Patrice Lopes Service de Gynécologie et Médecine de la Reproduction CHU de Nantes

Patrice LopesService de Gynécologie et Médecine de la Reproduction

CHU de [email protected]

AFEM 27/11/2004

Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ?

Point de vue du clinicien sur les aspects sénologiques.

• 1942 : introduction des traitements hormonaux de la ménopause• Juin 68 : « Feminine forever » Robert A Wilson • Années 80-90 : de nombreuses publications ont souligné l’intérêt du THS

– Plausibilité Biologique : paramètres intermédiaires– Etudes épidémiologiques– Satisfaction des patientes

• INDICATIONS DU THM – Court terme : symptômes climatériques, troubles génito-urinaires– Long terme : prévention des maladies cardio-vasculaires, la maladie

d’alzheimer, l’ostéoporose, qualité de la peau, – à l’ensemble des femmes ménopausées

• Collaborative study d’oxford 1997. Risques de cancers du sein

LE PASSE DU TRAITEMENT HORMONAL DE LA MENOPAUSE

Presse du 19/11/2004

WHI

MWSTHS et

Risques CV, Qualitéde vie,

Alzheimer

THSEt

Risques de cancerdu sein

LE 11 SEPTEMBREDU THS

Pourquoi un tel effondrementpour le clinicien ?

Avant 1997 : Controverses : métaanalyses (Armstrong1988, Dupont et Page 1991,Steinberg 1991, Sillero-arénas 1992, Grady 1992, Colditz 1993, Steinberg 1994). Etude de Stanford 1995. Coldtiz 1995, La vecchia 1995.

1997 : Collaborative study d’Oxford

1995-2002 : Les études prospectives randomisées analysent l’intérêt du THS et publient les risques : RAS sur le sein

– PEPI, (Postmenopausal Estrogen/progestin Intervention trial)– HERS I, (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow up)– HERS II,

2002-2004 : – WHI (Women health Initiative) CEE+MPA– MWS (Million women study)– WHI CEE seuls– E3N (Etude épidémiologique de l’éducation nationale)

Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ?

LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES

-1/ Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ?-2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ?-3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls, progestatifs, schémas ?- 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez une femme si on considère que les risques de cancer du sein sont augmentés ?

Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur les aspects sénologiques.

Début du THS à 50ans et durée

R Absolu / 1000femmes exposées

95 % IC

5 ans 2 1-3

10 ans 6 3-9

15 ans 12 5-20

COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER Lancet 1997COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER Lancet 1997

Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ?

OUI pour la collaborative study d’oxford

N N/1000 AF N N/1000AF RH (95% IC)

Cancers du sein

HERS I

HERS II

Total

THS

34

15

49

6,2

5,3

5,9

Placebo

25

14

39

4,5

4,9

4,7

1,38 (0,82-2,31)

1,08 (0,52-2,24)

1,27 (0,84-1,94)


Non Significatif pour la HERS study

373 092 femmes invitées

18 845 femmes non hystérectomisées ont donné leur consentement

18 608 randomisées

8506 dans le groupe E+P 8102 dans le groupe placebo

Au 7/7/20027962 suivies296 Perdues de Vue248 décédées

Au 7/7/20027620 suivies245 Perdues de Vue237 décédées

8506 incluses dans l’analyse 8102 incluses dans l’analyse

WHI

Evènements Nbre HR IC

- Acc cardio-Vascu 286 1,29 1,02-1,63- Cancer du Sein 290 1,26 1,00-1,59- Acc Vascu Céréb 212 1,41 1,07-1,85- Embolie Pulmonaire 101 2,13 1,39-3,25- Cancer colo-rectal 112 0,63 0,43-0,92- Cancer endométrial 47 0,83 0,47-1,47- Fractures col fémoral 106 0,66 0,45-0,98- Décès d’autres causes 331 0,92 0,74-1,14

