Pharmacologie appliquée à l’anesthésie intraveineuse

F. SztarkPôle d’Anesthésie Réanimation

CHU de Bordeaux

Séminaire Pharmaco DESAR 7 mars 2013

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Objectifs de l’anesthésie générale

Perte de conscience, amnésie complète

Analgésie, absence de réponse motrice ou végétative à la stimulation chirurgicale

Relâchement musculaire

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Les trois composantesde l’anesthésie générale

Effet hypnotique Analgésie Myorelaxation

Anesthésiques Morphiniques Curares

Interactionspharmacologiques

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Principe fondamental

Dose Concentration EffetPharmacocinétique Pharmacodynamie

PK PD

temps

Qua

ntité

dan

s le

san

g

Fenêtre thérapeutique

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Objectifs :

Maintenir une concentration constante

Modifier de façon rapide et prévisible cette concentration

Adaptation précise de la profondeur d’anesthésie au niveau de stimulation

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Administration des agents IV

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PHARMACOCINETIQUE

... ce que l'organisme fait d'un médicament...

... description mathématique du devenir du médicament dans l'organisme...

MODELE PHARMACOCINETIQUE

= EQUATION MATHEMATIQUE

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* utilisés pour décrire le comportement et le devenir d’un

médicament dans l’organisme

* permettre, par une modélisation mathématique, de calculer

plus simplement les différents paramètres pharmacocinétiques

(Vd, Cl, demi-vie…)

élaborés à partir de mesures répétées de la concentration

plasmatique d’un médicament au cours du temps

MODELES PHARMACOCINETIQUES

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* décroissance plasmatique en fonction du temps : mono-exponentielle

* transformation logarithmique : droite

Modèle à un compartiment : courbe

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MODELE MONOCOMPARTIMENTAL

V

ke

100

10

1

Concentration

Temps

Ct = Co e-ketCo

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PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES

Volume apparent de distribution

VD = dose administréeCo

Clairance Cl = VD x ke

Demi-vie d'élimination

t 1/2 = ln2 / ke = 0,693 / ke

= 0,693 VD / Cl

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APPLICATIONS A L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE

Dose de charge : CP x VD

Vitesse de perfusion : CP x Cl

temps

Qua

ntité

dan

s le

sang

Perfusion continue

Ve = Vp

5 x T1/2

Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion

Css

Vp

ClCss =

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* décroissance plasmatique en fonction du temps : bi-exponentielle

* transformation logarithmique : 2 droites

Modèle à deux compartiments : courbe

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* on différencie 2 demi-vies :• t 1/2 = demi-vie de distribution ≈ 5 à 10 minutes en anesthésie• t 1/2 = demi-vie d’élimination ++ ≈ 2 à 3 heures en anesthésie

* volume de distribution : Vd = dose / ASC

Modèle à deux compartiments : paramètres

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MODELE BICOMPARTIMENTAL

V1

ke

V2

k12

k21

100

10

1

Concentration

Temps

Distribution

Elimination

Ct = Ae-t + Be-t

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Modèle pharmacocinétiquedes agents anesthésiques

Ct = Ai e-tn

i = 1

k10

k21

k12

k31

k13

V2

V3

V1

3 compartiments

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temps

Qua

ntité

dan

s le

san

gSangMuscle …

Distribution (rapide)

élimination

Modèle 3 compartiments

graisse

Distribution (lente)

Distribution (rapide)

Elimination

Distribution (lente)

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Modèle hydraulique

Dose de charge D =Vd.Css

tempsQ

uant

ité d

ans l

e sa

ng

+ Perfusion continue

SangExtravasculaire

Css

Perfusion

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SCHEMA B.E.T.

B : bolus, dose de charge

E : élimination

T : transfert, distribution

Schéma de Roberts pour atteindre et maintenirune concentration de 3 µg/ml propofol :

bolus : 1,5 mg/kgperfusion : 10 mg/kg/h 10min, 8 mg/kg/h 10min, puis 6 mg/kg/h

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8 mg/kg/h

AIVOC

6 mg/kg/h

Schéma de Roberts

propofol

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AIVOC : Bolus + Perfusion variable

