UE 2.11

PHARMACOLOGIE ET THÉRAPEUTIQUESUE 2.11 / Semestre 1

André Le TexierDocteur en pharmacie

Professeur de biochimie – génie biologique

Kamel AbbadiProfesseur agrégé de biochimie – génie biologiqueResponsable de l’enseignement de l’UE 2.1 à l’IFSI

Poissy-Saint-Germain-en-Laye

Pierre JacquotDocteur en biologie

Professeur agrégé de biochimie – génie biologique

Collection dirigée par Kamel Abbadi

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Sommaire

Partie 1Les principes de chimie pertinents à la pharmacologie

Cours 1 Structure de la matière : de l’atome aux intéractions chimiques...........................8

Cours 2 La chimie des solutions ....................................................................................................................... 16

Applications professionnelles 3 ....................................................................................................... 22

Partie 2Médicament et formes galéniques

Cours 4 Définition et conception du médicament ............................................................................... 26

Cours 5 Dénominations et classifications des médicaments ..................................................... 32

Cours 6 Aspects réglementaires des médicaments ........................................................................... 38

Cours 7 Voies d’administration et formes galéniques des médicaments ......................... 47

Situations cliniques 8 ....................................................................................................................................... 58

Partie 3Pharmacocinétique

Cours 9 Résorption des médicaments .......................................................................................................... 65

Cours 10 Distribution des médicaments ..................................................................................................... 74

Cours 11 Métabolisme des médicaments .................................................................................................... 80

Cours 12 Excrétion des médicaments ........................................................................................................... 86

Cours 13 Investigations pharmacocinétiques ......................................................................................... 92

Situations cliniques 14 ..................................................................................................................................108

Partie 4Pharmacodynamie

Cours 15 Les principaux mécanismes d’action des médicaments .......................................113

Cours 16 Aspects pharmacodynamiques qualitatifs et quantitatifs ..................................146

Cours 17 Effets des médicaments et leurs variations ...................................................................156

Applications professionnelles 18 ...................................................................................................171

4

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Partie 5Dosages, préparations, solvants et solutés

Cours 19 Prérequis .....................................................................................................................................................176

Cours 20 Le dosage..................................................................................................................................................180

Cours 21 La préparation ........................................................................................................................................184

Applications professionnelles 22 .................................................................................................190

Partie 6Risques et dangers de la médication, la prescription

Cours 23 Cadre réglementaire de la prescription .............................................................................194

Cours 24 Risques et dangers de la médication..................................................................................199

Cours 25 Prévention de la iatrogénie médicamenteuse .............................................................208

Applications professionnelles 26 .................................................................................................216

Situations cliniques 27 .................................................................................................................................219

Partie 7Entraînement et évaluation

Évaluations 28 ......................................................................................................................................................... 224

Évaluations 29 ......................................................................................................................................................... 227

Évaluations 30 ......................................................................................................................................................... 232

Évaluations 31 ........................................................................................................................................................... 236

Évaluations 32 ......................................................................................................................................................... 241

Évaluations 33 ......................................................................................................................................................... 246

Bibliographie ............................................................................................................................................................................... 250

Index ................................................................................................................................................................................................ 251

Table des matières .............................................................................................................................................................. 253

5

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COUR

SCO

UR

S

15

I Communication cellulaire et messagersIn vivo, les fonctions physiologiques sont dépendantes d’échanges d’informations. En ce qui concerne les cellules, les communications intercellulaires reposent sur l’émission et la récep-tion de signaux. Le mécanisme d’action des médicaments fait intervenir une modulation du fonctionnement de leurs cibles cellulaires ou moléculaires.

A Modalités de la communication cellulaire

Deux types d’interactions permettent la communication cellulaire : celles liées à un contact direct, celles mettant un jeu des messagers chimiques.

1. Interactions basées sur un contact direct

Il s’agit des interactions dites juxtacrines . Elles intéressent des contacts entre deux cellules ou entre une cellule et la matrice extracellulaire.

Les jonctions intercellulaires de type « gap », les molécules d’adhérence intercellulaire de type CAM (Cell Adhesion Molecules, glycoprotéines transmembranaires), et les molécules d’adhésion avec la matrice extracellulaire, les SAM (Substrate Adhesion Molecule), déclenchent des signaux mécaniques et/ou chimiques.