OUI pour la LA WHI 1


Women’s Health Initiative (1): Les risques Absolus

Les Risques absolus sont pour 10 000 AF

+ 7 Acc Cardio-Vasculaires (37 vs 30)+ 8 Acc Vasculaire Cérébraux (29 vs 21)+ 8 Acc Emboliques+ 18 ATE : (34 vs 16)+ 8 cancers du sein (38 vs 30)Moins 6 cancers coliques (10 vs 16)Moins 5 fractures du col fémoral (10 vs 15)

Augmentation du risque absolu de 19 évènements graves pour 10 000 AF (170 vs 151)

CANCERS DU SEIN ET THM : LES ETUDES WHI (1)

Chlebowski RT, JAMA, 2003 ; 289 :3243-3253

CEE+MPA

Placebo

• Million Women Study Collaborators

• Lancet 2003; 362:419-27

1 084 110 femmes de 50-64 ans (UK) recrutées de 1996 à 2001Campagne de dépistage du cancer du sein NHSBSP (3 ans)Analyse des THM de la ménopause(50% d’utilisatrices)

- 9364 cancer du sein invasif (m=2,6 ans)- 637 décès par cancer du sein (m=4,1 ans)

THM vs pas de THM : - risques de cancer du sein : RR = 1,66 (1,58-1,75)- risques de décès par K : RR = 1,22 (1,00-1,48)

Si THM arrêté : - risques de cancer du sein : RR = 1,01 (0,94-1,09)

Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ? Oui pour La MWS

Estrogènes seuls

Estro-progestatifs

< 1 an1-4 ans5-9 ans≥ 10 ans

25/4452251/29 582416/47310277/31862

< 1 an 1-4 ans 5-9 ans≥ 10 ans

Autres types THS

97/9771 582/49240 850/56912362/23673

19/1728 83/87794

102/10342 59/4739

Durée de Tt Cas/population RR (IC 95%)

O,81 (0,55-1,201,25 (1,10-1,41)1,32 (1,20-1,46)1,37 (1,22-1,54

1,45 (1,19-1,78)1,74 (1,60-1,89)2,17 (2,03-2,33)2,31 (2,08-2,56)

1,63 (1,04-2,56)1,34 (1,08-1,66)1,42 (1,17-1,72)1,93 (1,50-2,50)

< 1 an 1-4 ans 5-9 ans≥ 10 ans

RR=1,30

RR=2,00

RR=1,44

Tibolone : RR = 1,45 (1,25-1,68)BREAST CANCER AND HORMONE REPLACEMENT THERAPY

IN THE MILLION WOMEN STUDY Lancet 2003; 362:419-27


OUI pour la MWS


Quantification des RisquesWHI MWS

Différence absolue des risques annualisés

0,0008

(0,00003-0,0018)

0,0012

(0,0010-0,0014)

Différence relative des risques annualisés (IC à 95%)

1,24

(1,01-1,54)

2,00

(1,91-2,09)

NNT/an 1250 833

D’après M Buyse - Sein, hormones, et antihormones 2004

Les intervalles de confiance des RR ne se recouvrent pas.Ces informations ne sont pas compatibles : BIAIS ?


-1/ Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ?-2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ?-3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls, progestatifs, schémas ?- 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez une femme si on considère que les risques de cancer du sein sont augmentés ?


La WHI : histologie identique mais, stade et grade de moins bon pronostic

. plus étendu 1.7cm ± 1.1 vs 1.5 cm ± 0.9 p=0.04

. plus avancé en stade régional ou métastatique 25.4% vs 16.0 %. p= 0.04 (Chlebowski 2003)

Pronostic des CANCERS DU SEIN diagnostiqués sous THS ?

Avant la WHI : Meilleur pronostic : plus petits, mieux différentiés, RE+. (Colditz 1995, Willis 1996: étude prospective USA, 9 ans, 1469 décès par cancer du sein, dans une cohorte de 422 373 femmes post-ménopausées: diminution significative de décès.)


-1/ Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ?-2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ?-3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls, progestatifs, schémas ?- 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez une femme si on considère la présence des risques de cancer du sein augmentés ?


