen clinique. La prostigmine, agissant de
manière retardée et prolongée, permet de laisser l’enfant se calmer après
l’injection puis de l’examiner plus sereinement.
Certains patients atteints de myasthénie et présentant un test à l’Edrophonium
négatif, pourront montrer une réponse positive au test à la Néostigmine [97]. En
revanche, tout comme le test à l’Edrophonium, un test à la Néostigmine négatif
n’élimine en rien le diagnostic de myasthénie.
29
b) Examens paracliniques
! Anticorps anti-récepteurs à l’acétylcholine
Les anticorps anti-recepteurs à l’acétylcholine (AC anti-RAch) sont détectables
dans le sérum de 85% à 90% des myasthénies généralisées en moyenne mais
seulement 40% à 60% des patients atteints de myasthénie oculaire pure [50]. La
fréquence des myasthénies séronégatives oscille ainsi selon les études entre 9%
[64] et 25% [60] pour les myasthénies généralisées, et entre 30% [60] et 50% [64,
98] pour les myasthénies oculaires. Si les résultats concernant la sensibilité des Ac
anti-RAch sont très variables selon les études et leur pertinence statistique, la
spécificité en revanche est très élevée (99%), permettant ainsi le diagnostic de
myasthénie lorsqu’ils sont présents [4, 19].
Les hypothèses pour cette séronégativité sont variées mais la théorie la plus
reconnue aujourd’hui consiste à penser qu’il existe probablement plusieurs types
d’auto-anticorps responsables de la maladie, dirigés contre différents loci
antigéniques sur le récepteur. Les techniques actuelles ne détecteraient qu’une
partie de ces anticorps.
Par ailleurs, le taux plasmatique d’auto-anticorps n’est pas bien corrélé à la
sévérité clinique de la maladie : certains patients très faibles peuvent n’avoir aucun
taux détectable d’anticorps alors que d’autres en rémission peuvent présenter un
fort taux d’auto-anticorps plasmatiques [26, 87]. La sévérité clinique dépend en
fait plus des propriétés fonctionnelles des auto-anticorps que de leur taux
plasmatique. Cependant, chez un même patient, une diminution significative de
leur taux, d’au moins 50%, s’associe souvent à une amélioration notable de la
symptomatologie clinique [7].
Enfin, rappelons que si le patient est vu au début de la maladie, les Ac anti-
RAch doivent être recherchés une nouvelle fois 6 à 12 mois plus tard car ils
peuvent se positiver secondairement [91, 104].
D’autres auto-anticorps ont également été découverts chez des patients atteints
de myasthénie séronégative (anticorps anti récepteur MuSculaire de la tyrosine
Kinase ou anti-MuSK et anticorps anti-Muscle strié). Ils sont détaillés dans le
sous-chapitre « myasthénie oculaire et myasthénie séronégative ».
30
! Scanner thoracique
Le scanner thoracique doit être systématique afin de rechercher une pathologie
thymique associée. Un thymome est associé, dans 10% à 30% des cas à la
myasthénie, surtout lorsqu’elle débute après 40 ans [38]. Lorsque le thymome est
présent, les anticorps anti-RAch sont en général en quantité élevée et on trouve
également, avec une grande fréquence, des anticorps anti-muscles striés et des
anticorps anti-Titine à un taux élevé, mais non spécifiques de la myasthénie [37].
Le scanner est généralement réalisé sans injection de produit de contraste,
d’autant plus que des cas d’aggravation de myasthénie, bien que rares [36], ont été
décrits suite à une injection intra-veineuse de produit de contraste iodé [14, 16].
Il n’y a pas de corrélation entre le type histologique du thymome et la gravité
clinique de la myasthénie. Cependant, certains thymomes sont invasifs ce qui
justifie leur ablation systématique.
Plus fréquemment, chez 50% des patients myasthéniques [40], le scanner
thoracique peut mettre en évidence une simple hyperplasie thymique, sans critères
radiologiques de malignité.
Enfin, le scanner cervico-thoracique permettra de mettre en évidence un
éventuel goitre thyroïdien orientant vers une possible dysthyroïdie auto-immune
associée.
! Electromyogramme : stimulation répétée et examen sur fibre
unique
La recherche d’une altération du fonctionnement de la transmission
neuromusculaire passe par la stimulation répétée à basse fréquence.
Le renouvellement de l’acétylcholine après chaque stimulation nécessite
environ une seconde. S’il y a moins d’une seconde entre deux stimulations, c’est-
à-dire si la fréquence de stimulation est supérieure à 1 Hertz, la quantité
d’acétylcholine libérée diminue. L’amplitude du potentiel de plaque diminue alors
également puisqu’il est proportionnel au nombre de molécules d’acétylcholine
liées au recepteurs. Chez les sujets normaux, la marge de sécurité de la
31
transmission neuromusculaire est telle que l’amplitude du potentiel de plaque reste
supérieure au seuil nécessaire pour déclencher un potentiel d’action musculaire :
l’amplitude de la réponse motrice ne varie donc pas au cours de la stimulation à
basse fréquence.
On utilise généralement un train de 10 stimulations de à 2 à 5 Hertz. Dans les
atteintes de la transmission neuromusculaire, qu’elles soient post-jonctionnelles
comme dans la myasthénie ou pré-jonctionnelles, la diminution progressive de la
quantité d’acétylcholine libérée va entraîner une diminution progressive du
potentiel de plaque : la genèse du potentiel d’action musculaire va alors être
compromise du fait de la diminution pathologique de la marge de sécurité de la
transmission. Certains potentiels d’action nerveux ne vont donc pas provoquer de
potentiels d’action musculaires, entrainant ainsi un décrément d’amplitude des
réponses motrices (diminution d’amplitude de plus de 10 %), généralement
maximal pour la quatrième ou cinquième réponse puis s’atténuant
progressivement. Cet aspect s’observe dans la myasthénie mais également dans la
plupart des autres troubles de la transmission neuromusculaire.
En cas de signes oculaires, on recherchera un décrément sur l’orbiculaire des
paupières par stimulation du nerf facial et, plus récemment, dans les formes de
myasthénie avec signes bulbaires, on étudiera le couple nerf trijumeau-masséter
[88].
Pour sensibiliser la recherche d’un décrément au cours de la stimulation
répétée à basse fréquence, l’étude peut se faire avant, juste après, et 2 ou 3 minutes
après un effort de une à deux minutes. Immédiatement après l’effort, il existe une
phase de facilitation de la transmission neuromusculaire : d’éventuelles anomalies
initiales ont ainsi tendance à s’atténuer. Un peu plus tard, survient une phase
d’épuisement post-effort : un décrément peut alors apparaître alors que l’étude au
repos était normale [67]. Il est recommandé de faire la recherche dans au moins
deux territoires (par exemple sur un membre et sur la face) et de réaliser le test au
mieux sur un muscle cliniquement atteint afin d’augmenter sa sensibilité [77]. La
température cutanée doit être contrôlée aux environs de 34°C ; une température
basse augmentant la marge de sécurité de la transmission neuromusculaire en
prolongeant la durée du potentiel de plaque. Malgré tout, la sensibilité du test reste
très variable selon les manifestations cliniques de la myasthénie [49], oscillant en
32
moyenne, selon les études, entre 29% pour les formes oculaires pures et 70% pour
les formes généralisées [4]. Sa spécificité, en revanche très élevée, avoisine 94%
en cas de myasthénie oculaire et 97% an cas de myasthénie généralisée [4].
L’étude en fibre unique est la technique la plus sensible pour détecter une
anomalie de la transmission neuro-musculaire, le but étant de décomposer le
potentiel d’unité motrice en différents potentiels de fibres musculaires qui le
constituent à l’aide d’une électrode-aiguille capable d’enregistrer
l’activité électrique dans un volume conducteur très limité.
En pratique, on cherche à enregistrer les activités d’au moins deux fibres
musculaires de la même unité motrice lors d’une contraction très légère du muscle
testé et l’on étudie les relations de ces activités entre elles. L’aiguille est placée de
telle sorte qu’au moins deux potentiels de fibres musculaires de l’unité motrice
soient visualisés. La relative fixité des relations temporelles des deux potentiels
assure que les deux fibres sont bien innervées par le même motoneurone. Lorsque
l’on enregistre 50 à 100 décharges successives d’une paire de fibres musculaires
de la même unité motrice, l’intervalle entre les deux potentiels varie normalement
peu. Comme l’affichage à l’écran est synchronisé sur le premier potentiel, une
éventuelle variabilité de l’intervalle se manifeste par une fluctuation de latence du
deuxième potentiel relativement au premier. La fluctuation de cet intervalle
mesuré de façon répétée est appelée jitter. La principale cause du jitter réside dans
la variabilité du délai synaptique dû aux variations physiologiques du temps de
montée et aux variations d’amplitude du potentiel non propagé de plaque motrice.
Dans les anomalies de la transmission neuromusculaire, le jitter est augmenté.