2. Interactions mettant en jeu un ou plusieurs messagers

La sécrétion de messagers chimiques permet une action à plus ou moins grande distance sur des cibles cellulaires.

Quatre stratégies principales de communication par signaux chimiques sont observées.

a. La communication endocrine

L’hormone (premier messager), synthétisée par la cellule endocrine , est libérée dans la circu-lation sanguine générale. Elle agit à distance sur la cellule cible qui possède un récepteur spé-cifique de cette hormone. Ce mode de communication présente deux autres caractéristiques : il est lent en raison du délai nécessaire pour que le premier messager atteigne sa cible, et il entraîne une dispersion du signal dans l’organisme.

b. La communication paracrine

Le signal chimique est libéré dans le milieu extracellulaire et agit seulement sur les cellules voi-sines : c’est un médiateur chimique local. Il est rapidement détruit. Ce processus concerne des peptides du tube digestif, des médiateurs libérés au cours des phénomènes inflamma-toires (chimiokines/cytokines).

Pour la très grande majorité des principes actifs médicamenteux, le mécanisme d’action au niveau moléculaire repose sur une interaction avec une structure cible qui appartient à l’organisme. Les mécanismes au niveau de structures cibles qui appartiennent à des agents pathogènes (bactéries, virus, …) ne seront pas abordés ici.

Les principaux mécanismes d’action des médicaments

113

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Les principaux mécanismes d’action des médicaments

c. La communication autocrine

La cellule possède des récepteurs membranaires qui lui permettent de répondre au signal qu’elle (ou un type cellulaire identique) produit elle-même. Ce mode particulier de commu-nication concerne notamment les cytokines.

d. La communication synaptique chimique

Le messager est libéré dans une fente synaptique, zone de contact séparant deux cellules exci-tables (ex : neurone/neurone ou neurone/cellule musculaire). Il a des effets à la fois de type paracrine (récepteurs postsynaptiques) et de type autocrine (récepteurs présynaptiques). Le premier messager (neurotransmetteur) est libéré par l’élément présynaptique et agit sur l’élé-ment postsynaptique d’une jonction spécialisée, avec une dispersion limitée du signal, ce qui la distingue de la communication par voie endocrine.

Fig. 41 Différents modes de communication par messagers intercellulaires

B Diversité des messagers

Les messagers intercellulaires sont des enzymes, des neurotransmetteurs, des hormones, des cytokines synthétisés par des cellules spécialisées.

• Ce sont, sur le plan chimique, des molécules liposolubles (hormones stéroïdes), des molé-cules hydrosolubles (peptides, cytokines) ou des radicaux gazeux (NO).

• Sur le plan mécanistique, les médicaments vont se comporter comme des modulateurs par inhibition ou stimulation de la transmission du message au niveau de la cellule-cible.

C Rencontre Médicament-Cible

Pour qu’un médicament de faible poids moléculaire, puissent interagir avec sa cible, une ren-contre est nécessaire. La concentration du médicament au niveau de la cible doit donc être suffisante. Ceci dépend directement de la quantité de médicament administrée, de sa capacité d’atteindre la cible (phases galéniques et pharmacocinétiques) et enfin de son affinité et de sa spécificité pour cette cible.

Ces deux dernières notions sont intimement liées à la complémentarité structurale et électronique existant entre les molécules de médicament et la cible.

114

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COURS

15

Fig. 42 Diversité des cibles médicamenteuses

II Cible 1 des médicaments : les récepteursOn observe que les médicaments les plus efficaces agissent à des doses très faibles. Les concentrations sanguines en principes actifs mesurées sont alors généralement comprises entre quelques microgrammes et quelques nanogrammes par mL.

L’action d’un principe actif à une concentration aussi faible doit donc pouvoir s’exercer au niveau de sites privilégiés. Ces sites privilégiés sont appelés récepteurs.

Le concept de « récepteur » n’est pas récent. L’un des physiologistes les plus remarquables du XIXe

siècle, Claude Bernard (1813-1878), avait démontré en 1856 que le curare agissait sur la jonction neuromusculaire et ce de façon spécifique, sans pouvoir démontrer l’existence d’une structure capable de le fixer.

