Pharmacologie Du Système nerveux parasympathique

UNIVERSITE MOHAMMED V – RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

Laboratoire de Pharmacologie & Toxicologie

Médicaments du SNAMédicaments du SNA

Pr S. Ahid1ère année Pharmacie : 2014 - 2015

Objectifs du cours :

• Connaitre les médicaments agissant sur le SNA

• Comprendre les mécanismes d’action des médicaments

agissant sur le SNA

• Les propriétés pharmacologiques

• Les indications

• Les contre-indications

• Les effets indésirables

Introduction

• Famille très importante de médicaments

• SNA : mécanismes nerveux et humoraux qui régule les fonctions des organes végétatifs dont le fonctionnement est autonome (respiration, circulation, digestion…)

• Rôle crucial du SNA dans les phénomènes d’adaptation (Claude Bernard et par Cannon)

• SNA : cible pour des médicaments dans le traitement de maladies dont l’étiologie n’est pas forcément connue

• Exemple : l’HTA essentielle

Organisation anatomique

Organisation du SNA

Le SNA a trois grandes composantes :

• le système orthosympathique : noradrénaline et Ach

(neurotransmetteur)

• le système parasympathique : Ach (neuromédiateur)

• les glandes surrénales :

– innervées par des neurones sympathiques – elles secrètent de l’adrénaline et peu de noradrénaline

dans des conditions physiologiques

Organisation du SNA

Une double innervation, orthosympathique et parasympathique � actions opposées : l’une est stimulante, l’autre est inhibitrice

Le fonctionnement physiologique des organes : balance entre Le fonctionnement physiologique des organes : balance entre ces deux systèmes

Toute altération de cette balance � des pathologies

Exemple : Cœur

Exceptions : territoires vasculaires et l’utérus : innervation orthosympathique



Système nerveux parasympathiqueparasympathique

RétrécissementSécrétions ↑

Myosis

↓Fréquence↓ Tension artérielle

↑Sécrétions↑ Péristaltisme↓ Tonus du sphincter

↓ Tonus du sphincter

Potentiel d’action

Ach estérasePseudo-cholinestérase

Structure chimique

Le neuromédiateur parasympathiquesynthèse enzymatique

• Précurseur d’origine alimentaire• Capture par les neurones cholinergiques

par un transporteur spécifique

• Acétylation par la choline acétyltransferase

– Spécifique des neurones cholinergiques– Donneur Acétyl Co-A dans le cytosol

Récepteurs cholinergiques

• Muscariniques : M1, M2 et M3 (terminaisons parasympathiques)

• Nicotiniques : N1 et N2 (ganglions, plaque motrice)

RétrécissementSécrétions ↑

Myosis

↓Fréquence↓ Tension artérielle

M3 M3

M2

↑Sécrétions↑ Péristaltisme↓ Tonus du sphincter

↓ Tonus du sphincter

M1

M3

M3

Organes innervés - effets physiologiques

Organisation du parasympathique

LOCALISATIONS RÉCEPTEUR ANTAGONISTE

Terminaisons parasympathiques

muscarinique atropine et les atropiniques

ganglions végétatifs Nicotinique (Centraux) ganglioplégiques : hexaméthoniumhexaméthonium

plaques motrices type nicotiniques (Périphériques)

« curares vrais ou non dépolarisants » : mivacurium

SNC -Muscariniques du cortex et du mésencéphale

-nicotiniques de la moelle épinière et du toit optique

-les antagonistes-type sont les antiparkinsoniens

-Non défini

Classification des médicaments du système

cholinergique

Parasympathomimétiques :

cholinomimétiques cholinomimétiques

Parasympathomimétiques

• activent directement les récepteurs muscariniques � effets stimulants

• Exception : Le cœur (M2) � effets inhibiteurs

• L‘Acétylcholine :– stimule la sécrétion glandulaire – induit une contraction du muscle lisse – provoque de manière indirecte une vasodilatation par

libération de NO des cellules endothéliales vasculaires

Effets des parasympathomimétiques

Organe Effet Utile Effet indésirableContre-

indication

Sécrétions :•sueur •larmes •salive •sécr.arbre respir

Augmentation des secrétions

si xérostomie (après radiothérapie)

sudation gênante

hypersécrétion peropératoire

•sécr.arbre respir•Secr digestives

•Oeil •Sphincter de l'iris•m ciliaire du cristallin

myosis spasme de l'accomodation

- si glaucome à angle ouvert -facilite l'évac. De l'hum. aqueuse. (sf

bloc pupillaire) - pour vision de près

Gêne pour vision de nuit

absence d'adaptation = myopie induite

•Coeur ralentissement -noeud SA - noeud

AV - force de contract

(via réflexes) : si tachycardie

paroxystique

pause vagale -exacerbe FA ou flutter - bloc AV

hyperthyroïdie (augm. FA)