Cette technique doit être réalisée au mieux sur un muscle cliniquement atteint
et présente une sensibilité supérieure à 97% lorsque l’étude porte sur deux sites
distincts (face et membre) [93]. Michael Benatar, dans sa revue de la littérature
publiée en 2006, trouve en moyenne selon les études une sensibilité et une
spécificité respectivement de 97% et 92% dans les cas de myasthénie oculaire, et
de 98% et 98% dans les cas de myasthénie généralisée [4].
En revanche, l’augmentation du jitter peut s’observer aussi dans des atteintes
neurogènes avec dénervation-réinnervation ou dans les atteintes myogènes. De
33
réalisation délicate, la technique n’est pas pratiquée dans tous les centres et
demande de l’expérience.
8) Moyens thérapeutiques
Le but de l’ensemble des traitements proposés dans la myasthénie à point de départ
oculaire est de permettre une régression des symptômes dans les limites des éventuels effets
secondaires, pour finalement obtenir une rémission complète stable dans le temps et tenter de
prévenir, si possible, le risque d’évolution de la maladie vers une forme généralisée, ce que
l’ophtalmologiste doit toujours garder à l’esprit.
Le traitement de la myasthénie oculaire reste un sujet de controverse [1, 45, 51] et
actuellement aucune étude contrôlée prospective randomisée, faisant la preuve de l’efficacité
des traitements sur les symptômes oculaires ou d’une diminution du risque de généralisation
de la maladie, n’a été publiée [5]. Les indications thérapeutiques reposent donc plus sur
l’expérience clinique de chacun et sur des études rétrospectives d’observation que sur de
réelles preuves scientifiques thérapeutiques.
a) Traitements symptomatiques
Les inhibiteurs de l’Acétylcholinestérase (Pyridostigmine, Ambénonium chlorure)
sont couramment utilisés et sont en général la première ligne de traitement. Efficaces
dans 50% à 70% des cas sur un ptosis isolé, ils restent le plus souvent insuffisants
lorsque des troubles oculo-moteurs sont présents, ne dépassant pas 20% d’efficacité
[59]. Ces patients, non répondeurs aux anticholinestérasiques, répondent le plus souvent
aux immunosuppresseurs [59]. Cette faible efficacité sur les troubles oculo-moteurs
peut, dans certains cas, entrainer l’apparition d’une diplopie par régression d’un ptosis
unilatéral, rendant la situation plus gênante qu’elle ne l’était auparavant pour le patient
[23].
La Pyridostigmine est généralement débutée à une posologie faible de 30 à 60 mg
trois fois par jour et est augmentée progressivement jusqu’à 90 à 120 mg toutes les 4
34
heures si le traitement s’avère efficace avec peu d’effets secondaires. Les complications
sont liées aux effets muscariniques du traitement : crampes abdominales, nausées,
vomissements, diarrhées, qui surviennent chez au moins un tiers des patients [3].
Bradycardie, asthme et adénome de prostate sont des contre-indications relatives au
traitement.
Les mesures symptomatiques non médicamenteuses restent très rarement indiquées :
-les prismes peuvent corriger temporairement une diplopie mais sont d’une efficacité
très limitée dans le temps et donc très frustrants pour le patient qui doit constamment
revenir en consultation du fait de la variabilité de la maladie.
-la chirurgie du strabisme ou du ptosis n’est efficace que dans de très rares cas
présentant un strabisme ou un ptosis fixé [6].
b) Traitements immunosuppresseurs
En moyenne, 50% des patients atteints de myasthénie oculaire sont non ou peu
répondeurs aux traitements anticholinestérasiques et nécessitent un traitement
immunosuppresseur, en général une corticothérapie, pour améliorer leurs symptômes.
Cependant, leurs indications sont encore controversées.
D’une part, certains médecins pensent qu’il faut réserver les traitements
immunosuppresseurs aux formes généralisées de myasthénie, mettant en avant le fait
que la myasthénie oculaire ne présente pas de risque vital et donc que les symptômes ne
justifient pas les risques potentiels encourus par la mise en place d‘un traitement
immunosuppresseur. Ils s’appuient par ailleurs sur le fait qu’aucune étude prospective
randomisée fiable n’a encore mis en évidence la preuve d’une efficacité stable et durable
des traitements immunosuppresseurs sur les symptômes oculaires, ou même sur une
éventuelle réduction du risque de généralisation de la maladie [51, 100].
D’autre part, les partisans des traitements immunosuppresseurs mettent en avant le
fait que les symptômes oculaires, notamment la diplopie, altèrent la qualité de vie des
patients. Certaines mesures préconisées il y a quelques années (occlusion d’un œil pour
annuler la diplopie, steri-strips pour lutter contre un ptosis invalidant) restent un pis-aller
et ne peuvent être que temporaires face aux moyens thérapeutiques disponibles
aujourd’hui. De plus, la plupart des études rétrospectives publiées montrent une
35
efficacité des traitements immunosuppresseurs disponibles sur les symptômes oculaires
et laissent supposer une possible diminution du risque de généralisation de la maladie [1,
100].
!Corticothérapie
La corticothérapie est généralement débutée à doses progressives jusqu’à
atteindre une posologie maximale de 1 mg/kg/jour car sa mise en place peut
s’accompagner d’une aggravation temporaire de la symptomatologie dans près de
50% des cas dans les 2 premières semaines [48]. Après régression des symptômes,
la posologie maximale est maintenue pendant 4 à 6 semaines puis réduite selon des
schémas variables. La réduction de la posologie est en moyenne de 10 mg/mois
jusqu’à atteindre une posologie de ½ mg/kg/jour, puis de 5 mg/mois pour aboutir à
un plateau situé aux alentour de 10 mg/jour [40]. Certaines équipes, notamment
outre-Atlantique, prescrivent la corticothérapie en dose alternée un jour sur deux
pour diminuer ses effets secondaires.
Une amélioration significative avec de bons résultats est visible chez 72% à
96% des patients [59, 100]. L’amélioration est rapide, apparaissant entre le
premier et le 21ème
jour pour 85% des patients. Dans la plupart des cas, le
traitement doit être poursuivi avec une posologie réduite mais variable pendant
plusieurs années, 4% à 14% seulement des patients pouvant être sevrés des
corticoïdes [40]. La corticothérapie doit être administrée en une seule dose le
matin à jeun mimant le pic diurne de cortisol endogène. Il n’y a aucune indication
à la fractionner en plusieurs prises journalières.
La question principale dans le traitement de la myasthénie oculaire est de
savoir si la corticothérapie pourrait réduire ou pas le risque de généralisation de la
maladie [51, 57]. Les grandes études rétrospectives publiées sur ce sujet
confirment cette hypothèse [58, 71, 73] mais jamais aucune étude prospective
randomisée n’a été menée permettant d’établir de véritables conduites
thérapeutiques.
36
!Autres immunosuppresseurs
L’Azathioprine (Imurel*) est un bon traitement de fond de la myasthénie. Il
peut être administré seul ou en association avec une corticothérapie, permettant
ainsi de diminuer les besoins en corticoïdes [80]. Son efficacité dans la myasthénie
oculaire a été mise en évidence dans plusieurs études rétrospectives [69] pouvant
permettre un taux de rémission pour près de 40% des patients [72]. L’amélioration
survient après plusieurs semaines de traitement et devient maximale le plus
souvent avant un an de traitement.
D’excellents résultats ont été rapportés avec le Cyclophosphamide (Endoxan*),
seul ou associé aux corticoïdes. L’amélioration des symptômes, liée à la dose
cumulative de Cyclophosphamide, est visible dans 74% des cas et le taux de
rémission complète peut atteindre 58% à 1 an, 86% à 2 ans et100% à 3 ans [82].
Enfin, la ciclosporine permet elle aussi une épargne cortisonique.
L’amélioration clinique, visible dans 96% des cas, survient généralement vers le
6ème
mois, permettant une interruption de la corticothérapie ou une diminution de
sa posologie dans 95% des cas [17].
Le traitement des crises myasthéniques n’est pas détaillé car il doit être réalisé
en réanimation et n’est plus du tout du ressort de l’ophtalmologiste. Il fait
essentiellement appel aux immunoglobulines par voie intra-veineuse et aux
plasmaphérèses.
c) Thymectomie
La place de la thymectomie dans le traitement de la myasthénie reste un sujet
débattu.
S’il existe une augmentation de la taille du thymus sur le scanner thoracique, la
thymectomie s’impose quelque soit la sévérité de la myasthénie, bien plus dans le but
d’éviter l’extension d’un thymome que d’influencer le cours de la maladie. L’exérèse
tumorale doit être la plus complète possible et est souvent associée à une radiothérapie
37
en cas de malignité du fait du caractère très radiosensible de cette tumeur. Le traitement
du thymome n’entraîne par contre que très inconstamment la disparition de la
myasthénie, qui doit la plupart du temps être traitée pour son propre compte.