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Modèles PK

Propofol Propofol Rémifentanil SufentanilMarsh Schnider Minto Gepts

Vc 0.228 L/kg 4.27 L f(âge, LBM) 14.3 Lk10 0.119 f(âge, LBM) f(âge, LBM) 0.0645k12 0.112 f(âge) f(âge, LBM) 0.1086k13 0.0419 0.196 f(âge, LBM) 0.0229k21 0.055 f(âge) f(âge, LBM) 0.0245k31 0.0033 0.0035 f(âge) 0.0013

k en min-1

Ex: Vc remifentanil = 5.1 – 0.0201 . (age-40) + 0.072 . (LBM-55)

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Marsh

Schnider

Bolus de propofol 2 mg/kg (H 40 ans, 70 kg)

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Relation PK/PD

Dose Concentration EffetPharmacocinétique Pharmacodynamie

PK PD

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Relation concentration/effet pour un agent

0

50

100

Probabilité %

Concentration

IntubationIncisionReprise RS

Ex: MAC

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Nouveaux concepts de pharmacocinétique appliquée (1)

Biophase, site d’actionou compartiment d’effet constante keo

Délai d’action des agents IV

Con

cent

ratio

n

Temps

(V1)

(Site d’action)x x

k10

Sited’action

k1e

V1

ke0

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Concentrationplasmatique

Effet mesuré

NOTION D’HYSTERESIS

Concentrationcérébrale

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The observed and predicted effect over time in one volunteer with a biphasic response. An activation (A) and depression (D) phase is apparent when the effect-site concentration is increasing. Reactivation of the electroencephalogram (RA) and final recovery from drug effect (R) occurs when the effect-site concentration is decreasing.

Propofol : modèle de Schnider

Anesthesiology 1999;90:1502-16

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Modèle PK/PD des agents anesthésiques

Sited’action

k1e keo

Ct = Ai e-tn

i = 1

k10

k21

k12

k31

k13

V2

V3

V1

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Bolus 2 mg/kg

Bolus 2 mg/kg6 mg/kg/h

Propofol

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Délai d’action des agents iv

Pic d’effet t1/2ke0(min) (min)

Fentanyl 3,6 4,7Sufentanil 5,6 3,0Alfentanil 1,4 0,9Rémifentanil 1,2 1,0

Propofol 2,2 2,4Thiopental 1,7 1,5Midazolam 2,8 4,0

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Délai d’obtention du pic d’action

Sufentanil : 5-6 min

Rémifentanil : 70-90 s

Propofol : 100-120 s

0

1

2

3

4

5

6

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 110

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2propofol (µg/ml) sufentanil (ng/ml)

Temps (min)

Chronologie d’administration du sufentanil

propofol C. plasm. propofol

C. effet

sufentanil C. plasm.

sufentanil C. effet

Pics d’action

3 min

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Nouveaux concepts de pharmacocinétique appliquée (2)

Demi-vie contextuelle

0 3 4 5 6 7 Temps (min)

C. plasmatique

Ceq /2 1/2 vie contextuelle

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Ceq

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Différentes demi-vies

1/2 vie contextuelle

1/2 vie d’élimination

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0

30

60

90

120

0 120 240 360 480 600Tem

ps d

e de

mi-d

écro

issa

nce

(min

)

Durée d’administration (min)

fentanyl

sufentanilrémifentanil

Hugues et al. Anesthesiology 1992. Bailey JM. Anesth Analg 1997.

Demi-vie contextuelle

alfentanil

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0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

0 3 4 5 6 7 Temps (min)

propofol (µg/ml)

C. plasmatique

Temps de décroissance

Ceq /2 1/2 vie contextuelle

Ouverture de yeux

Temps de décroissance

Ceq

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Réveil après propofol-morphinique

Propo+ Alfen Fenta Sufenta Rémif

15 min 4,2/131 4,5/1,9 4,5/0,23 2,8/7,6réveil 12min 13 min 13min 7,5min60 min 4,5/114 4,48/1,6 4,14/0,2 2,7/7,7réveil 20min 21min 19min 9,4min300 min 4,4/118 5,3/1,3 4,2/0,2 2,6/8,2réveil 31min 41min 29min 11min

Simulation Vuyk Anesthesiology 1997

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Interactions entrehypnotiques et morphiniques (3)

• Interactions pharmacocinétiques (le plus souvent négligeables)

Ex : propofol et alfentanil (Mertens et al. Anesthesiology 2001)

– Inhibition du métabolisme hépatique de l’alfentanil par le propofol– Modification de la distribution de l’alfentanil par les effets

hémodynamiques du propofol

• Interactions pharmacodynamiques +++– Modification de l’effet d’un médicament en présence d’un autre

agent– Exemples en anesthésie

Halogénés / morphiniques, Propofol / morphiniquesPropofol/halogénés : cas de l’induction et du relais pour l’entretien