Evènements WHI (E+P) WHI (E seuls)

MCVAVCEPCancer SeinCancer ColonFracture Col

1,29 (1,02-1,63)1,41 (1,07-1,85)2,13 (1,39-3,25)1,26 (1,00-1,59)0,63 (0,43-0,92)0,66 (0,45-0,98

Décès 0,98 (0,82-1,18)

0,91 (0,75-1,12)1,39 (1,10-1,77)1,34 (0,87-2,06)0,77 (0,59-1,01)1,08 (0,75-1,55)0,61 (0,41-0,91)

1,04 (0,88-1,22)

Hulley SG, Grady D, Edito JAMA 2004

NON ( La WHI 2: CEE)

Tous les THS augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls ?

Moins 7 cancers du sein pour 10 000 AF.

Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Influence des Progestatifs

Estrogènes seuls Estro-progestatifs

Schairer C

(1999)

Etude Prospective de Cohorte

N= 23 174

C : 2614

RR = 1.2 [1.0 - 1.4] E + P = 1.4 [1.1 - 1.8]

Ross RK

(2000)

Etude Cas-témoin 1637 cas

1897 T

E = 1.06 [0.97 - 1.15] E + P = 1.24 [1.07 - 1.45]

Porch IV

(2002)


N = 39876

C = 411

E = 0.96 [0.65 - 1.42] E + P = 1.37 [1.05 - 1.78]

Weiss LK

(2002)

Etude Cas-témoin N = 1953

C = 1870

E = 0.82 [0.67 - 1.01] E + P = 1.27 [1.03 - 1.56]

Olsson HL

(2003)


N = 29508

C = 556

E = 0.81 [0.34 - 1.96] E + P = 2.33 [1.38 - 3.98]

Li CI

(2003)

Etude Cas-témoin N=1007

C = 975

E : Plus de 25 ans

RR = 1,0 (0,7-1,4)

E+P plus de 15 ans

RR = 2,0 (1,2-3,3)

• Total des THS : RR = 1,2 (IC 95% 1,1-1,4)– Estro-progestatifs RR = 1,3 (1,1-1,5)

• Progestatifs de synthèse : RR = 1,4 (1,2-1,7)

• Progestérone micronisée : – RR = 0,9 (0,7-1,2)– (55 cancers / 20685 AF)

-Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Influence du type de Progestatifs : NON pour la P micronisée

(E3N)

Fournier A et al, Inter J Cancer

Œ-P 19 NOR TESTO Œ-P dérivés de laPROGESTERONE

Cas/contrôles OR (SS=*) Cas/contrôles OR (SS=*)

PAS DE THS 1738/2201 1.00 1738/2201 1.00

THS 324/229 1.68 32/34 1.14

DUREE 1-60 m > 60 m

185/160131/60

1.33*2.74*

27/225/9

1.410.79

Par AnnéeUtilisation

1.08* 0.95

Magnusson C et coll, Int J Cancer 1999Magnusson C et coll, Int J Cancer 1999

CANCER DU SEIN ET ASSOCIATION CANCER DU SEIN ET ASSOCIATION ESTRO-PROGESTATIVEESTRO-PROGESTATIVE

-Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Influence des Schémas

Auteurs Etude Effectifs RR THS séquentiel

RR THS combiné

Magnusson

(1999)


C = 3445

E+P S = 1.03 [0.94 - 1.13]

E+P CC = 1.19 [1.09 - 1.31]

Ross RK

(2000)

Etude Cas-témoin 1637 cas

1897 T

E+P S = 1.38 [1.13 - 1.68]

E+P CC = 1.09 [0.88 - 1.35]

Weiss LK

(2002)


C = 1870

E+P S = 0.98 [0.74 - 1.30]

E+P CC = 1.45 [1.09 - 1.91]

Olsson HL

(2003)


N = 29508

C = 556

E+P S = 2.27 [1.26 - 4.10]

E+P CC = 2.33 [1.38 - 3.98]

MWS

(2003)

Etude Prospective de Cohorte (sous groupe plus de 5 ans de THS)

Plus de 1 million

C = 1166

E+P S = 2,12 (1,95-2,30)