En dehors de cette situation, ses indications sont larges pour de nombreux auteurs
mais il convient de souligner les incertitudes qui empêchent de dégager un accord
consensuel sur son intérêt et sa place dans la prise en charge thérapeutique. Aucune
étude prospective randomisée, comparant la thymectomie au traitement médical, ne peut
éthiquement être réalisée et il est donc difficile de faire la part de ce qui revient à la
thymectomie dans l’amélioration clinique observée lors du suivi des patients
myasthéniques. Le critère de jugement privilégié est le taux de rémission, qui varie
selon les auteurs entre 8% [10] et 63% [35].
Les rares études comparatives entre thymectomie et traitement médical sont
rétrospectives et la plupart montrent des résultats en faveur de la thymectomie [81].
Celle-ci semble en effet être associée à un taux plus élevé de rémissions (27% contre
6%), d’amélioration clinique (26% contre 13%) et un taux moindre de décès lié à la
maladie (11% contre 34%) [13]. Cependant, ces études sont à mettre en balance avec les
résultats publiés par Grob et al montrant que si la thymectomie permettait un meilleur
taux de rémission dans les années 50, elle n’apporte en revanche aucun bénéfice clinique
aujourd’hui du fait du développement considérable des traitements médicaux et
notamment de la généralisation de l’utilisation des corticoïdes et des
immunosuppresseurs [43].
Les avis concernant la thymectomie dans la myasthénie oculaire pure sont encore
plus divergents avec des données très contradictoires selon les études [30, 94].
L’ensemble des auteurs s’accorde cependant pour dire qu’elle est inutile en cas de
myasthénie séronégative et notamment lors de la présence d’Ac anti-MuSK.
L’ensemble de ces incertitudes explique la diversité des attitudes concernant la
thymectomie chez le patient myasthénique. Les facteurs pronostiques, bien que parfois
contradictoires, sont néanmoins la base des recommandations et des pratiques de
nombreuses équipes. Ainsi, un début précoce, un âge jeune, un délai d’évolution peu
important et une forme généralisée inclinent volontiers à proposer une thymectomie
[40].
En revanche, en cas d’association à un thymome, la thymectomie s’impose quelque
soit la sévérité de la myasthénie, bien plus dans le but d’éviter l’extension de la tumeur
38
que d’influencer le cours de la maladie. L’exérèse tumorale doit être la plus complète
possible et est souvent associée à une radiothérapie du fait du caractère très
radiosensible de cette tumeur. Le traitement du thymome n’entraine par contre que très
inconstamment la disparition de la myasthénie, qui doit la plupart du temps être traitée
pour son propre compte.
9) Myasthénie oculaire et myasthénie séronégative
Certaines formes de myasthénie peuvent rester localisées aux muscles péri-oculaires
(muscles oculo-moteurs, muscle releveur de la paupière supérieure et muscle orbiculaire)
réalisant ainsi une myasthénie oculaire pure. Cependant, cette dichotomie entre myasthénie
généralisée et myasthénie oculaire n’est pas si franche. En effet, les symptômes oculaires sont
la plainte initiale de 75% des patients et sont présents chez 90% des patients atteints de
myasthénie. Près de 50% des patients atteints de myasthénie ont une atteinte oculaire pure au
moment du diagnostic, sans aucun signe évident de myasthénie généralisée. Sur l’ensemble de
ces patients, plus de 60% développeront une myasthénie secondairement généralisée,
généralement dans les 2 à 3 ans suivant le diagnostic [58].
Les 40% de patients gardant une forme de myasthénie oculaire pure sont le sujet de
nombreuses discussions sur l’origine physiopathogénique de cette forme clinique, finalement
de plus en plus considérée aujourd’hui comme un processus pathologique distinct que comme
une forme « modérée » de myasthénie généralisée [39].
Une première hypothèse consistait à considérer une même pathogénie pour tous les
patients atteints de myasthénie ; les patients présentant une atteinte minimale remarquant plus
facilement un ptosis ou une diplopie qu’une faiblesse musculaire. Cette théorie était appuyée
par le fait que certains patients présentant une myasthénie oculaire pure pouvaient présenter
également des anomalies sur l’électromyogramme de muscles distaux.
Cependant, il existe de plus en plus d’arguments immunologiques clairs pour une
pathogénie différente de ces deux formes de myasthénies [97]. En effet, il a été décrit des
différences structurales entre certains récepteurs à l’acétylcholine des muscles oculo-moteurs
39
et des muscles des membres. Ces différences immunologiques, ajoutées au fait que
l’ensemble des méthodes immunochimiques visant à détecter la présence d’Ac anti-RAch
utilisent des antigènes musculaires extra-oculaires, pourraient expliquer le nombre important
de patients séro-négatifs atteints de myasthénie oculaire.
Ces formes séronégatives de myasthénies posent de réels problèmes diagnostiques,
cliniques et thérapeutiques. La plupart des auteurs ayant publié des séries de myasthénies
séronégatives considèrent comme critères diagnostiques indispensables l’existence d’une
fatigabilité fluctuante des muscles crâniens ou des membres et une réponse nette à une
injection d’Edrophonium [91]. Lorsque les critères diagnostiques ne peuvent être réunis de
façon formelle, d’autres pathologies doivent être systématiquement recherchées et l’imagerie
cérébrale doit être systématique afin d’éliminer une tumeur intracrânienne ou un anévrisme,
surtout lorsque les symptômes sont uniquement oculaires.
L’histologie du thymus représente une première différence fondamentale entre myasthénie
séropositive et séronégative. En effet, présents dans 14 à 30% des myasthénies séropositives,
les thymomes sont toujours absents dans les myasthénies séronégatives [68, 103]. La
production intra-thymique d’IgG totales des patients séronégatifs est beaucoup plus faible que
celles des patients séropositifs, avec absence de toute synthèse d’Ac anti-RAch [40]. D’autre
part, l’hyperplasie thymique avec présence de centres germinatifs en grande quantité, visible
dans 40% à 60% des myasthénies séropositives, n’est pas retrouvée dans les myasthénies
séronégatives ou le thymus est considéré comme normal [103], ou involutif dans trois-quart
des cas [29]. En revanche, l’histologie des thymus des patients séronégatifs s’approche de
celle des patients séropositifs par la présence d’aires de cellules T, non retrouvées dans les
thymus de patients sains [105].
Plusieurs arguments, issus en particulier des travaux du groupe d’Oxford, sont venus
depuis une quinzaine d’année confirmer la nature auto-immune des myasthénies
séronégatives, terme aujourd’hui de plus en plus obsolète et prêtant à confusion car certaines
de ces myasthénies dites « séronégatives » présentent en fait d’autres types d’auto-anticorps
dont la physiopathologie reste obscure. Il a tout d’abord été montré que les IgG de patients
présentant une myasthénie séronégative se fixent sur les cellules TE 671 de
rhabdomyosarcomes exprimant non seulement des recepteurs à l’acétylcholine mais
également d’autres antigènes musculaires alors qu’elles ne se fixent pas sur des cellules
embryonnaires rénales n’exprimant que des recepteurs à l’acétylcholine. Ces travaux ont ainsi
40
montré la présence, chez des patients atteints de myasthénie séronégative, d’anticorps se
fixant sur un antigène musculaire différent du récepteur à l’acétylcholine [9].
Il a secondairement été mis en évidence la présence d’anticorps dirigés contre le récepteur
musculaire de la tyrosine kinase (Ac anti-MuSK) chez certains patients atteints de myasthénie
séronégative ; cet anticorps n’étant pas retrouvé dans les myasthénies séropositives. Décrit au
départ comme présent dans 70% des myasthénies séronégatives [46], il semblerait que ces Ac
anti-MUsK ne soient présents que dans 35% à 45% des cas [92, 95].
Enfin, il a été également mis en évidence, chez des patients myasthéniques, l’existence
d’anticorps anti-muscles striés, bon marqueur de la présence de thymome. Ces anticorps, non
spécifiques de la myasthénie, sont présents chez 80% des patients atteints de thymome sans
myasthénie et une augmentation de leur taux plasmatique, chez un patient thymectomisé, doit
faire rechercher une récidive tumorale [18]. Sanders D.B. et al. ont par ailleurs publié une
étude montrant la présence d’un thymome chez 60% des patients atteints de myasthénie à
début précoce avant 50 ans avec anticorps anti-muscles striés, alors qu’un thymome n’était
présent que dans 2% des myasthénies sans anticorps anti-muscles striés [90]. La présence
d’anticorps anti-Titine, antigène-cible majeur des anticorps anti muscles striés, doit donc être
considérée comme un marqueur biologique de thymome, notamment chez les patients
myasthéniques de moins de 60 ans [33, 107].
Cliniquement, myasthénies séronégatives et séropositives sont similaires [98] avec un âge
de début et une répartition entre les sexes comparables. Cependant, il semble qu’un sous-
groupe de myasthénies séronégatives présentent des manifestations oculo-bulbaires
prédominantes [29]. L’anticorps anti-P110, dirigé contre une protéine de membrane et
reconnu par un anti-sérum anti-MuSK, est significativement associé à ces manifestations
myasthéniques oculo-bulbaires [15, 95].
