pharmacodynamie 2v2015 [Mode de compatibilité]

PharmacodynamiePharmacodynamieEtude de l’interaction médicamentEtude de l’interaction médicament--ciblecible

Réginald RIWERPharmacien Centre Hospitalier Carcassonne

25 novembre 2015

PLAN

1. Introduction - Définition

INTRODUCTION

L’effet d’un médicament médicament est lié à l’interaction du médicament avec son site d’actionsite d’action, qui est généralement un récepteur mais qui peut aussi être une enzyme, une protéine de peut aussi être une enzyme, une protéine de transport, un canal ionique ….L’interaction entre le médicament et son site d’action implique une reconnaissance mutuelle des 2 protagonistes, le médicament doit avoir une certaine affinitéaffinitépour son site d’action.

INTRODUCTION

L’interaction du médicament avec son site d’action va entraîner, via des mécanismes mécanismes de signalisation intracellulairede signalisation intracellulaire, un effet pharmacologique quantifiable au niveau de pharmacologique quantifiable au niveau de la cellule, d’un organe isolé (ex : contraction d’artère isolée, …) ou de l’organisme entier (ex : augmentation de la pression artérielle). Cet effet pharmacologique est suivi d’un effet thérapeutique.

INTRODUCTION

Nous allons étudier :- l’affinitéaffinité d’une substance pour son site d’action (analyse de la liaison ligand/récepteur)ligand/récepteur)- l’étudeétude qualitative et quantitative de l’effet l’effet pharmacologiquepharmacologique (étude fonctionnelle, courbe dose/réponse)- l’étude de la sélectivitésélectivité de la molécule

Affinité

Cible (récepteur)

médicament

reconnaissance mutuelle des 2 partenaires

Sélectivité

Transduction intracellulaire

Réponse biologique ⇒ effet Activité

Couplage avec des effecteurs

reconnaissance mutuelle des 2 partenaires

Aucun médicament n’est 100% spécifique d’une cible biologique

Augmentation de la doseAugmentation de la dose

Apparition d’autres effets

effets secondaires, voire toxiques

Liaison à d’autres cibles de l’organisme

Médiateur endogène

cible

cellule

Mécanisme de

signalisation cellulaire

Activation / inhibition de voies

enzymatiques, modulation canaux

ioniques, …

Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments

Exemples :

cellule

Réponse cellulaire ex : contraction cellules

musculaires lisses, ou sécrétion,

ou métabolisme, …

Modification du fonctionnement d’un organe

Modification d’une fonction de

l’organisme

Médiateur endogène (ex : noradrénaline)

cible

cellule

Mécanisme de




ioniques, …


cellule

Réponse cellulaire Contraction cellules musculaires

lisses

Modification du fonctionnement d’un organe � Réactivité et � diamètre artères

Modification d’une fonction de

l’organisme� Résistances périphériques

� � pression artérielle

(Médiateur endogène, ex : noradrénaline)

Ex : Médicament antagoniste de la cible (antagoniste alpha)cible

cellule

Mécanisme de




ioniques, …


cellule

Réponse cellulaire Pas de contraction cellules

musculaires lisses

Modification du fonctionnement d’un organe � Réactivité et � diamètre artères

Modification d’une fonction de l’organisme� Résistances périphériques

�� pression artérielle

� Prazosine (Minipress ®, Alpress ®) = anti-hypertenseur

� Ex : Médicament agoniste de la cible

Récepteur β2 adrénergique et asthme

♦ Asthme :

� Maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires

� Exposition à divers stimuli ou facteurs déclenchants

♦ Récepteur β2 adrénergique (RCPG)

� Exposition à divers stimuli ou facteurs déclenchants

⇒ obstructions des voies aériennes supérieures

et bronchoconstriction (↓ diamètre des bronches)

�cible d’un médicament antiasthmatique = salbutamol (Ventoline®)

Agoniste β2

� dilatation par innervation noradrénergique

♦ Mécanisme d’action du salbutamol

Salbutamol (aérosol)

Activation des Récepteurs β2 bronchiques

relaxation des muscles lisses des voies respiratoires

Bronche durant la crise d’asthme

Traitement de la crise d’asthme

dilatation bronchique

Bronche après traitement

DEFINITIONAGONISTEC’est un médicament qui, après sa liaison à un récepteur spécifique, provoque un effet comparable à celui du médiateur naturel (on parle aussi d’effet mimétique).aussi d’effet mimétique).