Plus tard, Paul Ehrlich (1854-1915) développe une théorie de la réaction immunitaire où inter-viennent les chaînes latérales des récepteurs présents à la surface des cellules et qui ne se lient qu’à certains groupes chimiques des toxines. Ses travaux ultérieurs viendront confirmer l’existence de récepteurs. Il prouve en effet que « les substances n’agissent pas si elles ne se fixent pas » (Cor-pora non agunt nisi fixata). L’isolement du récepteur nicotinique de l’acétylcholine, au début des années 1970, constitua une preuve définitive de la réalité des récepteurs. En utilisant des molécules marquées radioactivement, il a été possible de suivre et quantifier l’interaction de la substance radioactive avec son récepteur

A Définition des récepteurs

On peut définir un récepteur comme une molécule ou plus généralement un groupement de molécules protéiques qui appartient à la structure cellulaire et qui possède une configu-ration spatiale particulière lui permettant de fixer une substance, le ligand , biologiquement active, c’est-à-dire qui montre une activité intrinsèque .

• Un récepteur devra ainsi être activé par des messagers ou stimuli d’origine extracellulaire pour engendrer un effet physiologique (ou physiopathologique) au niveau de la cellule.

• Les protéines réceptrices sont localisées dans différentes structures cellulaires : la mem-brane plasmique, le cytosol ou le noyau.

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Les principaux mécanismes d’action des médicaments

En résumé, les récepteurs possèdent deux fonctions étroitement liées : – la reconnaissance du ligand : elle met tout particulièrement en jeu les propriétés d’affi-

nité et de spécificité ; – la transformation de l’interaction du ligand et de son récepteur en un signal qui se traduit

par une réponse biologique. C’est le phénomène de transduction du signal .

Récepteur et non « accepteur ». Les deux termes sont proches mais non équivalents. On parlera simplement d’« accepteur » lorsque la structure concernée fixe seulement une molécule sans entraîner d’effet biologique. C’est le cas pour les sites de fixation à des protéines de transporteurs (ex : transporteur du glucose) ou pour des sites de fixation sur des protéines plasmatiques (ex : albumine).

B Caractéristiques des récepteurs

Pour qu’un site de fixation cellulaire d’une substance active puisse être reconnu comme un récepteur, il faut qu’il présente un certain nombre de caractéristiques. Malgré leur diversité, tous les récepteurs partagent ces caractéristiques communes concernant leur site de liaison .

1. Spécificité

Un récepteur possède une capacité de liaison à un ligand spécifique. Un récepteur choliner-gique fixera l’acétylcholine et non l’adrénaline.

La spécificité repose sur la conformation spatiale et sur les propriétés physicochimiques du ligand. Ainsi, une molécule pourra se fixer uniquement à certains sous-types de récepteurs et non aux autres sous-types (existence de récepteurs β1 noradrénergiques au niveau du myo-carde et β2 au niveau des poumons parmi les récepteurs β noradrénergiques)

2. Réponse caractéristique

La fixation d’un ligand spécifique sur le récepteur doit déclencher une réponse physiologique caractéristique, proportionnelle à la quantité de ligand fixé.

3. Distribution régionale

Un récepteur doit présenter une distribution régionale caractéristique dans l’organisme. Cette régionalisation de la localisation peut être étudiée à l’aide de techniques d’imagerie très sophistiquée. En outre, on note qu’au sein d’une région donnée, la répartition des récepteurs d’un type donné n’est pas homogène.

ExempleÉtude de récepteurs situés au niveau du SNC par tomographie par émission de positons ou TEP.

4. Saturation

Le nombre de récepteur, même variable selon les cellules concernées, est déterminé. Même dans le cas d’un excès de ligand, si tous les sites de liaison sont liés à une molécule de ligand, il ne sera pas possible d’obtenir un effet biologique plus important.

On parle de sites de liaisons saturables.

116

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COUR

SCO

UR

S20

Nous avons vu que la posologie précise la dose et la fréquence d’administration d’un médicament après l’étude du dosage et des modalités d’administration. Elle dépend et demeure spécifique du principe actif, mais d’autres facteurs sont considérés lors de cette étude comme la voie d’administration, la pathologie et le patient.

