Pharmacocinétique et stabilité thermodynamique

PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES EN IRM

Rayons X et IRM

Différences essentielles entre Différences essentielles entre produits de contrasteproduits de contraste

RAYONS X

Contraste créé par les différences de densité électronique

Densité proportionnelle au Z

Les photons X sont « absorbés » par les électrons

CONTRASTE DIRECT

IRM

Densité de protons (rho)

Temps de relaxation T1 et T2

Modifications des temps de relaxation des protons environnants le produit de contraste

CONTRASTE INDIRECT

Gd3+

Gd3+

Gd3+

PARAMAGNETISME

Propriétés de certaines substances d ’acquérir une aimantation

Perturbation de la magnétisation locale

A faible concentration, effet de raccourcissement du T1

EFFET DES AGENTS PARAMAGNETIQUES SUR LE SIGNAL

signal

TRT1

EFFET SUR LE SIGNAL

Concentration

Signal

Effet T1

Effet T2

0,5 mmol/ml

AGENTS PARAMAGNETIQUES

Eléments (atomes) avec un ou plusieurs électrons célibataires

Gd3+,Dy3+,Mn2+, Fe2+,Cr2+, etc….

AGENTS PARAMAGNETIQUES

Gadolinium 7 électrons célibataires Complexes stables

Manganèse 5 électrons célibataires Complexes stables

PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES

DéfinitionDéfinition

Pas de tropisme pour un type de cellule

PRODUITS NON SPECIFIQUES

Gadolinium

Diminution du T1

Rehaussement du signal sur les séquences pondérées T1

CONTRASTE POSITIF

FORMES UTILISABLES

Iode libre = Iode libre = ToxiqueToxique

Iode lié ou combiné = Iode lié ou combiné = ToxicitéToxicité

I

I

I

L’iode est lié au cycle benzénique par une liaison de covalence

TOXICITE DU GADOLINIUM LIBRE

Effet calcium bloquantEffet calcium bloquant

Précipitation sous forme d’hydroxydes si le Précipitation sous forme d’hydroxydes si le pH diminue (foie)pH diminue (foie)

FORMES UTILISABLES

Le gadolinium est combiné à un « ligand »

« Ligand » + gadolinium = « Chélate »

-Gd3+Le gadolinium est lié au ligand

par des liaisons ioniques et électrostatiques fortes

-

--

-

STRUCTURES CHIMIQUES

Chélates dissociés en solution (ioniques)

Produits iodés dissociés en solution (ioniques)

--

-

-Gd3+

-COO-

COO-

Meg+

Meg+

I

I

I

COO- Meg+

STRUCTURES CHIMIQUES

Chélates dissociés en solution (ioniques)

Sels de méglumine

Magnévist (Schering ) Dotarem (Guerbet)

Multihance (Bracco)

--

-

-Gd3+

-COO-

COO-

Meg+

Meg+

STRUCTURES CHIMIQUES

Chélates de gadolinium ioniques

Magnévist®(gadopentétate de diméglumine)

Dotarem®(gadotérate de méglumine)

STRUCTURES CHIMIQUES

Chélates non dissociés en solution (non-ioniques)

Produits iodés non dissociés en solution (non-ioniques)

--

-

-Gd3+

-CO-R1

CO-R2

I

II

CO-R3

STRUCTURES CHIMIQUES

Chélates non dissociés en solution (non-ioniques)

sans méglumine

Omniscan (Amersham)ProHance (Bracco)

--

-

-Gd3+

-CO-R1

CO-R2

STRUCTURES CHIMIQUES

Chélates de gadolinium non ioniques

Prohance®(Gadotéridol)

Omniscan®(Gadodiamide)

TENEUR EN PRINCIPE ACTIF

Analogie avec la teneur iodeAnalogie avec la teneur iode

Teneur de « compromis »Teneur de « compromis »

0,5 mmol/ml

80 mg Gd/ml

OSMOLALITE

Secteur extra-cellulaire

Secteur intra-cellulaire

H2O

1 2

3 4

OSMOLALITE

Tolérance cardio-vasculaire et rénale (haute dose)

Tolérance locale

Extravasation

OSMOLALITE

0200400600800

100012001400160018002000

mOsmol/ kg eau

Mul

tiha

nce

Mag

névi

st

Dot

arem

Om

nisc

an

ProH

ance

Sang

OSMOLALITE

0

500

1000

1500

2000

2500

mOsmol/ kg eau

PHARMACOCINETIQUE

Mode Mode d ’administration : d ’administration : I.V. stricteI.V. stricte

1/2 vie élimination : 1/2 vie élimination : 90 minutes environ90 minutes environ

Elimination totale en Elimination totale en 24 heures24 heures

Voie I.V. stricte

Filtration glomérulaireEliminé sous forme inchangée

STABILITE

Constante de stabilité Constante de stabilité thermodynamiquethermodynamique

Gd + L GdLL = DTPA, DOTA, DTPA-BMA….

KTherm =[GdL]

[Gd] x [L]

STABILITE THERMODYNAMIQUE

0

5

10

15

20

25

Log (K)

Reflet de la stabilité in vitro

Valeurs obtenues à pH 11

STABILITE IN VIVO

pH

Sélectivité

Solubilité

Cinétique de décomplexation

STABILITES CONDITIONNELLES

0

5

10

15

20

25

Log (K)

Omniscan Magnévist Dotarem ProHance

pH 11

pH 7,35

SELECTIVITE

Constante de selectivité Constante de selectivité

GdL + MM = Cu2+,Fe2+,Zn2+,Ca2+….

Ksel =KGdL

KML

Gd + ML

SELECTIVITE

0

2

4

6

8

10

Log (Ksel)

DTPA-BMA 100 fois plus sélectif in vivo

Ksel corrélée à la DL50

STABILITE : conclusions

Difficulté d ’appréciation précise de la stabilité car phénomène multi-factoriel

Tous les chélates actuellement disponibles ont une stabilité suffisante pour permettre leur utilisation en clinique sans risque vis à vis du gadolinium libre

PHARMACOLOGIE

Génotoxicité

Toxicité locale

Toxicité aiguë

GENOTOXICITEGENOTOXICITE

Pas d ’effet mutagène

Pas d ’effet embryotoxique

Pas d ’effet tératogène

TOXICITE LOCALE

Bonne pour les chélates à haute osmolalité

Meilleure pour ce qui concerne les chélates de basse osmolalité1,2

1 Ernest S. HARPUR . Invest Radiol 1993; Vol 28 : s28-s432 Ron H. COHAN . Invest Radiol 1991; Vol 26 : 224-226

TOXICITE AIGUE : DL50

Souris

Voie intraveineuse

Injection lente

Dose moyenne au terme de laquelle 50 % des animaux traités survivent

TOXICITE AIGUE

8

10

12

34

0,5

0 10 20 30 40

mmol/kg

Magnévist

Dotarem

ProHance

Omniscan

GdCl3

DL50

TOXICITE AIGUETOXICITE AIGUE

L ’osmolalité

La stabilité

La chimiotoxicité

Facteurs influençant la DL50

8

10

12

34

0,5

0 10 20 30 40

mmol/kg

Magnévist

Dotarem

ProHance

Omniscan

CONCLUSIONS

Les agents non-spécifiques restent très utilisés en 2004 en imagerie tissulaire et en ARM

Leurs différences apparaissent faibles en utilisation habituelle, mais en cas d’extravasation leurs osmolalités différentes les distinguent davantage