ANTAGONISTEC’est un médicament qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d’effet mais qui peut ainsi bloquer l’action du médiateur endogène en s’opposant à la liaison du médiateur à son récepteur.

AGONISTE

Seconds messagers

ANTAGONISTE

Cascade enzymatique- phosphorylations

- déphosphorylations

Réponse cellulaire

- contraction- sécrétion- croissance et division

- …..

Absence de signal

intracellulaire

Absence de réponse

cellulaire

Seconds messagers

PLAN

1. Introduction - Définition2. Données théoriques de la liaison au récepteur

Données théoriques de la liaison au récepteur

*Ehrlich et Langley, il y a un siècle constataient déjà l'existence d’une relation entre la dose administrée et l'effet obtenu. En 1905 ils ont introduit le concept de « substance réceptive »

*Clark développa l'hypothèse selon laquelle l'interaction médicament-récepteur est une réaction réversible gouvernée par la loi d'action de masse (défini l’équilibre d’un système réactionnel).


// Loi d’action de masse

�Méthode de saturation Objectif : déterminer la capacité de fixation : « l’affinité »On ajoute à une préparation de membrane, une quantité croissante de ligand radioactif (L*).⇒ Permet de déterminer Kd : la [L] permettant d’occuper 50% des Récepteurs


⇒ Permet de déterminer Kd : la [L] permettant d’occuper 50% des Récepteurs

L*

récepteurs

* **

*

* *** *

L*R

Incubation

**

**

**

*

*

*

*

Séparation

* **

Mesure

* **

Mélange

scintillant

radioligand L* en présence

d’une population de

récepteurs

(conditions précises de

temps, pH, T°C)

⇒ formation complexe L*R

Centrifugation ou

filtration

⇒ séparation ligand

libre L* et complexe L*R

Radioactivité retenue

sur le filtre

⇒ quantification

complexe L*R

�Méthode de déplacement (L* radioactif non disponible)

Objectif : déterminer la capacité de fixation : « l’affinité »On utilise le déplacement d’un ligand connu marqué et ajouté au préalable sur une préparation de membrane contenant le récepteur à étudier.


étudier. ⇒ Permet de déterminer Ki: la [I] permettant d’inhiber 50% de la liaison du

ligand *

[R] fixe : �* * *

Radioligand [L*] fixe *

**[I] croissantes : ♦

♦♦ ♦♦

♦♦

* ♦♦ *

*

♦♦♦ ♦

♦ ♦

♦♦ ♦♦ ♦

♦♦

♦

*

**♦

♦

*

**

CI50

- log [I]

50 %

100 %

Liai

son

spéc

ifiqu

e du

radi

olig

and

[L*R

]


�La liaison du ligand au récepteur est une liaison spécifique qui déclenche un effetbiologique ou au contraire bloque cet effet. Cette liaison est saturable alors qu’une Cette liaison est saturable alors qu’une liaison avec un site non spécifique tel qu’une liaison à l’albumine plasmatique ne déclenche pas d’effet biologique et n’est pas saturable.

Comparaison de la liaison spécifique d’un ligand à 3 récepteurs

R1, R2, R3 en fonction de la concentration du ligand

> 100 ⇒ Ligand sélectif de R1 par rapport à R3

< 10 ⇒ Ligand non sélectif de R1 par rapport à R2

KD R3

KD R1Rapport : = 1000

KD R2

KD R1Rapport : = 3

Liaison médicament-récepteur

�Liaison réversible

�État d’équilibre


Théorie de l'occupation des récepteurs


�La théorie de l’occupation des récepteurs, théorie du début du XX°siècle, se base sur l’analogie entre les courbes concentration-réponse et les courbes concentration de réponse et les courbes concentration de médicament-occupation des récepteurs.�Selon cette théorie, basée sur la loi d’action de masse, l’effet pharmacologique serait proportionnel au pourcentage de récepteurs occupés et l’effet maximal serait obtenu pour 100 % de récepteurs occupés.