Le dosage

I La notion de dose L’étude menée au cours de la demande d’autorisation de mise sur le marché permet de définir les doses usuelles et maximales par prise et par 24 h.

La dose usuelle correspond à la quantité de médicament et à la fréquence d’administration par 24 h permettant d’obtenir les meilleurs effets thérapeutiques sur le plus grand nombre. Cette dose usuelle doit être modulée par le contexte clinique.

Il est possible de décomposer la dose usuelle en : – dose unitaire correspondant à la dose de médicament par prise ; – dose journalière correspondant au cumul des doses unitaires par 24 h ; – dose totale du traitement correspondant au cumul des doses journalières à ne pas dépasser.

La dose maximale correspond à la dose à ne pas dépasser par 24 h.

II L’adaptation de la posologie à la voie d’administration et à la pathologieLa posologie peut être adaptée en fonction de la voie d’administration. Nous avons vu que la biodisponibilité absolue varie en fonction du mode d’administration et que, parfois, seule une faible fraction de la quantité administrée se retrouve dans la circulation générale après administration orale.

De manière générale les posologies déterminées pour la voie orale sont supérieures à celles de la voie injectable.

La pathologie est aussi décisive dans l’adaptation de la posologie puisqu’un même principe actif peut être uti-lisé pour plusieurs pathologies.

Acide acétylsalicylique et variation de la posologie !

Sur le thème de la voie d’administration : cette molécule est utilisée dans le traitement symptoma-tique des douleurs d’intensité légère à modérée et/ou des états fébriles. L’utilisation de cette molé-cule comme analgésique et antipyrétique se fait par une posologie adaptée à raison, chez l’adulte, de 0,5 à 1 g/prise de 1 à 3 fois par jour sans dépasser 6 g/j. L’administration de cette molécule par voie I.M. ou I.V. lente est réalisée selon une posologie de 0,5 à 1 g/injection sans dépasser 4 g/j.

Sur le thème de la pathologie : cette molécule est aussi utilisée comme antiagrégant plaquettaire notamment après un premier accident ischémique myocardique ou cérébral. Dans ce cas elle est administrée le plus précocement après l’infarctus et pendant 5 semaines au minimum pour des doses comprises entre 75 et 300 mg/j en une prise.

Analgésique : médicament utilisé

pour éliminer la douleur

Antipyrétique : médicament utilisé

pour combattre la fièvre

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III L’adaptation de la dose au patientLa pharmacopée française rassemble les doses usuelle et maximale pour un grand nombre de médicaments. Ces valeurs constituent le point de départ de la réflexion menée par le clinicien dans l’adaptation d’un traitement.

A L’adulte

Le poids du patient permet d’adapter le traitement. En effet, la présence importante de tissu adipeux fait apparaître une zone de stockage à considérer dans la mise en place du traitement lorsque le principe actif est lipophile. La posologie de certains traitements est calculée pour une surface corporelle. Des abaques permettent de déterminer à partir de la taille et du poids cette surface.

Traitement du cancer du sein protocole FUN, posologie exprimée en mg/m2

DCI Noms de spécialité

Mode d’action

Formes galéniques

Voies d’administration

Dose unitaire Calendrier

Durée du

cycle

5-fluoro-uracile

Fluoro Uracile

AntimétaboliteFlacon à

50 mg/mL

Perfusion intraveineuse

continue

750 mg/m2

Du jour 1 au jour 5

21 jours

Vinorelbine Navelbine

Inhibiteur de la tubuline

Poison du fuseau

mitotique

Flacon 50 mg/5 mL

Perfusion intraveineuse de

10 min

30 mg/m2

Jour 1 et jour 5

L’état des fonctions physiologiques et principalement d’élimination est pris en compte dans l’adaptation de la dose. En effet une fonction rénale diminuée peut augmenter la demi-vie d’un principe actif dont l’élimination est principalement rénale.

Enfin, une adaptation tiendra compte des périodes de grossesse et d’allaitement.

B Gériatrie

L’altération de l’efficacité des fonctions organiques au cours du vieillissement requiert une adaptation des doses administrées.