Enfin, la gravité de ces myasthénies séronégatives est variable selon les études : Soliven
montre 20% de crises myasthéniques aussi bien dans les myasthénies séronégatives que
séropositives [98] alors que les résultats des études de Sanders montrent une sévérité moindre
pour les myasthénies séronégatives [91, 92]. Les données du groupe d’Oxford montrent des
déficits moins importants pour les formes séronégatives de myasthénie, la présence
d’anticorps anti-MuSK apparaissant comme un signe de gravité [12], plus fréquente chez les
sujets jeunes de moins de 40 ans et avec une réponse aux traitements anticholinestérasiques
inférieure à 30% des cas [31].
41
La prise en charge d’une myasthénie à point de départ oculaire pose donc deux
principaux problèmes :
-un problème diagnostique d’une part :
Qualifiée de « grande simulatrice » par les neurologues, la myasthénie peut mimer toutes
sortes d’atteintes oculomotrices et de ptosis, à l’origine de tableaux cliniques parfois très
piégeants. De plus, si la batterie d’examens complémentaires disponibles permet souvent le
diagnostic dans les cas de myasthénie généralisée, ceux-ci sont trop souvent négatifs (Ac anti-
RAch négatifs dans 40% à 50% des cas en moyenne [39], test à l’Edrophonium négatif dans
30% des cas [31]) dans les cas de myasthénie oculaire pure, compliquant encore la prise en
charge de ces patients.
Si l’établissement du diagnostic de myasthénie oculaire reste difficile, sa nécessité n’en
est que plus importante en raison d’une possible mise en jeu du pronostic vital en cas de
thymome malin associé ou de généralisation secondaire de la maladie avec survenue possible
de crises myasthéniques.
-un problème thérapeutique d’autre part :
Si les traitements anticholinestérasiques sont assez efficaces dans les cas de myasthénie
généralisée, ils le sont beaucoup moins dans les cas de myasthénie oculaire avec la nécessité
dans 50% des cas de recourir à des traitements régulant le système immunitaire (corticoïdes,
immunosuppresseurs) pour contrôler la symptomatologie.
42
III. MATERIEL ET METHODES
Nous avons étudié tous les patients s’étant présentés en consultation d’ophtalmologie
entre 2002 et 2007 pour un ptosis et/ou une diplopie, et chez qui un diagnostic de myasthénie
a été posé. Au total, 15 patients atteints de myasthénie à point de départ oculaire ont été
étudiés ; tous inclus via la consultation d’ophtalmologie, afin d’illustrer les tableaux cliniques
très variés que peut prendre cette pathologie, allant du simple ptosis isolé au ptosis bilatéral
ou à bascule avec ou sans troubles oculomoteurs.
Les patients ont tous été examinés puis suivis par le même neuro-ophtalmologiste et
ils ont tous bénéficié d’un bilan clinique et biologique en hôpital de jour comprenant :
consultation de neurologie, test à l’Edrophonium, Electromyogramme, recherche d’Ac anti-
RAch, bilan thyroïdien, scanner thoracique et IRM cérébrale. Le suivi des patients était
double : en neuro-ophtalmologie d’une part et en neurologie d’autre part.
L’analyse clinique de nos patients permet de les séparer en
plusieurs groupes en fonction de leur atteinte initiale :
1) patients présentant un ptosis + une diplopie
11 patients sur 15 présentaient un ptosis uni ou bilatéral avec une diplopie.
Parmi ces patients, 5 présentaient une atteinte d’un seul muscle oculo-moteur et 6
une atteinte de plusieurs muscles.
a) Atteinte d’un seul muscle :
La première patiente est une femme de 22 ans pour laquelle le
diagnostic de myasthénie a été posé 5 ans auparavant ; celle-ci s’était
présentée pour prise en charge d’un ptosis à bascule sans diplopie.
43
L’examen objectivait certes un ptosis bilatéral, mais également un déficit
du muscle droit médial droit confirmé au test de Lancaster (illustration 1).
Le test au glaçon était positif avec par ailleurs une fatigabilité de la patiente
et une majoration du ptosis après efforts répétés d’occlusion palpébrale.
Malgré la négativité des examens paracliniques réalisés (test au
Reversol, EMG, recherche d’Ac anti-RAch, scanner thoracique, bilan
thyroïdien), le diagnostic de myasthénie a été retenu sur le caractère
évocateur de la symptomatologie clinique avec instauration d’un traitement
d’épreuve par Ambenonium chlorure (Mytelase*) et régression totale des
symptômes.
Le patient 2 est un homme de 22 ans pour lequel le diagnostic de
myasthénie a été posé à l’âge de 20 ans devant une diplopie verticale
brutale, intermittente, suivie de l’apparition d’un ptosis gauche. L’examen
montrait un déficit du muscle droit inférieur droit associé à un ptosis
gauche variable, augmenté après l’effort avec un test au glaçon positif.
Le bilan réalisé ajoutait des éléments en faveur d’une myasthénie avec
un test au Reversol positif et un décrément à l’EMG. Le bilan biologique
montrait par ailleurs des facteurs anti-nucléaires positifs probablement en
rapport avec un désordre immunologique à l’origine de la myasthénie.
Malgré la négativité des Ac anti-RAch, le diagnostic de myasthénie à
été retenu devant l’ensemble de ces arguments cliniques et paracliniques
avec début d’un traitement par Pyridostigmine (Mestinon*). Ptosis et
diplopie ont peu à peu disparu sous traitement, après un passage par une
parésie du muscle droit supérieur gauche (illustration 2).
.
Le patient 3 est un homme de 78 ans qui s’est présenté en
ophtalmologie un an auparavant pour diplopie verticale brutale et ptosis
droit. L’examen clinique montrait un déficit du muscle droit supérieur droit
objectivé au test de Lancaster, associé à un faux ptosis droit par hypotropie
(illustration 3). Dans les semaines suivantes, une fatigabilité à la
mastication ainsi qu’un réel ptosis gauche sont apparus avec augmentation
du ptosis à l’effort et test au glaçon positif.
44
Le test au Reversol ainsi que la recherche d’Ac anti-RAch étaient
positifs. En revanche, l’EMG s’est avéré non contributif avec notamment
l’absence de décrément. Le bilan thyroïdien a mis en évidence une
hyperthyroïdie ayant abouti au diagnostic final de thyroïdite de Hashimoto,
désordre auto-immun souvent décrit en association avec la myasthénie.
Enfin, la réalisation d’un scanner cervico-thoracique a permis la mise en
évidence d’un volumineux goitre thyroïdien multi-nodulaire et d’une
importante masse thymique dont la malignité a été confirmée à l’examen
anatomo-pathologique lors de l’exérèse chirurgicale.
Le patient a bénéficié d’une radiothérapie post chirurgicale pour le
traitement de son thymome malin et d’un traitement efficace par
Pyridostigmine (Mestinon*) avec régression des symptômes oculaires.
Le patient 4 est une femme pour qui le diagnostic de myasthénie a été
porté à l’âge de 51 ans devant un ptosis bilatéral et une diplopie horizontale
par déficit du muscle droit médial gauche. L’ensemble de l’examen était
très évocateur de myasthénie avec la présence d’un signe de Cogan, un test
au glaçon positif et une fatigabilité à l’effort.
Le test au Reversol était positif, de même que la recherche d’Ac anti-
RAch. L’EMG du muscle orbiculaire était en faveur d’une myasthénie avec
un décrément des potentiels d’action aux stimulations répétées. Le scanner
thoracique a mis en évidence un volumineux thymome malin avec
métastases pleurales. La symptomatologie oculaire a régressé sous
Pyridostigmine à 5 cp/j et la patiente a été traitée par chirurgie +
radiothérapie pour son thymome.
Le patient 5 est un homme de 37 ans qui a consulté en ophtalmologie à
l’âge de 36 ans pour une diplopie horizontale. L’examen clinique
confirmait certes cette diplopie, avec un déficit du muscle droit latéral droit
au test de Lancaster, mais montrait également l’existence d’un petit ptosis
droit non remarqué par le patient, avec un signe de Cogan positif. En
revanche, ce ptosis était peu évocateur de myasthénie avec un test au
glaçon négatif, l’absence de variabilité au cours de l’examen, et l’absence
d’aggravation lors d’efforts répétés d’occlusion palpébrale.
45
L’ensemble des examens paracliniques réalisés s’est avéré négatif : test
au Reversol négatif, EMG normal, absence d’Ac anti-RAch, anti-TSH ou
anti-TPO, bilan thyroïdien normal, TDM thoracique normal. Pour étayer le
diagnostic, une recherche d’Ac anti-MUSK a été réalisée : celle-ci s’est
également avérée négative.
Le diagnostic de myasthénie était donc ici purement clinique face au
caractère non systématisé de l’atteinte musculaire et la fluctuation de la
diplopie. Le patient n’a pas répondu aux traitements anticholinestérasiques
(Pyridostigmine, Mestinon* et Ambenonium chlorure, Mytélase*). Une
corticothérapie a alors été débutée à 50 mg/j puis décroissance secondaire
avec efficacité du traitement et régression des symptômes.
b) Atteinte de plusieurs muscles :
Le patient 6 est une femme ayant consulté à l’âge de 30 ans pour une
diplopie et un ptosis droit augmentant en fin de journée. L’examen clinique
a objectivé le ptosis et la diplopie avec un déficit musculaire touchant
l’ensemble des muscles oculomoteurs mais prédominant sur les muscles
droits médiaux et droits supérieurs, confirmé au test de Lancaster.