�Relation concentration - effet


�Selon cette théorie plus la capacité de fixation, appelée affinité, de M sur R est élevée plus l’équilibre est déplacé vers la droite et l’effet pharmacologique qui en droite et l’effet pharmacologique qui en résulte est important. Cette théorie néglige les mécanismes cellulaires d’amplification et le caractère multifactoriel de la réponse.Si M active le récepteur c’est un agoniste.Si M n’active pas le récepteur c’est un antagoniste


�En fait l’expérience a montré que cette théorie n’est pas exacte puisque l’effet maximal peut être obtenu sans que tous les récepteurs disponibles ne soient occupés. occupés. �En général, l’occupation d’une faible proportion de récepteurs suffit pour obtenir l’effet maximum. Les récepteurs non impliqués dans l’effet pharmacologique sont dits récepteurs de réserve .


�La recherche de la relation dose-réponsed’une molécule est indispensable pour obtenir une information quantitative sur l’importance de l’effet pharmacologique et pour comparer entre elles différentes molécules.elles différentes molécules.�L’effet pharmacologique est mesuré pour des doses croissantes de la substance à étudier, cet effet pharmacologique peut être mesuré sur des modèles in vivo (chez l’Homme ou chez l’animal) ou bien sur des organes isolés (modèles ex vivo, par exemple mesure de la réponse contractile sur des artères isolées).


�La représentation graphique de l’effet en fonction du logarithme de la concentration est une courbe appelée sigmoïde.La partie médiane de la sigmoïde peut être assimilée à une droite dont la pente est l'une des assimilée à une droite dont la pente est l'une des caractéristiques de l'activité de la molécule.Le bas de la droite représente la dose seuil : dose à partir de laquelle un effet apparaît.Le haut de la droite est la dose à partir de laquelle l’effet maximal est atteint.




�Le plateau représente l'effet maximum : Emax , pouvant être obtenu.�La concentration entraînant 50 % de l'effet maximum définie la concentration efficace maximum définie la concentration efficace 50 : CE 50. Cette CE50 caractérise la puissance de la molécule

�La relation concentration - effet d’un agoniste est définie par la puissance, la pente et le Emax.




�La pente de la droite est une caractéristique de l’activité de la molécule : plus la pente est forte (raide), plus une faible augmentation de dose entraîne une forte augmentation de l’effet dose entraîne une forte augmentation de l’effet ce qui confère une plus ou moins bonne maniabilité du médicament.



�Pour des doses supérieures à la dose qui provoquent l’effet maximal : le plateau de l’effet est atteint : l’augmentation de la dose n’entraîne pas d’augmentation de l’effet n’entraîne pas d’augmentation de l’effet pharmacologique. Toute augmentation de dose au-delà de E max est inutile. Une augmentation de dose expose à la survenue ou à l’aggravation d’effets indésirables


� La courbe dose-effet est utilisée pour décrire un effet pharmacologique. En pharmacologie clinique, elle peut également servir à établir la relation entre posologie et effet thérapeutique ou entre posologie et effets indésirables (s’ils sont dose-dépendants).et effets indésirables (s’ils sont dose-dépendants).

PLAN

1. Introduction - Définition2. Données théoriques de la liaison au récepteur3. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe

dose-réponse3.1. Pour un agoniste- agoniste entier, agoniste partiel- agoniste entier, agoniste partiel- notion de puissance et d’efficacité

Courbe dose -réponsePour un agoniste

� La réponse maximale obtenue pour un effet pharmacologique varie d’un agoniste à un autre, la réponse maximale tient compte d’un facteur α propre à chaque agoniste : c’est l’activité intrinsèque de l’agoniste.intrinsèque de l’agoniste.

� Un agoniste entier ou pur (α=1) peut produire l’effet maximal alors qu’un agoniste partiel (0<α<1) ne peut pas produire l’effet maximal enregistré par les agonistes entiers de ce même récepteur.



�La courbe dose réponse d’un agoniste permet de définir :-L’efficacité : l’effet maximal = Emax : c’est la hauteur du plateau. L’effet maximal dépend de hauteur du plateau. L’effet maximal dépend de l’activité intrinsèque de l’agoniste.