E+P CC = 2,40 (2,15-2,67)

-Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Influence de la durée de traitement

Année de Suivi WHI

Femmes non prétraitées

(n=12 297)

WHI

Femmes prétraitées

(n=4 304)

1 an 0,48 (0,19-1,20) 0,90 (0,26-3,15)

2 ans 0,65 (0,34-1,25) 1,10 (0,47-2,61)

3 ans 0,96 (0,51-1,82) 3,09 (0,84-11,27)

4 ans 1,45 (0,85-2,45) 2,16 (0,66-7,05)

5 ans 1,61 (0,88-2,94) 3,56 (1,18-10,73)

6 ans et plus 1,24 (0,75-2,05) 1,99 (0,52-7,60)

MWS

n=139 596

1,45 (1,19-1,78)

1,74 (1,60-1,89)

2,17 (2,03-2,33)

2,31 (2,08-2,56)

Les durées d’utilisation ont été recueillies en début d’étude et sous estiment donc la durée réelle de l’exposition

La MWS est inadaptée pour évaluer le risque d’un THM de courte durée (Buyse 2004)


-1/ Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ?-2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ?-3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls, progestatifs, schémas ?- 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez une femme si on considère la présence des risques de cancer du sein augmentés ?

-- Indication du THM-- Information


Le clinicien doit connaître les résultats des grandes études épidémiologiques mais garder un

esprit critique sur les interprétations

1/ Différentier les études prospectives randomisées en double insu- Validité interne excellente- Validité externe à critiquer

2/ Les Grandes études de cohorte- Validité interne comportant des biais- Validité externe intéressante.

3/ La manière dont sont présentés les chiffres influence considérablement la perception des risques par les patientes et par les médecins…

Le clinicien doit connaître les résultats des grandes études épidémiologiques mais garder un esprit critique sur la présentation de ces résultats

A/ La WHI- Le risque relatif : 1,242 : augmentation du risque de 24% par rapport au risque de base en l’absence de THM- Le risque absolu :

. En l’absence de THM : 33/10 000/Année de suivi

. Dans le groupe THM : 41/10 000.La différence absolue est de 8/10 000/année de suivi, soit 4

cancers invasifs pour 1000 femmes suivies pendant 5 ans.

B/ La MWS. Au Royaume Uni : 15 000 cancers invasifs du sein/an

chez les femmes de 50 à 64 ans. THM chez 25% des femmes ==> 20 000 cancers du sein

en plus pour les 10 dernières années de suivi

CONSEQUENCES POUR LE GYNECOLOGUE DANS LA PRISE EN CHARGE DE LA MENOPAUSE

1- Informer : sur les résultats des principales études : HERS, WHI (estro-progestatif et estrogènes seuls), MWS et leur principales critiques méthodologiques.2- Connaître les recommandations l’AFFSAPS de 2003, 2004 et de l’ANAES de Mai 2004.3 – Pondérer ces résultats et ces recommandations en fonction des molécules, des voies d’administration, des doses, et des schémas thérapeutiques4 – Etablir la balance risque bénéfice pour sa patiente5 – Donner l’information sur les alternatives thérapeutiques6 – Apprécier, en cas de suspension de THM, objectivement les conséquences de cet arrêt.7 – Partager la décision de traitement ou de non traitement; L’information doit être loyale, claire, appropriée, délivrée au cours d’un entretien oral, portant sur des données validées.

CONCLUSIONS

• La prescription d’un THM après l’analyse des grandes études épidémiologiques, – exige une volonté certaine– est exemplaire de l’évolution de la médecine fondée sur

les preuves (qui n’est pas la vérité de la patiente)– impose d’être un vrai professionnel et un authentique

médecin pour une décision individualiséeLa seule conséquence actuellement prouvée est qu’elle a

augmentée la durée des consultations … pour le bien d’une patiente, qui est face à un gynécologue qui prends ses responsabilités.

Association Française pour l'Etude de la MénopauseAssociation Française pour l'Etude de la Ménopause

1979-2004 XXVes Journées

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