L’ensemble des examens complémentaires était très évocateur de
myasthénie (test au Reversol positif, décrément à l’EMG) et la recherche
d’Ac anti-RAch a confirmé le diagnostic par sa positivité. Le scanner
thoracique réalisé a mis en évidence un reliquat thymique.
La patiente a été traitée de manière efficace par Ambenonium
(Mytélase*) à 3 cp/jour.
Le patient 7 est un homme d’origine asiatique qui a été adressé à la
Fondation Ophtalmologique de Rothschild à l’âge de 58 ans pour prise en
charge d’un ptosis bilatéral, plus important du coté droit, variable et
augmenté à la fatigue. Ce patient avait par ailleurs présenté un épisode de
diplopie fugace quelques semaines avant l’apparition du ptosis. L’examen
clinique montrait un ptosis bilatéral augmenté à l’effort avec un test au
46
glaçon positif, mais une tonicité normale des muscles orbiculaires. Par
ailleurs, l’examen a montré l’existence associée de troubles oculo-moteurs
(parésie des muscles oblique supérieur gauche et droit supérieur droit),
confirmés au test de Lancaster (illustration 4). Le reste de l’examen
clinique, et notamment l’examen neurologique, était strictement normal.
Le bilan biologique montrait une très légère perturbation du bilan
hépatique à type de cytolyse hépatique (discrète augmentation des ASAT,
ALAT et Gamma GT), avec présence d’anticorps anti-Hbs. Le bilan auto-
immun a mis en évidence la présence d’Ac anti-RAch à un faible taux,
ainsi que des Ac anti-muscles lisses et Ac anti-DNA natif. Anticorps anti-
neuronaux, Facteurs Anti-nucléaires, et Anticorps anti-thyroïdiens étaient
négatifs. L’électromyogramme était normal et le scanner thoracique ne
montrait qu’une ascension de la coupole diaphragmatique.
Devant cette perturbation du bilan hépatique, un scanner abdominal a
été réalisé, montrant un carcinome hépato-cellulaire de grade III
(illustration 4), dont l’exérèse chirurgicale et l’examen anatomo-
pathologique ont montré le caractère moyennement différencié avec
infiltrat lymphocytaire B polymorphe en ilots. Par ailleurs, l’examen du
foie ne montrait aucun stigmate de cirrhose ou d’hépatite B, confirmant le
caractère primitif du carcinome. Le taux L’alphafoetoproteine, marqueur
de carcinome hépatique, était de 64700 mg/ml.
Un mois après la chirurgie carcinologique, le ptosis et la diplopie
avaient totalement régressé et le taux d’alphafoetoproteine était tombé à
186 mg/ml, confirmant l’origine probablement paranéoplasique du
syndrome myasthénique.
Trois mois après la chirurgie, une diplopie verticale et oblique associée
à un ptosis droit fluctuant sont réapparus, avec un taux d’Ac anti-RAch à
12,8nM/L. Un traitement par Pyridostigmine, Mestinon* à été débuté ayant
permis la disparition des symptômes.
Le patient 8 est une femme de 65 ans s’étant présentée 3 ans
auparavant à la Fondation Ophtalmologique de Rothschild pour ptosis droit
associé à une diplopie oblique d’installation rapide. L’examen clinique
montrait une hypoaction de l’ensemble des muscles oculomoteurs mais
47
respectant le muscle droit latéral aux deux yeux (illustration 5). Le test de
Lancaster objectivait cette atteinte avec un aspect simulant une atteinte
bilatérale de la troisième paire crânienne (illustration 6). La patiente
présentait par ailleurs des paresthésies de la face qui ont motivé la
réalisation d’une IRM cérébrale afin d’éliminer une urgence vasculaire ou
tumorale au niveau du tronc cérébral. Celle-ci s’est avérée normale.
L’ensemble des examens complémentaires ont été peu contributifs. En
effet, la patiente présentant une bradycardie, le test au Reversol était donc
contre-indiqué. Par ailleurs, l’EMG du muscle orbiculaire était normal et le
bilan biologique à la recherche de stigmates d’un dérèglement auto-immun
(Ac anti-Rach, Ac anti-TSH, Ac anti-TPO, Ac anti-MUSK) était négatif.
Enfin, le scanner thoracique ne montrait ni reliquat thymique, ni processus
tumoral.
Après avoir donc éliminé toute pathologie pouvant se traduire par le
même tableau clinique, et malgré la négativité de l’ensemble des examens
complémentaires, le diagnostic de myasthénie a été suspecté devant le
caractère légèrement fluctuant du ptosis et un traitement d’épreuve a été
mis en place par Pyridostigmine, Mestinon*. Les troubles oculomoteurs se
sont très légèrement améliorés sous traitement, transformant ce tableau de
paralysie partielle bilatéral de la troisième paire crânienne en un tableau de
fausse ophtalmoplégie inter-nucléaire bilatérale par régression des troubles
de la verticalité. Face à l’efficacité très partielle du traitement, les
anticholinestérasiques ont été remplacés par un traitement par
corticothérapie orale avec régression totale des symptômes oculomoteurs et
du ptosis.
Le patient 9 est un homme ayant présenté à 41 ans un ptosis gauche
associé à une diplopie verticale brutale, augmentée en fin de journée.
L’examen clinique objectivait le ptosis ainsi qu’une diplopie en rapport
avec une parésie des muscles oculo-moteurs droit supérieur, droit inférieur
et droit médial gauches, le droit latéral étant respecté. Le tableau clinique
était tout à fait évocateur d’atteinte partielle de la troisième paire crânienne
gauche. Une imagerie cérébrale en coupes fines par résonance magnétique
a été réalisée afin d’éliminer toute cause neuro-vasculaire. L’apparition
48
secondaire d’un ptosis droit, associée à l’augmentation des symptômes à la
fatigue et en fin de journée, a fait évoquer le diagnostic de myasthénie
oculaire avec réalisation d’un bilan complet en hôpital de jour.
Parmi les examens complémentaires, seul le test au Reversol s’est avéré
contributif avec une nette diminution des symptômes ; le reste du bilan, et
notamment la recherche d’Ac anti-RAch et le scanner thoracique étaient
négatifs.
Un traitement d’épreuve par Pyridostigmine (Mestinon*) a été instauré,
avec une efficacité partielle, puis remplacé par une corticothérapie avec
régression totale des symptômes depuis maintenant 2 ans.
Le patient 10 est un homme de 70 ans ayant consulté 3 ans auparavant
à la Fondation ophtalmologique de Rothschild pour une diplopie
binoculaire. L’examen clinique montrait une ophtalmoplégie bilatérale
quasi complète, plus importante du coté gauche, associée à un ptosis
bilatéral majoré à l’effort, avec présence d’un signe de Cogan et d’un test
au glaçon positif (illustration 7).
Si le test au Reversol n’a pas pu être réalisé en raison de contre-
indications cardiaques, le reste du bilan complémentaire a apporté d’autres
arguments en faveur d’une myasthénie oculaire, et notamment un taux
d’Ac anti-RAch élevé ainsi qu’une positivité des Ac anti-ADN natif,
probablement lié au contexte de désordre immunitaire.
Après avoir éliminé un thymome par un scanner thoracique, un
traitement anticholinestérasique par Pyridostigmine a été débuté, sans
aucune efficacité. Il a fallu instaurer une corticothérapie jusqu’à 70 mg/jour
diminuée progressivement puis relayée par un traitement
immunosuppresseur par Azathioprine (Imurel*) pour voir régresser les
symptômes oculaires.
Le patient 11 de ce groupe « diplopie + ptosis » s’est présenté en
consultation à 55 ans pour une diplopie isolée sans ptosis initial. L’examen
clinique et le test de Lancaster montraient une parésie du muscle droit
latéral gauche. Quelques semaines après la consultation, le patient a
présenté un ptosis gauche (illustration 8), augmentant à l’effort, avec un
49
test au glaçon faiblement positif, associé à une majoration des troubles
oculo-moteurs avec apparition d’un déficit des muscles droit supérieur
gauche et droit inférieur droit.
Le taux d’Ac anti-RAch s’est avéré augmenté et le scanner thoracique a
permis la mise en évidence d’un volumineux thymome malin avec
envahissement pulmonaire et métastases péricardiques. Ce patient a
bénéficié d’un traitement médico-chirurgical de son thymome. Le
traitement anticholinestérasique a été inefficace et une corticothérapie à 60
mg/j a été nécessaire pour contrôler les symptômes oculaires.
2) Ptosis isolé
Deux patients se sont présentés en consultation avec un ptosis isolé, sans aucun
trouble oculomoteur.