- La DE50 (dose efficace 50) : dose d’agoniste qui permet d’obtenir 50% de son effet maximum.La DE50 caractérise la puissance de l’agoniste.

Plus la DE50 d’un agoniste est faible, plus l’agoniste est puissant.


�Distinction des notions de puissance et d’efficacit éLa comparaison des courbes dose-effet obtenues pour plusieurs agonistes d’un même récepteur permet de les classer en comparant leur puissance et leur efficacité.�Sur la figure ci-après, A est plus puissant que B et C. La �Sur la figure ci-après, A est plus puissant que B et C. La notion de puissance s’appuie sur celle de l’affinité : plus l’affinité d’un agoniste pour un récepteur est grande plus sa puissance est élevée.�A, B et C sont capables de produire l’effet maximal, ils ont la même efficacité et ce sont des agonistes entiers.



Un agoniste entier peut induire une réponse maximum par une occupation d’un nombre limité de récepteurs, les récepteurs qui ne sont pas nécessaires et que l’on peut détruire sans perdre l’effet maximum sont appelés récepteurs de réserve . récepteurs de réserve . Un agoniste partiel peut induire une réponse proportionnelle au nombre de récepteurs occupés mais même en occupant tous les récepteurs il ne peut atteindre l’effet maximum atteignable par un agoniste complet. Pour un effet comparable un agoniste partiel doit occuper plus de récepteurs qu’un agoniste entier.



Intérêt d’un agoniste partiel


ATTENTIONL’efficacité et la puissance sont deux notions indépendantes l’une de l’autre. Une molécule plus puissante peut avoir un Une molécule plus puissante peut avoir un effet thérapeutique moins grand.

Exemple des diurétiquesExemple des diurétiques

Tubule rénal

Diurétiques de l’anse, exemple furosemide (Lasilix)Diurétiques de l’anse, exemple furosemide (Lasilix)

Diurétiques thiazidiquesDiurétiques thiazidiquesexemple exemple hydrochlorothiazidehydrochlorothiazide ((EsidrexEsidrex))

Diurétiques Diurétiques épargneursépargneurs de potassiumde potassiumexemple exemple spironolactonespironolactone ((AldactoneAldactone))


L’activité natriurétique de ces deux diurétiques estexprimée en valeur absolue (mmol/kg/5h), l’excrétion urinaire du Na+ provoquée par le furosémide est nettement plus élevée que celle induite par le thiazidique. Le furosémide est plus efficace que le cyclothiazide.


La réponse est exprimée en pourcentage de l’effet maximum respectif de chacune des substances, on observe que le furosémide a une DE50 de 60 mg/kg ; par contre, le cyclothiazide a une DE50 de 0,05 mg/kg. Le cyclothiazide est plus puissant que le furosémide.

PLAN


dose-réponse3.1. Pour un agoniste- agoniste entier, agoniste partiel- agoniste entier, agoniste partiel- notion de puissance et d’efficacité3.2. Pour un antagoniste- compétitif- non compétitif- à activité intrinsèque

Courbe dose -réponsePour un antagoniste

Deux types d’antagonistes sont décrits :

�les antagonistes compétitifs, l’antagoniste se lie sur le même site que le médiateur endogène sur le même site que le médiateur endogène �les antagonistes non compétitifs, l’antagoniste se lie à un autre site du récepteur.

L’antagoniste n’ayant pas d’effet propre, pour évaluerl’effet d’un antagoniste il faut réaliser des courbesdose-réponse de l’agoniste avec des concentrations croissantes d’antagoniste.


�Antagonistes compétitifsLorsque l’antagoniste se lie au niveau du récepteur sur le même site que l’agoniste, il y a compétition entre l’agoniste et l’antagoniste vis à vis du même site d’action. En présence de l’antagoniste, il est nécessaire En présence de l’antagoniste, il est nécessaire d’augmenter la dose d’agoniste pour obtenir la même réponse qu’en son absence : les courbes dose-réponse sont déplacées (vers la droite) vers des concentrations d’agoniste plus élevées. L’effet maximal est toujours obtenu mais avec une concentration d’agoniste plus élevée : l’antagonisme est dit surmontable ou réversible.