Organe Effet Utile Effet indésirableContre-

indication

•Vaisseaux C endothéliales

des récepteurs non innervés petite dilatation

via libération de Monoxyde d'azote (NO)

{si endothelium endommagé,

constriction fibre lisse}

•F lisse vessie contraction du détrusor si rétention urinaire vessie instable •F lisse vessie contraction du détrusor si rétention urinaire (après

administration parasympatho-

lytique)

vessie instable (incontinence)

•F lisse intestinale

contraction fibres (cardia) augmentation du

péristaltisme

si reflux gastro-oesophagien si

occlusion intestinale (après para-)

nausées, diarrhée, crampes

intestinales

•F lisse bronchique

contract, spasme crise d'asthme Asthmatique


Organe Effet UtileEffet

indésirableContre-

indication

•Secr ou motilité gastriques

augm secr acide per opératoire ulcère de l'estomac

•Ganglions stimul et para effets nbreux...selon que c'est le ou le para qui

HTAc'est le ou le para qui

l'emporte

•Muscles fasciculations récepteur bloqué par un antagoniste, ou

myasthénie

curarisation, à forte doses (où l'agoniste reste

sur la plaque

•SNC cauchemars, stimulation

- si maladie d'Alzheimer -si confusion induite par un parasympatholytique

Parasympathomimétiques directs (Médicaments)

• L'acétylcholine : usage en pharmacologie expérimentale

• Carbamate de choline (ou carbachol) : – plus stable et lentement hydrolysé par la cholinestérase– actif sur les muscles lisses du tube digestif et de la vessie– actif sur les muscles lisses du tube digestif et de la vessie– Usage à la dose de 0,5-2 mg/j per os et de 0,5-1 mg en SC – Indication : Atonie postopératoire, constipation, rétention

d'urine

• Béthanéchol (Carbamate de bétaméthylcholine) : – 10 x moins actif que le carbachol – Indication :

• Glaucome collyre à 4 % • Reflux œsophagien grave


• Arécoline– retirée de l'Areca Catechu, – effet muscarinique. – vermifuge vétérinaire à la faveur de l'effet purgatif

• Muscarine– acétylcholine cyclisée – 4 à 5 x plus active que cette dernière– Extraction : Amanita muscaria, Amanita pantherina, Inocybe

patouillardi– réactif de laboratoire en pharmacodynamie


• Oxotrémorine – métabolite actif de la trémorine. – Parasympathomimétique muscarinique, – traverse la BHE � réactions cholinergiques centrales: (tremblements,

rigidité, analgésie, hypothermie). – propriétés parasympathomimétiques périphériques: myosis, – propriétés parasympathomimétiques périphériques: myosis,

bradycardie, larmoiement, salivation, diarrhée. – Réactif pharmacologique

• Cisapride. Prepulsid– accélère la vidange gastrique et s'oppose au reflux œsophagien : 15 à

40 mg/j per os – risques de torsades de pointes.

• Aceclidine (Glaucostat) – collyre antiglaucomateux


Pilocarpine

• N tertiaire � plus liposoluble � diffusion dans la cornée

• propriétés muscariniques Pilocarpus jaborandi• propriétés muscariniques • hypersécrétion sudorale, salivaire et

gastrique• myotique chez l'homme

• Pilocarpine PILO® 1% 2% collyre

Pilocarpus jaborandi

Indications et contre-indications des parasympathomimétiques directs

Indications :

– l'artérite oblitérante ou maladie de Raynaud

– l'atonie gastrique

– l'atonie vésicale postopératoire ou du post-partum avec

rétention d'urine

– En collyre, ils servent dans le glaucome

Indications et contre-indications des parasympathomimétiques directs

Contre-indication :

– l'asthme

– les affections cardiaques et l'hypertension

– dans les ulcères gastro-duodénaux

Effets secondaires :

– nausées, vomissements, défécation involontaire

– syncope avec arrêt cardiaque

– Les effets muscariniques sont antagonisés par l'atropine

Parasympathomimétiques indirects

• Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase et de la pseudocholinestérase (anticholinestérasiques)

• � accumulation de l‘Ach libérée � symptômes muscariniques, nicotiniques périphériques et centraux. muscariniques, nicotiniques périphériques et centraux.