Le premier patient (patient 12) est une femme de 55 ans s’étant présentée pour
un ptosis gauche apparu trois semaines auparavant. L’examen ophtalmologique
était strictement normal à l’exception de ce ptosis unilatéral variable au cours de
l’examen, répondant là encore au test au glaçon, et d’une fatigabilité du muscle
orbiculaire (illustration 9). Par ailleurs, la patiente se plaignait d’une voix
nasonnée avec quelques épisodes de troubles de déglutition depuis quelques jours.
Enfin on notait, dans ses antécédents, une hypothyroïdie traitée et équilibrée par
Néomercazole*.
Le test au Reversol a confirmé la suspicion de myasthénie qui se trouvait
probablement en phase de généralisation avec l’apparition de cette faiblesse des
muscles pharyngés.
Un traitement par Pyridostigmine à été mis en place avec augmentation de la
posologie jusqu’à 6 comprimés par jour, sans aucune efficacité, remplacé par une
corticothérapie orale avec régression des symptômes.
L’autre patiente (patient 13) est une femme de 59 ans s’étant présentée 4 ans
auparavant à la Fondation Rothschild pour un ptosis droit stable depuis plusieurs
50
mois. Le diagnostic de myasthénie avait déjà été évoqué avec réalisation de
nombreux bilans, tous négatifs. Cette patiente avait par ailleurs déjà été traitée par
Mestinon* et par corticothérapie, sans aucune efficacité sur son ptosis.
L’examen clinique mettait en évidence un ptosis isolé, très évocateur de
myasthénie, majoré à l’effort, avec présence d’un signe de Cogan et d’un test au
glaçon positif.
Un nouveau bilan a été réalisé en hôpital de jour, lui aussi non contributif. Le
test au Reversol était contre-indiqué en raison d’antécédents cardiaques et
l’ensemble du bilan immunologique (recherche d’Ac anti-RAch, anti-MuSK, anti-
TPO, anti-TSH) et électrophysiologique était négatif. Le scanner thoracique en
revanche a permis la mise en évidence d’un reliquat thymique.
Face aux caractéristiques cliniques du ptosis associées au reliquat thymique, le
diagnostic de myasthénie a été retenu. Cependant, aucun traitement n’étant
efficace sur ce ptosis fixé, il a été traité chirurgicalement par résection du muscle
releveur.
3) Diplopie isolée
Deux patients se sont présentés en consultation pour une diplopie isolée sans
ptosis.
Le premier patient (patient 14) est une femme de 52 ans ayant présenté comme
mode d’entrée dans la myasthénie une diplopie verticale brutale, fluctuante, avec
atteinte, à l’examen clinique, du muscle droit inférieur droit. Le reste de l’examen
clinique était strictement normal. Le test au Reversol était positif avec régression
complète de la diplopie quelques minutes après le début du test mais le reste du
bilan étiologique n’apportait aucun autre élément en faveur d’une myasthénie
oculaire. Par ailleurs, le scanner thoracique ne mettait pas en évidence d’anomalie
thymique.
La patiente a été traitée par Pyridostigmine, sans succès du fait d’une mauvaise
tolérance au traitement avec l’apparition d’effets secondaires cholinergiques
51
généraux. La Pyridostigmine a alors été remplacée par un traitement par
Ambénonium chlorure (Mytélase*), beaucoup mieux toléré par la patiente avec
régression des signes ophtalmologiques.
Trois ans après le début de sa maladie, la patiente s’est représentée en
consultation pour récidive de sa diplopie associée à des troubles de la déglutition.
Un nouvel électromyogramme a alors été réalisé montrant, lors des stimulations
répétées, un net décrément des potentiels d’action, tout à fait évocateur d’une
généralisation de sa myasthénie, mal contrôlée par le traitement par Mytélase*. La
posologie du traitement a alors été augmentée mais il a très vite été mal toléré par
la patiente. Un traitement par corticoïdes par voie orale a été débuté mais toujours
sans aucune efficacité sur les signes musculaires qui n’ont pu être contrôlés que
par la mise en place d’un traitement immunosuppresseur par Azathioprine
(Imurel*), à une posologie de deux comprimés par jour.
Si le mode d’entrée dans la myasthénie se fait souvent par la voie
ophtalmologique, la généralisation de la maladie se fait, en règle générale, dans les
deux premières années suivant le début de la myasthénie oculaire. Ce cas montre
bien la nécessité d’un suivi régulier et à long terme pour les patients atteints de
myasthénie oculaire.
Le deuxième patient (patient 15) est une femme de 28 ans ayant présenté une
association peu commune de 2 pathologies auto-immunes. La patiente s’est
présentée à l’âge de 18 ans à la Fondation Ophtalmologique de Rothschild pour
une diplopie isolée. A l’interrogatoire, la patiente reconnaissait par ailleurs avoir,
depuis l’apparition de cette diplopie ou quelques jours après, une faiblesse
musculaire des membres inférieurs et des troubles de déglutition. Le diagnostic de
myasthénie a été posé avec la présence au scanner thoracique d’une hyperplasie
thymique sans critères de malignité lors de son exérèse chirurgicale.
Un traitement par Ambénonium chlorure a été débuté, au départ sans efficacité
sur les troubles musculaires, puis secondairement associé à une corticothérapie
avec régression des symptômes.
Secondairement, la patiente a présenté des épisodes de névrites optiques à
répétition, avec mise en évidence sur l’IRM médullaire d’un hypersignal de trois
corps vertébraux de la substance blanche. La recherche positive d’anticorps anti-
52
Neuro-Myélite Optique (Ac anti-NMO) a permis le diagnostic de syndrome de
Devic.
53
IV. RESULTATS
Comme l’ensemble des maladies auto-immunes prédominant chez la femme, notre
série de myasthénies à point de départ oculaire montre une très légère prépondérance
féminine avec 8 femmes pour 7 hommes. La moyenne d’âge des patients est de 50 ans avec
des extrêmes allant de 22 à 78 ans et un âge moyen lors du diagnostic de la maladie de 45,4
ans avec des extrêmes allant de 17 à 77 ans.
Sur les 15 patients, 3 ont consulté en ophtalmologie pour prise en charge d’un ptosis
isolé, 5 ont consulté pour un ptosis associé à une diplopie et 7 pour une diplopie isolée sans
ptosis. A l’examen, on trouvait en fait un ptosis chez 13 patients (87%) parmi lesquels
84,6% présentaient également des troubles oculo-moteurs. Onze patients sur quinze dans
notre série (soit près de 75%) ont débuté leur myasthénie par l’association ptosis + troubles
oculo-moteurs (annexe 3). Le nombre de patients ayant débuté leur myasthénie par un
ptosis isolé ou des troubles oculomoteurs isolés était respectivement de 2 patients (12,5%) et
de 2 patients (12,5%).
Treize patients sur quinze (87%) présentaient une augmentation des symptômes
oculaires en fin de journée, très évocatrice de myasthénie. Parmi les 2 patients ne décrivant
pas de variabilité des symptômes, et notamment pas de variabilité au cours de l’examen, 1
patient présentait une parésie isolée du muscle droit latéral droit, évocatrice de paralysie de
la sixième paire crânienne.
Parmi les 13 patients présentant un ptosis, un signe de Cogan a été recherché chez 7
patients et était présent chez 5 patients, soit 71,4%, et le test au glaçon, réalisé chez 10
patients, était positif pour 9 patients, soit 90% (annexe 3).
Trois patients ont généralisé leur myasthénie dans notre étude, dont deux (patients
12 et 15) de manière très précoce, dans les jours suivant l’apparition des symptômes
oculaires et avant même l’instauration de tout traitement. Le troisième patient (patient 14) a
généralisé sa myasthénie oculaire 3 ans après le début du traitement par Ambénonium
Chlorure.
54
L’ensemble des résultats des examens complémentaires est résumé dans l’annexe 4 :
-Le test à l’Edrophonium (Reversol) a été réalisé chez 9 patients et était contre-
indiqué chez 3 patients. Il s’est avéré positif chez 7 patients, soit 77,8%.
-L’électromyogramme en stimulations répétées à basse fréquence a été réalisé chez
10 patients et était positif lors de la prise en charge initiale des patients dans 30% des cas.
La patiente 14, qui présentait un électromyogramme non contributif lors du diagnostic de sa
maladie a présenté, 3 ans après le début de sa myasthénie à point de départ oculaire, des
signes de généralisation de sa maladie avec apparition à l’EMG d’un décrément lors des
stimulations répétées à basse fréquence.
-La recherche d’Ac anti-RAch a été réalisée chez 12 patients sur 15 et était positive
chez 5 patients, soit 41,6% des cas. Sur les 7 patients séronégatifs, 5 ont bénéficié d’une
recherche d’Ac anti-MuSK ; les résultats étaient tous négatifs.
-Un scanner thoracique a été réalisé chez tous les patients. Il était normal dans
53,3% des cas (8 patients) mais à permis de mettre en évidence un thymome malin chez 3
patients sur 15 soit 20% des patients, chacun deux présentant des Ac anti-RAch positifs.