En absence d’antagoniste :

A + R AR

Effet E

A ++ B ++ R AR + BR

En présence d’antagoniste :

A’R + + BRA’ ++ B ++ R

Effet E

A’ > AEffet ↓ : E

A ++ B ++ R AR + BR



�Le paramètre qui permet de quantifier l’effet d’un antagoniste compétitif est le pA2, logarithme négatif de la concentration de l’antagoniste qui nécessite le doublement de l’antagoniste qui nécessite le doublement de la concentration de l’agoniste pour maintenir le même effet.

Plus le pA2 est élevé plus l’antagoniste est puissant.

♦ pA2 = - log de [antagoniste] (molaire) qui oblige à doubler la concentration

d’agoniste pour obtenir le même effet qu’en absence d’antagoniste

Calcul du rapport des concentrations équi-actives (ou rapport des doses

équi-actives = « dose-ratio ») et représentation graphique de Schild

� rapport de concentrations de l’agoniste occupant la même fraction

de récepteurs et donnant le même effet en absence et en présence d’une

concentration d’antagoniste

♦ Intersection de la droite de Schild avec axe des abscisses ⇒ pA2

♦ Plus le pA2 est ↑, plus l’affinité de l’antagoniste pour le récepteur ↑

lorsque log ((A’/A) – 1) = 0 ⇒ A’/A = 2

concentration d’antagoniste

= A’/A = rapport des concentrations équi-actives

Représentation graphique de Schild


�EX : AntidoteNaloxone : antidote des morphiniquesAntagoniste pur et spécifique des morphinomimétiques sans effet agoniste.

Lorsque la naloxone est injectée à des sujets ayant reçu Lorsque la naloxone est injectée à des sujets ayant reçu des morphinomimétiques, la naloxone antagonise leurs effets (dépression respiratoire, myosis, analgésie). Son action dépend de la dose, de la puissance du morphinomimétique à antagoniser et de l'intervalle séparant les injections des deux produits. Par contre, lorsqu'elle est administrée seule, elle est dépourvue de propriétés pharmacologiques propres.


� Antagonistes non compétitifsL’antagoniste se lie au niveau du récepteur sur un site distinct du site de liaison de l’agoniste (site allostérique) et entraîne des l’agoniste (site allostérique) et entraîne des modifications conformationnelles du récepteur avec diminution de l’affinité du récepteur pour son agoniste. L’association de l’antagoniste au récepteur est pratiquement irréversible. Dans ce cas on observe une diminution de l’efficacité de l’agoniste : l’antagonisme est insurmontable.


� Antagonistes non compétitifsLes courbes dose-réponse sont déplacées (vers la droite) vers des concentrations d’agoniste plus élevées et l’effet maximal d’agoniste plus élevées et l’effet maximal n’est pas toujours obtenu même avec une concentration d’agoniste plus élevée.



antagonisme non compétitif avec récepteurs de réserve


� Notion d’agoniste inverse (ou dit antagoniste négatif)Un agoniste inverse se lie au récepteur : il s’oppose aux effets de l’agoniste et en plus provoque une réponse cellulaire propre du récepteur. cellulaire propre du récepteur. Ce concept est un concept récent vérifié pour certains ligands des récepteurs GABA-A et pour certains récepteurs couplés aux protéines G. L’agoniste inverse stabilise le récepteur dans une conformation différente de sa conformation constitutive. L’agoniste inverse s’oppose aux effets de l’agoniste et induit une réponse propre du récepteur.


� Notion d’agoniste inverse (ou dit antagoniste négatif)Par exemple, les β-carbolines sont des agonistes inverses du site de liaison des benzodiazépines inverses du site de liaison des benzodiazépines (BZD) des récepteurs GABA-A : elles se lient au site de liaison des benzodiazépines et diminuent l’ouverture du canal chlore induite par le GABA. Les β-carbolines sont anxiogènes, convulsivantes, augmentent le tonus musculaire, elles n’ont pas d’intérêt thérapeutique.

♦ Les différents sites du récepteur Gaba-A du gaba

benzodiazépines

Site modulateur allostériqueSite réceptoriel

GABA


� Interaction agoniste complet - agoniste partielEn présence d’un agoniste complet , un agoniste partiel se comporte comme un agoniste partiel se comporte comme un antagoniste compétitif, la courbe concentration-réponse est déplacée vers la droite.