D’après Principle of Mammalian Aging, Robert Rothenberg Kohn, Prentice-hall, 1978.

Fig. 72 Pourcentage de fonction résiduelle de la filtration rénale en fonction de l’âge.

181

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Le dosage

Lorsque le médicament est principalement éliminé par les reins il devient primordial d’éva-luer la clairance rénale. Nous avons vu que la méthode de Cockroft et Gault permet d’obte-nir une valeur de la clairance créatinine à partir de la créatinine sanguine prenant en compte l’âge du patient.

Clairance�créatinine� � âge� années Poid� ¥[( – ( ))140 ss� kg �créatininémie µmol L

( ) , ]( / )

¥1 23

Cette formule est ajustée chez la femme en raison de la différence de masse musculaire en appli-quant le facteur correctif 0,85.

La valeur normale de la clairance de la créatinine étant de 85 à 125 mL/mn pour une surface corporelle de 1,73 m2 (éventuellement corrigée en fonction de la surface corporelle réelle du patient) on peut donc apprécier la fonction rénale.

Demi-vie plasmatique augmentée et adaptation du dosage !L’altération des fonctions d’élimination au cours du vieillissement modifie la demi-vie plasmatique de certains principes actifs. Le graphe montre comment ces valeurs sont très nettement augmentées pour la lidocaïne et pour l’ampicilline et ne semblent pas affectées pour la propicilline. Ces données sont essentielles pour l’adaptation de la posologie en gériatrie.

D’après Pharmacologic Aspects of Aging, Louis Pagliaro, Ann Pagliaro, Mosby, 1983.

Fig. 73 Évolution de la demi-vie plasmatique de principe actif en fonction de l’âge

C Pédiatrie

Le document 21 décrit les différentes tranches d’âge en pédiatrie.

Doc. 21 Tranches d’âge en pédiatrie

Prématuré

Nouveau-né < 1 mois

Nourrisson 1 mois à 24 mois

Enfant 2 ans à 15 ans Petite enfance 2 à 6 ans

Enfance moyenne 6 à 12 ans

Adolescence 12 à 15* ans

* La période de l’adolescence est communément comprise entre 12 et 16 ans, mais la limite supérieure en pharmacologie a été arrêtée à 15 ans.

182

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20

COURS

La posologie doit être adaptée pour les enfants en raison des aspects physiologiques particu-liers et des paramètres anatomiques (poids et surface corporelle) observés au cours de cette période.

En effet certaines voies métaboliques sont encore immatures chez le nouveau-né ainsi que certaines fonctions organiques notamment la fonction rénale.

La dose peut être adaptée en fonction de la surface corporelle selon la formule suivante :

Dose enfant dose adultesurface corporelle de l

� ¥''enfant m

surface corporelle de l'adulte m

( )

( )

2

2

La surface corporelle d’un adulte étant de 1,73 m2 la formule s’écrit alors :

Dose enfant dose adultesurface corporelle de l

� ¥''enfant m

 

( )

,

2

1 73

Le document 22 décrit le pourcentage de la dose adulte à administrer en fonction de la surface corporelle en rappelant les caractéristiques de chaque tranche d’âge.

Doc. 22 Dosage adulte en fonction de la surface corporelle

Poids (kg) Âge approximatif Surface corporelle (m2)

Pourcentage de la dose adulte

3 Nouveau né 0,2 12

6 3 mois 0,3 18

10 1 an 0,45 28

20 5,5 ans 0,8 48

30 9 ans 1 60

40 12 ans 1,3 78

50 14 ans 1,5 90

60 Adulte 1,7 102

70 adulte 1,76 103

D’après Handbook of Pediatrics, 14 th ed. Mc Graw-Hill Companies, Inc.