Enfin, 2 patients présentaient un reliquat thymique au scanner thoracique, 1 patient
présentait une hyperplasie thymique sans aucuns critères de malignité après son exérèse
chirurgicale et 1 patient présentait une ascension de la coupole diaphragmatique liée à un
volumineux carcinome hépato-cellulaire.
-La recherche de manifestations auto-immunes associées a été systématique chez les
15 patients et a permis de mettre en évidence une hyperthyroïdie avec présence d’Ac anti-
TPO et anti-TSH chez une patiente. Deux autres patients présentaient une perturbation du
bilan auto-immun avec positivité des Facteurs Anti-Nucléaires pour le premier, et présence
d’Ac anti-ADN natif pour le deuxième. Enfin, une quatrième patiente (patiente n°15) a
présenté une association auto-immune peu commune avec la myasthénie : un syndrome de
Devic avec présence d’Ac anti-Neuro-myélite Optique.
Sur le plan thérapeutique, huit patients sur quinze, soit 53,3%, ont nécessité la mise
en place d’une corticothérapie par voie orale pour contrôler leur myasthénie.
55
V. DISCUSSION
Cette série, malgré le nombre limité de patients, présente un intérêt particulier pour
l’ophtalmologiste car le mode de recrutement des patients est ici uniquement
ophtalmologique et montre, une fois de plus, le portail qu’est l’ophtalmologie pour divers
maladies dont la gravité peut s’étendre bien au delà de l’œil et qu’il est primordial de
savoir dépister pour éviter des conséquences dramatiques. Il est important de garder à
l’esprit qu’un simple ptosis peut révéler un thymome ou des troubles respiratoires
nécessitant une prise en charge urgente en réanimation.
La plupart des études publiées aujourd’hui sur ce sujet ont été menées par des
neurologues et visent essentiellement à comparer les moyens thérapeutiques, notamment
lors des crises myasthéniques et la gestion de ces patients en réanimation. Cependant, si le
traitement de cette pathologie est généralement pris en charge par un neurologue,
l’ophtalmologiste et notamment le chirurgien palpébral, qui est amené à examiner divers
ptosis, ou le strabologue sont en première ligne pour le diagnostic de myasthénie et
doivent s’attacher à dépister ptosis et troubles oculo-moteurs non chirurgicaux. Une
indication chirurgicale mal posée, sur une myasthénie passée inaperçue, peut avoir de
lourdes conséquences, notamment lors de l’utilisation des drogues anesthésiques qui
peuvent déclencher une crise myasthénique mettant en jeu le pronostic vital du patient.
Le nombre réduit de patients dans cette série ne permet pas de comparaison
statistique fiable avec les données de la littérature du fait d’une puissance statistique trop
faible, mais autorise cependant certaines remarques et met déjà en évidence le
polymorphisme clinique de la myasthénie à point de départ oculaire.
Tout d’abord, on note dans cette série un faible taux de généralisation par rapport
aux données publiées. En effet, selon les auteurs, environ 2/3 des patients généralisent leur
myasthénie dans les 2 à 3 ans suivant le diagnostic [37, 58]. Nous avons, dans notre série,
seulement 3 patients (soit 20%) présentant une myasthénie généralisée, ce qui est
probablement lié au biais de recrutement que constitue la consultation d’ophtalmologie,
un patient présentant des signes de myasthénie généralisée s’orientant sûrement plus
directement vers un neurologue. Deux de ces trois patients (patients 12 et 15) ont
généralisé leur myasthénie de manière très précoce, dans les jours suivant l’apparition des
56
symptômes oculaires et présentaient donc déjà, dès la première consultation
d’ophtalmologie, une myasthénie en cours de généralisation. Le troisième patient (patient
14) a généralisé sa myasthénie oculaire trois ans après le début d’un traitement par
Ambénonium Chlorure. C’est donc, finalement, sur une moyenne de suivi de 3,5 ans et
sur un total de 13 patients traités initialement pour une myasthénie oculaire pure, un seul
patient, soit 7,8%, qui a généralisé sa myasthénie.
Ceci soulève un autre point important : le rôle particulier de
l’ophtalmologiste dans la prise en charge des patients myasthéniques. Du fait du mode
d’évolution de cette pathologie débutant souvent par une atteinte oculaire, il voit en effet
ces patients souvent bien avant le neurologue. Si un certain nombre de myasthénies
peuvent passer inaperçues lorsque le patient n’est pas examiné par un ophtalmologiste
aguerri, la plupart des myasthénies oculaires peuvent en revanche être diagnostiquées par
l’ophtalmologiste qui s’attache à rechercher des signes l’orientant vers cette pathologie
(Cogan, variabilité, saccades hyper-hypométriques, test au glaçon). Par ailleurs, les
traitements anticholinestérasiques n’étant que partiellement efficaces sur les symptômes
ophtalmologiques, près de 50% des patients devront avoir recours à une corticothérapie
[59]. Cette prise en charge adaptée avec mise en route précoce d’un traitement immuno-
modulateur pourrait ainsi permettre, selon certains auteurs, une diminution du risque de
généralisation de la maladie expliquant le faible taux de généralisation dans notre série [1,
58, 71, 73, 100]; les patients ayant tous bénéficié d’une prise en charge thérapeutique très
précoce, généralement 4 à 5 semaines au maximum après le début de leur tout premier
symptôme.
Une autre remarque importante au regard de cette série est le nombre de thymomes
malins dépistés, mettant encore l’accent sur la nécessité du diagnostic précoce et du bilan
exhaustif de la myasthénie, deux de ces thymomes ayant déjà métastasé lors du diagnostic
de la maladie.
En effet, sur 15 patients, 3 présentaient un thymome malin (annexe 5), soit 20%
des patients ; les données publiées dans la littérature montrant un taux de thymome
associé de 10 à 20% [37, 40]. Deux des trois thymomes malins présentaient des
métastases, pleurales pour le premier (patient 4) et péricardiques pour le second (patient
11). En accord avec les différents travaux publiés sur ce sujet, affirmant qu’une
myasthénie associée à un thymome n’est jamais séro-négative [39], les trois patients
57
atteints de thymome malin dans cette série présentaient également un fort taux d’Ac anti-
RAch.
Par ailleurs, la gravité de ces thymomes n’était en rien liée à l’importance des
symptômes myasthéniques ; les deux patients atteints de thymome métastasé ne présentant
en effet qu’une atteinte ophtalmologique et de surcroît assez limitée (ptosis et parésie d’un
seul muscle oculomoteur). Les classifications histologiques récentes [53, 70] qui reposent
sur la ressemblance des cellules néoplasiques avec les différents types de cellules
épithéliales thymiques, permettent de montrer que le type histologique est un facteur
pronostic indépendant de la myasthénie [84, 86]. Ainsi, les tumeurs médullaires et mixtes
seraient des tumeurs bénignes, sans risque de récidive même en cas d’effraction
capsulaire ; à l’inverse, les carcinomes thymiques auraient le plus mauvais pronostic. En
revanche, si le type histologique apparaît comme un facteur de risque indépendant, il
convient de préciser qu’il est très corrélé au caractère invasif de la tumeur [40].
Le septième patient de notre série met en lumière un point important de la
myasthénie. En effet, celui-ci présente une myasthénie oculaire comme probable
syndrome paranéoplasique d’un hépatocarcinome primitif. L’origine paranéoplasique ici
ne peut pas être certaine mais la disparition des symptômes après exérèse tumorale chez
notre patient laisse à penser qu’il existait tout de même bien un lien entre les deux
pathologies.
Divers auteurs s’accordent pour dire qu’il existe une association plus fréquente que
la normale entre myasthénie et cancer, mais sans réelles données chiffrées. En effet, si la
myasthénie est considérée comme une pathologie auto-immune à part entière, survenant le
plus souvent en dehors de tout processus malin, celle ci peut également apparaître sous
forme d’un syndrome paranéoplasique, témoin de l’existence d’une tumeur maligne. De
nombreux auteurs considèrent d’ailleurs aujourd’hui que la myasthénie doit être
considérée comme un syndrome paranéoplasique lorsqu’elle est associée à un thymome
[22].
Si le thymome reste de loin la tumeur la plus fréquemment associée à la
myasthénie, il a été décrit la survenue possible d’autres tumeurs pouvant entrainer
l’apparition d’un syndrome paranéoplasique myasthénique. Dans la littérature, nous
n’avons trouvé qu’un seul cas clinique publié sur l’association d’une myasthénie avec un
hépatocarcinome [79], et un autre publié sur une association avec un carcinome rénal
58
[102]. Les deux patients présentaient, comme c’est le cas pour notre patient, des Ac anti-
RAch et l’absence de thymome.
Enfin, il faut préciser qu’en cas de myasthénie d’origine paranéoplasique, le taux
d’Ac anti-RAch semble être un bon marqueur d’évolutivité de la tumeur maligne. En
effet, un patient présentant une myasthénie stable sous traitement, associée à un thymome
traité, voit généralement son taux d’Ac anti-RAch diminuer. Une augmentation du taux
d’Ac anti-RAch doit absolument faire rechercher une récidive du thymome ou l’existence
de métastases à distance [75].