• Action sur les organes innervés par les fibres parasympathiques, sur les jonctions neuromusculaires, sur les synapses centrales

• Action réversible (ésérine, néostigmine). • action irréversible ou très lentement réversible : (Pesticides,

insecticides ou des toxiques de guerre très dangereux)


Effets muscariniques• la bradycardie• l'hypotension• l'augmentation du péristaltisme intestinal• la bronchoconstriction• le myosis• le myosis• la sudation et la salivation

Effets nicotiniques• Les effets nicotiniques sont révélés en présence d'atropine• Accélération cardiaque• une diminution du tonus intestinal• une légère hypertension par action sur la médullosurrénale qui

sécrète de l'adrénaline


Effets sur la transmission neuromusculaire• L'injection intra-artérielle � fibrillations, des fasciculations et

des secousses des muscles striés atteints

• A dose forte : tremblements et même des convulsions • A dose forte : tremblements et même des convulsions

• L'augmentation du tonus musculaire strié est utilisée dans la myasthénie grave.

• De plus, les anticholinestérasiques antagonisent l'effet paralysant de la d-tubocurarine et des pachycurares mais augmentent la paralysie provoquée par les curarisants acétylcholinomimétiques

Parasympathomimétiques indirectsmédicaments

• Anticholinestérasiques

– Pyridostigmine MESTINON® cp 60 mg

– Ambénonium MYTELASE® cp 10 mg

– Néostigmine PROSTIGMINE® inj : atonie post-opératoire, myasthénie– Néostigmine PROSTIGMINE® inj : atonie post-opératoire, myasthénie

– Donepezil ARICEPT®

– Malathion PIRODERM® : pédiculoses du cuir chevelu


Ésérine ou physostigmine

• alcaloïde (fève de Calabar, Physostigma venenosum)

• Lœwi et Navratil : action était due à l'inhibition de la

cholinestérase cholinestérase

• Était utilisée : glaucome, (collyre 0,5 %) à base de salicylate

d'ésérine

• son aminoxyde (généserine) : moins toxique ; à la dose de 1 à 3

mg per os (troubles gastro-intestinaux, l'hypochlorhydrie)


Néostigmine, Prostigmine

• Rapidité de son action

• Dépourvue d'action centrale

• Moins active sur l'œil, le cœur, la pression artérielle, moins

toxique, mais plus active sur l'intestin et la vessie

• Usage :

– atonie vésicale et atonie intestinale postopératoires (0,5 à 1 mg en S.c)

– myasthénie grave (15 mg/j per os


Pyridostigmine. Mestinon

• analogue structural de la néostigmine

• mêmes actions mais plus durables et plus • mêmes actions mais plus durables et plus

progressives

• Usage : myasthénie grave per os (0,12 à 0,48 g/j)


Édrophonium

• Agent de diagnostic dans la myasthénie grave

• Antagoniste des curarimimétiques• Antagoniste des curarimimétiques

• Actuellement : réactif pharmacologique


Tacrine

• inhibiteur réversible de l'acétylcholinestérase.

• Lipophile (BHE)• Lipophile (BHE)

• Indication : maladie d'Alzheimer (dégénérescence des neurones centraux avec déficit de l‘Ach et excès de glutamate)

• dose de 25 à 125 mg/j per os

• Elle provoque une cytolyse hépatique réversible à l'arrêt du traitement, une bradycardie, des larmoiements, des diarrhées


• Deux inhibiteurs réversibles sans hépatotoxicité :

• Donépézil, Aricept®:

– dérivé de la pipéridine – 5 à 10 mg/j – 5 à 10 mg/j

• Rivastigmine, Exelon® :– dérivé d'un carbamate– 3 à 6 mg/j– effets indésirables : bradycardie, diarrhées, etc.