Interaction agoniste complet – agoniste partiel


Lorsque le médiateur endogène est absent ou présent en quantité très faible au niveau du récepteur, l’agoniste partiel va se lier au récepteur et exercer son effet d’agoniste partiel.Lorsque le médiateur endogène (agoniste entier) est en concentration plus élevée, l’agoniste partiel va être en compétition avec lui. Si l’agoniste partiel a une affinité suffisante pour déplacer le médiateur endogène, l’agoniste partiel va agir en tant qu’antagoniste.


EX : Morphine agoniste pur et buprénorphine (Subutex) agoniste partiel µ et antagoniste kappa (dit agoniste/antagoniste).Récepteur µ responsable de l’analgésie (à forte Récepteur µ responsable de l’analgésie (à forte dose de la dépression respiratoire et de l’euphorie)Récepteur kappa responsable d’analgésie, d’hallucinations de délires …La buprénorphine est un analgésique utilisée seule mais en présence de morphine se comporte comme antagoniste (syndrome de sevrage)

PLAN


dose-réponse3.1. Pour un agoniste- agoniste entier, agoniste partiel- agoniste entier, agoniste partiel- notion de puissance et d’efficacité3.2. Pour un antagoniste- compétitif- non compétitif- à activité intrinsèque4. Sélectivité

Spécificité - Sélectivité

� Pour qu’un médicament ait une utilité thérapeutique, il faut que son action soit ciblée et limitée à un mécanisme biologique précis : on parle d’effet spécifique.�Souvent une molécule n’a pas de spécificité absolue pour un mécanisme biologique : son activité peut s’étendre à différents récepteurs mais avec des affinités plus élevées pour un récepteur donné que pour les autres. On parlera de molécule sélective pour tel ou tel récepteur. On parle de sélectivité de liaison ou de sélectivité d’effet.

Liaison médicament-récepteur

� Liaison spécifique :

� Liaison au récepteur avec une forte affinitéforte affinité

� Induit l’effet biologique� Liaison saturable

� Liaison non spécifique :

� Liaison sur d’autres sites que le récepteur avec une faible affinité (ex : albumine)

� Pas d’effet biologique� Liaison non saturable

Sélectivité

� Spécificité : Béta bloquant : antagoniste des récepteurs βEx : Propanolol

� Sélectivité : capacité à interagir avec 1 seul type de récepteur

Ex : Propanolol : spécifique des Rβ mais non sélectif (action sur β1 et β2)

Ex : Acébutolol : sélectif des R β1 (cardiaque)

PLAN


dose-réponse3.1. Pour un agoniste- agoniste entier, agoniste partiel- agoniste entier, agoniste partiel- notion de puissance et d’efficacité3.2. Pour un antagoniste- compétitif- non compétitif- à activité intrinsèque4. Sélectivité5. Associations de principes actifs

Association de plusieurs principes actifsL’effet thérapeutique de l’association peut être différent de la somme des effets des principes actifs pris séparément (EA + EB) Les principes actifs peuvent aboutir au même effet avec des mécanismes d'action identiques ou différents.

L’association est :- additive lorsque l'effet résultant (ΣE) est égal à la somme des effets des principes actifs pris séparément Σ E = EA + EBΣ E = EA + EBL’intérêt d’une telle association est de diminuer les doses respectives de A et de B afin de réduire leurs effets indésirables.

-additive partielle lorsque: Σ E < EA + EB

- antagoniste lorsque: Σ E < EA ou EB

-- Potentialisatrice ou synergique lorsque: Σ E > EA + EB Une telle association est recherchée car elle permet de diminuer de manière significative les posologies et de s’éloigner largement des doses ayant des effets indésirables.

SynergieSYNERGIEEx : Diurétiques et IEC=> Baisse ++ de la PA

IEC

Diurétiques

PLAN


dose-réponse3.1. Pour un agoniste- agoniste entier, agoniste partiel- agoniste entier, agoniste partiel- notion de puissance et d’efficacité3.2. Pour un antagoniste- compétitif- non compétitif- à activité intrinsèque4. Sélectivité5. Associations de principes actifs6. Interactions médicamenteuses

Interactions médicamenteuses

L’interaction entre deux médicaments se définit par son mécanisme mais surtout par ses conséquences pharmacologiques.