De nombreux cas ont déjà été publiés montrant l’association d’une myasthénie
avec une maladie démyélinisante du système nerveux central, association qui semble
augmenter depuis les vingt dernières années [8].
Les patients atteints de neuro-myélite optique (ou syndrome de Devic) présentent
souvent un désordre auto-immun associé tel qu’un Lupus Erythémateux Disséminé, un
syndrome de Gougerot Sjögren ou une anémie hémolytique [20, 106]. Cependant, très peu
de cas présentant une myasthénie associée à une neuro-myélite optique prouvée par la
présence d’anticorps plasmatiques anti-Neuro-Myélite Optique (anti-NMO) ont été
publiés. La plus grosse série publiée sur ce sujet est celle d’Ilya Kister dans Archives of
Neurology qui a présenté quatre cas de myasthénies thymectomisées ayant développé,
quelques années après la thymectomie, un syndrome de Devic [54]. Les quatre patients
présentés dans cette étude ont développé une myasthénie précocement, avant l’âge de 40
ans, confirmée par la présence d’Ac anti-RAch. Chacun des patients a bénéficié d’une
thymectomie qui a montré la présence d’une hyperplasie thymique chez 3 patients sur 4.
Ces patients ont ensuite développé une neuro-myélite optique entre un et dix ans après
leur thymectomie, avec présence d’Ac anti-NMO chez deux patients.
La patiente de notre série (patiente numéro 15) ayant développé un syndrome de
Devic est très similaire à ceux présentés par Ilya Kister dans son étude : il s’agit d’une
patiente jeune, ayant débuté une myasthénie généralisée à l’âge de 18 ans par la présence
de troubles oculo-moteurs, d’une faiblesse musculaire des membres inférieurs et de
troubles de la déglutition. Le scanner thoracique puis l’exérèse chirurgicale du thymus ont
montré la présence d’une hyperplasie thymique sans critères de malignité. Cette patiente a
secondairement développé des épisodes de névrites optiques à répétition, avec présence
d’Ac anti-NMO ayant conduit au diagnostic de neuro-myélite optique.
59
Cette association entre myasthénie et forme rémanente de neuro-myélite optique
est en accord avec la surreprésentation, aujourd’hui bien documentée, des désordres
immunitaires au sein des patients atteints de neuro-myélite optique. Dans la plus grande
étude de cohorte publiée sur la neuro-myélite optique [34], un tiers des patients atteints de
forme rémanente de cette pathologie présentait un désordre auto-immun associé.
Myasthénie et syndrome de Devic sont deux pathologies rares et au regard des données
publiées sur les neuro-myélites optiques, montrant une fréquence de la myasthénie chez
ces patients de 2-3% soit plus de cent fois supérieure à celle de la population générale, il
semble peu probable que la survenue concomitante de ces deux maladies chez un même
patient soit due au hasard.
Il est intéressant de noter que pour l’ensemble de ces patients, la myasthénie a
toujours précédé la neuro-myélite optique, qui est survenue une à plusieurs années après la
thymectomie. Par ailleurs, une étude de suivi au long cours de patients thymectomisés a
montré que 12,5% d’entre eux développent secondairement une pathologie auto-immune
[41]. Ceci illustre bien le rôle paradoxal du thymus mis en évidence sur des modèles
animaux, protégeant de certaines pathologies auto-immunes mais pouvant en potentialiser
d’autres [2].
Une des hypothèses avancées pour expliquer l’association de ces deux maladies
auto-immunes est que le dérèglement immunologique des cellules B au cours de la
myasthénie pourrait être exacerbé par la perte du contrôle thymique des cellules auto-
réactives après thymectomie, favorisant chez certains patients la survenue d’une neuro-
myélite optique [54].
60
VI. CONCLUSION
La myasthénie reste une maladie rare mais que tout ophtalmologiste est amené à
rencontrer au moins une fois dans sa carrière.
Par la place particulière qu’il occupe parmi les différents médecins que le patient sera
amené à consulter au cours de son suivi, l’ophtalmologiste joue un rôle important dans la
précocité du diagnostic de la maladie. En effet, si le traitement et le suivi de la maladie sont le
plus souvent pris en charge par un neurologue, il est primordial que l’ophtalmologiste en
connaisse au moins les modalités diagnostiques pour deux raisons essentielles :
-D’une part pour éviter un retard diagnostique qui, du fait du potentiel évolutif de
la maladie, pourra avoir des conséquences regrettables pour ces patients, laissant le
temps à une tumeur associée de métastaser ou à une crise myasthénique de survenir,
notamment lors d’une prise médicamenteuse.
-D’autre part, pour instaurer de manière précoce un traitement adapté, notamment
immuno-modulateur, semblant diminuer le risque de généralisation de la maladie.
Ces deux mesures confèrent ainsi à l’ophtalmologiste un rôle majeur dans la prise en
charge au moins initiale, sinon globale de ces patients myasthéniques, permettant de diminuer
la morbidité de la maladie par une prise en charge précoce et adaptée.
Une collaboration étroite entre ophtalmologistes et neurologues est primordiale pour
assurer un suivi adéquat de ces patients et permettre d’améliorer leur qualité de vie en
minimisant, dans la mesure du possible, les effets secondaires des traitements médicaux
administrés.
61
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p. 885-90.
70
ANNEXES
Annexe N°1 :
Echelle de cotation de la force
musculaire au cours de la
myasthénie. (Gajdos, P.,
Myasthenia gravis. Rev Prat,
2002. 52(1): p. 71-7.)
71
Annexe N°2 :
Médicaments contre-indiqués dans la myasthénie, risquant de déclencher
une crise myasthénique. (Gajdos, P., Myasthenia gravis. Rev Prat, 2002.
52(1): p. 71-7.)
72
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ILLUSTRATIONS
Test au glaçon
Illustration 1 :
Patiente présentant un ptosis droit associé à un déficit du muscle droit médial
droit. Après test au glaçon, régression complète du ptosis droit et relâchement
de la rétraction palpébrale gauche due aux lois de Hering dévoilant un ptosis
gauche associé.
76
Illustration 2 :
Suivi de l’évolution de la
diplopie du patient 2, objectivée
au test de Lancaster.
A. parésie du muscle droit
inférieur droit avec hyperaction
du droit inférieur gauche due
aux lois de Hering.
B. introduction du traitement
par Pyridostigmine (Mestinon*)
et diminution de la faiblesse du
muscle droit inférieur droit.
C. normalisation quasi-
complète des troubles oculo-
moteurs sous traitement.
D. apparition secondaire d’une
parésie du muscle droit
supérieur gauche.
E. myasthénie stabilisée sous
traitement par Mestinon* avec
test de Lancaster sub-normal.
77
Illustration N°3 : Test de Lancaster du patient 3 présentant une
diplopie verticale par parésie du muscle droit supérieur droit
ayant permis la découverte d’un volumineux thymome malin.
Amélioration de la diplopie après traitement du thymome et
traitement médical par Mestinon*.
78
canner abdominal sans injection de produit de contraste S
Scanner abdominal avec injection de produit de contraste
Illustration 4 :
Test de Lancaster du
septième patient
présentant un ptosis
bilatéral associé à une
parésie des muscles
oblique supérieur gauche
et droit supérieur droit
(ci-dessus).
Ci-contre, scanner
abdominal sans et avec
injection mettant en
évidence un carcinome
hépatique primitif à
l’origine d’un syndrome
myasthénique
paranéoplasique.
79
Illustration 5 :
Patiente présentant une hypoaction de l’ensemble des muscles oculo-
moteurs mais respectant les deux muscles droits latéraux, simulant une atteinte
par
ptosis droit avec rétraction palpébrale gauche
econdaire aux lois de Hering.
tielle bilatérale de la troisième paire crânienne.
Les paupières montrent un
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80
Illustration 6 :
Patiente présentant un
tableau de paralysie de la
troisième paire crânienne
bilatérale (patiente numéro
8).
Un diagnostic de
myasthénie à été posé et un
traitement par
Pyridostigmine débuté
avec une efficacité
moyenne sur la diplopie.
Les troubles de la
verticalité ont disparu sous
traitement par Mestinon*,
mais il persiste une
diplopie horizontale liée à
une faiblesse des 2 droits
médiaux, simulant une
ophtalmoplégie
internucléaire bilatérale.
Apres introduction d’une
corticothérapie, régression
complète des troubles
oculo-moteurs.
81
Illustration 7 :
Patient présentant une ophtalmoplégie bilatérale quasi-complète associée à un
ptosis bilatéral, prédominant à gauche.
82
Illustration 8 :
Patient présentant un ptosis gauche associé à une parésie du muscle droit latéral
gauche. Le bilan exhaustif de myasthénie a permis la découverte d’un thymome
malin avec envahissement pulmonaire et métastases péricardiques.
83
84
Test au glaçon
Illustration 9 :
Patiente numéro 12 présentant un ptosis gauche isolé, sans troubles oculo-
moteurs. Disparition complète du ptosis gauche après test au glaçon. La patiente
présente par ailleurs des signes de généralisation de myasthénie : voix nasonnée
et troubles de déglutition.