Les organophosphorés :• agissent en phosphorylant le site estérasique d'une façon

irréversible

• Entraînent une démyélinisation et une paralysie progressive• Entraînent une démyélinisation et une paralysie progressive

• Le parathion et le paraoxon sont des insecticides

• Le tabou et le sarin sont des toxiques de guerre

• De nombreuses autres formules d'esters phosphoriques toxiques sont tenues secrètes


Signes d’intoxication par les anticholinestérasiques :

– Signes muscariniques : myosis, nausées, salivation, vomissements,

diarrhées, bradycardie, encombrement bronchique

– Signes nicotiniques : fourmillements, fasciculations, crampes,– Signes nicotiniques : fourmillements, fasciculations, crampes,

paralysie

– Signes centraux : céphalées, somnolence, désorientation, coma ou

crises convulsives


Antidotes :

• Les nucléophiles puissants (ex, pralidoxime) peuvent

scinder le lien phosphore-enzyme initialement formé par scinder le lien phosphore-enzyme initialement formé par

les composés organophosphorés � régénérer l'enzyme

• Il ne faut cependant pas trop tarder car un processus de

«vieillissement» survient qui renforce le lien phosphore-

enzyme

Parasympatholytiques

Parasympatholytiques

• Les antagonistes muscariniques bloquent les effets de l‘Ach

• Les sécrétions salivaires, bronchiques et sudoripares sont les plus sensibles à l'inhibition

• De fortes doses d'antagonistes induisent :– une dilatation des pupilles– une dilatation des pupilles– une paralysie d'accommodation – une tachycardie par blocage du tonus vagal du cœur

• Des doses encore plus élevées – inhibent le contrôle parasympathique du tractus gastro-intestinal – inhibent le contrôle parasympathique de la vessie,

• Les sécrétions gastriques acides sont les plus résistantes au blocage

Effets des parasympatholytiques


indésirable

Précaution d'emploi,

contre-indication

Sécrétions sueur larmes

• blocage sueurs• yeux secs

pendant une intervention

Gêne la régulation

Bronchite chroniquesueur larmes

salive sécr.arbre respir. Secr digestives

• yeux secs• bouche sèche• inhib. clairance mucociliaire

intervention chir

régulation thermique (ex : si fièvre du nourrisson) + pathol respir

chronique

OEil sphincter de l'iris m ciliaire du cristallin

• mydriase • paralysie de l'accomodation

pour pratiquer un fond d'oeil pour voir de loin

glaucome à angle étroit éblouissement gêne pour voir de près

glaucome à angle étroit



indésirable


contre-indication

Cœur ralenti (présyn.), - pour supprimer « palpitatio Insuffisance Cœur ralenti (présyn.), puis accéléré

- pour supprimer le réflexe vagal

(per-opératoire) -pour lever blocs

auriculo-ventriculaires

« palpitations »

Insuffisance coronaire,

hyperthyroidie, troubles du

rythme

Vaisseaux C endothéliales

pas d'effet, puisque les récepteurs ne sont pas innervés



indésirable


contre-indication

F lisse vessie, uretères

relacht détrusor Certaines incontinences

rétention d'urine

obstacle prostatique

F lisse intestinale

-relachement du cardia - tonus intest ; ralentit/paralyse

diarrhée motrice si reflux gastro-oesophagien

Atonie intestinale

F lisse bronchique

bronchodilatateur (faiblement)

certains asthmes

Médicaments parasympatholytiques

• Muscariniques : atropine et atropiniques

Atropa belladonna


• Atropine :

– Cœur : tachycardie

– Œil : mydriase, ↑ pression intra-oculaire

Muscles lisses : antispasmodique– Muscles lisses : antispasmodique

– Sécrétions : ↓

Thérapeutique : spasmes viscéraux divers, prémédication anesthésique

(0.25mg /SC), affections inflammatoires du segment antérieur de l’oeil

Contre-Indications : glaucome, hypertrophie de prostate


• Atropiniques :

– Scopolamine : anti-nauséeux (mal des transports)

– Bronchodilatateurs atropiniques– Bronchodilatateurs atropiniques

– Antispasmodiques intestinaux (tiemonium VISCERALGINE®)

– Urologie : incontinence urinaire (Oxybutinine Ditropan®)

– Antiparkinsoniens


• Certains semblent avoir une spécificité pour certains organes :

• Ipratropium (Atrovent*) si inhalé, pour les bronches, avec peu d'effet sur

la clairance mucociliaire

• Tolterodine (Détrusitol*) spécificité (limitée) pour la vessie ?

• Atropine en collyre : effet très prolongé

• Tropicamide, cyclopentolate en collyre : effet durant quelques heures


• Neuromusculaires : curarisants ou curares

Inhibiteurs des Rc nicotiniques neuro-musculaires

(cours des curares)


• Inhibiteurs de libération de l’acétylcholine :

Toxine botulinique BOTOX® par voie locale :

Dystonies : strabisme, torticolis spasmodique, Dystonies : strabisme, torticolis spasmodique,

hémispasme facial

FINFIN

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Pharmacologie Du Système nerveux parasympathique