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Interactions pharmacodynamiques Notion d’isobologramme

Représentation graphique de la combinaison des concentrations de deux agents produisant

un même effet (courbe iso-effet)

Effet additif

1 +1 = 2

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Interactions pharmacodynamiques Notion d’isobologramme

Représentation graphique de la combinaison des concentrations de deux agents produisant

un même effet (courbe iso-effet)

Effet additifEffet supra-additifou synergique

Effet infra-additif

1 +1 > 2 1 +1 = 2

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Réduction de la MAC du sévoflurane par le fentanyl

• Réduction de 61 % de la MAC à 3 ng/ml de fentanyl

Katoh et al. Anesthesiology 1999.

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Réduction de la MAC-BAR du sévoflurane par le fentanyl

• Effet encore plus marqué

• Réduction de 83%de la MAC-BAR à 3 ng/ml de fentanyl

MAC-BAR (blockade of adrenergic response) : environ 1,5 à 2 MAC

Katoh et al. Anesthesiology 1999.

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Réduction de la MAC-awake du sévoflurane par le fentanyl

• Interaction de nature différente

• Décroissance initiale régulière et faible de la MAC-awake(- 24 % à 3 ng/ml de fentanyl)

• Pas d’effet plafond

Katoh et al. Anesthesiology 1999.

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Nature des interactions Halogénés/Morphiniques

• Fonctions de l’effet considéré

MorphiniquesHalogénés

Effet hypnotiqueType additif

Effet antinociceptifType synergique

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Fet s

évou

rane

MAC-BARMACMAC-awake

Morphinique

Anesthésie balancée halogéné/morphinique

Retard de réveilRisque de mémorisation Hyperalgésie

Interaction optimale ?

Effets hémodynamiques…

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En pratique : comment ajuster la balance hypnotique/morphinique ?

[morphinique]

[hyp

notiq

ue]

Excès d’hypnotique

Excès de morphinique

Anesthésie « balancée »

- Où se situer sur la courbe d’interaction ?- Comment adapter le niveau de l’anesthésie

en changeant de courbe d’interaction ?

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Gestion des interactions : exemple 1

Remifentanil ou sufentanil x10 (ng/ml)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Fet

Sev

oflu

rane

(%)

0

1

2

3

4

1

a

b

c

2

3

4

Remifentanil ou sufentanil x10 (ng/ml)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Fet

Sev

oflu

rane

(%)

0

1

2

3

4

1

a

b

c

2

3

4

1

a

b

c

2

3

4

Le patient en (1) reçoit 1% de sévoflurane et 3 ng/ml de rémifentanil. Si niveau d’anesthésie insuffisant, plusieurs choix possibles pour l’approfondir en augmentant :

- soit la concentration de rémifentanil à 5 ng/ml (2)

- soit la Fet de sévoflurane à 1,4% (3)

- soit à la fois la Fet à 1,2% et le rémifentanil à 4 ng/ml (4)

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Gestion des interactions : exemple 2

Le patient en (1) reçoit 1,4% de sévoflurane et 0,35 ng/ml de sufentanil. Si anesthésie trop profonde, allégement possible par exemple :

- en diminuant la concentration de sufentanil à 0,20 ng/ml (2)

- puis la Fet de sévoflurane à 1 % en fonction de la réponse obtenue (3)

Remifentanil ou sufentanil x10 (ng/ml)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Fet

Sev

oflu

rane

(%)

0

1

2

3

4

1

a

b

c

2

3

Remifentanil ou sufentanil x10 (ng/ml)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Fet

Sev

oflu

rane

(%)

0

1

2

3

4

1

a

b

c

2

3

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Médicament BM

édic

amen

t AIsobole pour 50 % de l’effet maximalDe même isobole pour 90% de l’effet …

Minto et al. Anesthesiology 2000.

Effe

t du

méd

icam

ent

Permet de prédire les probabilités de réponse pour toutes les combinaisons

Modèle tridimensionnelResponse-surface modeling

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Aujourd’hui, … gestion des interactions pharmacodynamiques

Développement d’outils d’aide à la décision : Navigator (GE) Smart Pilot View (Dräger)

Intégration des données PK/PD Transfert des données des agents administrés (inhalés et

intraveineux) Modèles pharmacocinétiques Modèles d’interactions pharmacodynamiques

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Sédation

Analgésie

Curarisation

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Smart Pilot View