�Les interactions médicamenteuses sont des modifications de la pharmacodynamie et/ou de la pharmacocinétique d’un médicament résultant de la prise concomitante d’un traitement médicamenteux, d’un aliment ou de consommation d’alcool ou de tabac.


C’est le phénomène qui survient lorsque plusieurs substances étant administrées ensemble, l’activité ou la toxicité de l’une d’elles est modifiée par l’association.Ceci suppose que l’interaction soit suffisamment intense pour modifier de façon significative l’intensité de l’effet attendu. Il existe beaucoup plus d’interactions médicamenteuses que ne l’indique la fréquence des modifications pharmacologiques observées.


Association médicamenteuse n’est pas synonyme d’interaction médicamenteuse.Peu d’associations médicamenteuses ont des conséquences cliniques importantes défavorables pour le malade.malade.Les médicaments à risque sont en pratique ceux dont la marge thérapeutique est étroite, tels que : les antivitamines K, les digitaliques, les antiarythmiques, les sulfamides hypoglycémiants, le lithium, les immunosuppresseurs en particulier la ciclosporine, les contraceptifs oraux, la théophylline.

Interactions médicamenteuses : Mécanismes

Interactions chimiques


Interactions physiologiques (pharmacodynamie)

Les deux substances A et B agissent sur des fonctions physiologiques différentes dont les effets s'ajoutent ou se contrarient.

Ex :l'adrénaline (A) provoque une hypertension ; celle-ci est limitée par un réflexe vagal qui entraîne une bradycardie ; l'atropine (B) bloque le nerf vague accroissement de l'hypertension et potentialisation de l'adrénaline.


Interactions physiologiques (pharmacodynamie)

Les deux substances A et B agissent sur une fonction physiologique identique.Ex : antivitamines K et antiagrégants plaquettaires : augmentation du risque hémorragique


Interactions sur des mêmes récepteurs ou des voies de signalisation communes

Les deux substances A et B agissent sur les mêmes récepteurs : agoniste complet ou partiel, antagoniste…

Interactions médicamenteuses: Les interactions utiles

�Les interactions peuvent être bénéfiques et utilisées pour l’additivité et la synergie des effets pharmacologiques pour améliorer l’efficacité thérapeutique. améliorer l’efficacité thérapeutique.

Par ex. association de sulfaméthoxazole et de triméthoprime permettant d’obtenir un effet antibiotique bactéricide

Agissent sur la synthèsebactérienne de l’acide folique


Autres exemples où l’intérêt de l’association concerne :• le rapport bénéfice/risque :l’association de deux médicaments ayant la même l’association de deux médicaments ayant la même indication thérapeutique mais des effets indésirables différents et dose-dépendants permet en réduisant la posologie de chacun de conserver la même efficacité thérapeutique tout en diminuant le risque d’effets indésirables.Par ex. association à doses fixes et faibles de deux antihypertenseurs


• le coût : le traitement à la ciclosporine est très onéreux. En y associant un inhibiteur du métabolisme hépatique de la ciclosporine comme par exemple le diltiazem, on peut comme par exemple le diltiazem, on peut diminuer la dose quotidienne. D’autre part, dans cet exemple, l’addition d’un antagoniste du calcium permet de contrecarrer un des effets indésirables de cet immunosuppresseur, son effet hypertenseur.


• la sécurité : le Diarsed®, qui était utilisé dans le traitement symptomatique des diarrhées comporte un dérivé morphinique, le diphénoxylate. Pour éviter l’utilisation de ce médicament par les toxicomanes, de l’atropine a médicament par les toxicomanes, de l’atropine a été ajoutée dans la présentation de ce médicament mais à une dose suffisamment faible (0,025 mg par comprimé) pour n’avoir aucun effet aux posologies normales. Par contre, en cas d’absorption massive de plusieurs comprimés, l’effet de l’atropine apparaît.

Interactions médicamenteuses: Les interactions indésirables

�Elles peuvent être liées à :-des actions simultanées sur des mêmes récepteurs ou des voies de signalisation intracellulaires communes :

○ ex. antivomitif antagoniste dopaminergique et ○ ex. antivomitif antagoniste dopaminergique et antiparkinsonien agonistes dopaminergiques :antagonisme pharmacologique au niveau des récepteurs dopaminergiques ;


- des effets sur une même fonction physiologique ou des fonctions compensatrices :○ analgésiques morphiniques et ○ analgésiques morphiniques et dépresseurs du système nerveux central (barbituriques, antidépresseurs sédatifs, neuroleptiques, benzodiazépines…) : effet dépresseur centralmajoré.


- des modifications de l’équilibre ionique :○ médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants…) + digoxine : toxicité de la stimulants…) + digoxine : toxicité de la digoxine majorée par l’hypokaliémie ;○ médicaments hypokaliémiants + tous les médicaments donnant des torsades de pointes car l’hypokaliémie est un facteur favorisant la survenue de torsades de pointe.


- Blocage d’une enzyme

L’association de certains médicaments avec l’alcool ou avec des médicaments contenant de l’alcool peut provoquer une réaction antabuseantabuse. L'effet antabuse se caractérise par différents symtomes : flush, bouffée vasomotrice, céphalée, nausée, vomissement ….Physiologiquement, l'éthanol est transformé en acétaldéhydeacétaldéhyde puis en acide acétique. La substance provoquant l'effet antabuse agit sur le foie pour empêcher la conversion en acide acétique par l‘acetaldéhydedéshydrogénase. Il y a alors une accumulation d‘acétaldéhyde, toxique pour l'organisme. Ex : sulfamides hypoglycémiants (glibenclamide Daonil)Médicament utilisé dans le sevrage alcoolique : disulfirame (Espéral).

Interactions médicamenteuses: Les interactions individuelles

Les facteurs individuels de variations sont nombreux et par conséquent les interactions médicamenteuses n’apparaissent pas toujours et pas forcément sous la même forme clinique. Parmi ces facteurs, on peut citer :• l’âge : le nourrisson et la personne âgée sont des terrains où le risque d’interactions médicamenteuses est plus important ;• l’affection : exemple l’aggravation d’un glaucome lors d’une interaction médicamenteuse ne peut apparaître que si le glaucome est présent

Interactions médicamenteuses: Classification

L’ANSM, avec la commission de Pharmacovigilance, édite chaque année un guide des interactions médicamenteuses. Le dictionnaire Vidal reprend cette information dans le cahier “interactions médicamenteuses ”.Dans ce cahier, seules les interactions ayant une Dans ce cahier, seules les interactions ayant une signification clinique (soit en donnant des effets indésirables, soit en modifiant de manière importante l’activité thérapeutique) sont regroupées par famille thérapeutique. Les conséquences cliniques prévisibles et le mécanisme de l’interaction sont précisés. Les interactions sont classées selon la gravité et la fréquence.


�1. Contre-indication : il s’agit d’une contre-indication absolue ; Par exemple : cisapride + macrolides => Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

2. Association déconseillée : il s’agit d’une contre-indication relative. L’association doit être de préférence évitée, sauf en cas de mise en oeuvre de mesures adaptées dans des situations particulières ; Par exemple : ciclosporine +diurétique épargneur de potassium => Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants)


3. Précautions d’emploi : il s’agit du cas le plus général : l’association est possible en respectant les recommandations brièvement décrites.

4. A prendre en compte : ce libellé est destiné à attirer 4. A prendre en compte : ce libellé est destiné à attirer l’attention sur le risque de l’interaction. Aucune conduite à suivre, générale et systématique, ne pouvant être préconisée, il revient au praticien de se déterminer sur l’opportunité de prescrire (par exemple : substances dont les effets anticholinergiques s’ajoutent) et/ou sur les conditions de prescription dans les domaines très spécialisés (par exemple : associations avec les cytostatiques ou la ciclosporine).


Important : en cas d’observation d’une interaction inattendue, il est nécessaire d’en informer le correspondant local du Centre Régional de Pharmacovigilance.

Documents

pharmacodynamie 2v2015 [Mode de compatibilité]