Il est aussi possible d’adapter la posologie en fonction de l’âge, selon les règles de Young et Fried, ou en fonction du poids selon la règle de Clark :

• Règle de Young (enfants de 2 ans et plus) : Dose enfant dose adulteâge  ansâge

� ¥�( )12

• Règle de Fried (jusqu’à 2 ans) : Dose enfant dose adulteâge mois

� ¥( )

150

• Règle de Clark : Dose enfant dose adultePoids kg

� ¥( )

70

183

11832_.indb 183 16/06/11 08:41

Table des matières

Partie 1Les principes de chimie pertinents à la pharmacologie

Cours 1 Structure de la matière : de l’atome aux interactions chimiques ..................................8

I L’atome, la liaison covalente et formes ioniques .......................................................................................................8 A L’atome .........................................................................................................................................................................................8 B La liaison covalente ...................................................................................................................................................................9 C L’ionisation ...............................................................................................................................................................................10

II Les différentes forces chimiques ......................................................................................................................................10 A Liaisons fortes ..........................................................................................................................................................................10 B Liaisons faibles .........................................................................................................................................................................10

1. Cas de la liaison dite hydrogène  .......................................................................................................................................102. Interactions hydrophobes ..................................................................................................................................................123. Interactions ioniques ..........................................................................................................................................................124. Les autres interactions ........................................................................................................................................................135. Comparaison des interactions et modalités de l’association ........................................................................................14

Cours 2 La chimie des solutions.................................................................................................................................16

I La concentration ........................................................................................................................................................................16

II La réaction chimique ...............................................................................................................................................................17 A Les types de réaction ...............................................................................................................................................................17 B L’étude des réactions chimiques ..........................................................................................................................................17

1. Constante d’équilibre .........................................................................................................................................................172. Le pH .....................................................................................................................................................................................183. Comportement acide et basique de l’eau .........................................................................................................................184. Les acides et les bases ..........................................................................................................................................................19

Applications professionnelles 3 Application 1 - La chimie de l’aspirine .....................................................................................................................22

Conclusion ..........................................................................................................................................................................................23

Partie 2Médicament et formes galéniques

Cours 4 Définition et conception du médicament ........................................................................................26

I Domaines de la pharmacologie ..........................................................................................................................................26

II Médicament ..................................................................................................................................................................................26 A Définition ..................................................................................................................................................................................26

1. Article L.5111-1 CSP ...........................................................................................................................................................272. Extensions et limites de la définition ...............................................................................................................................27

B Conception d’un médicament .............................................................................................................................................271. Phase de recherche ..............................................................................................................................................................272. Phase de développement ....................................................................................................................................................28

Cours 5 Dénominations et classifications des médicaments ..............................................................32

I Dénominations des médicaments .....................................................................................................................................32 A Spécialités pharmaceutiques ................................................................................................................................................32

1. Caractéristiques de la dénomination ................................................................................................................................322. Mentions obligatoires .........................................................................................................................................................32

B Préparation magistrale ...........................................................................................................................................................33 C Préparation officinale .............................................................................................................................................................33 D Préparation hospitalière ........................................................................................................................................................33 E Spécialités génériques .............................................................................................................................................................33 F Médicaments homéopathiques ...........................................................................................................................................34

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II Classifications des médicaments ......................................................................................................................................34 A Classement par dénomination commune internationale (DCI) .................................................................................35 B Classement par action thérapeutique ................................................................................................................................35 C Classification selon le système ATC/DDD .......................................................................................................................35

1. Classification anatomique, thérapeutique et chimique ou ATC ..................................................................................352. Système ATC/DDD .............................................................................................................................................................35

D Autres modes de classement les médicaments. ................................................................................................................37

Cours 6 Aspects réglementaires des médicaments ....................................................................................38

I Pharmacopée ...............................................................................................................................................................................38 A Définition ..................................................................................................................................................................................38 B Rôle de la pharmacopée .........................................................................................................................................................38

II Obligations réglementaires ..................................................................................................................................................38 A Obtention d’une autorisation de mise sur le marché .....................................................................................................38 B Répertoire des spécialités pharmaceutiques .....................................................................................................................40 C Délivrance des spécialités pharmaceutiques .....................................................................................................................41

1. Substances vénéneuses .......................................................................................................................................................412. Étiquetage des spécialités pharmaceutiques de la liste I et de la liste II ......................................................................433. Ordonnance sécurisée .........................................................................................................................................................444. Aspects particuliers de prescription..................................................................................................................................45

D Conditions de détention ........................................................................................................................................................45 E Prescripteurs de médicaments .............................................................................................................................................46

Cours 7 Voies d’administration et formes galéniques des médicaments ..................................47

I Composition du médicament ...............................................................................................................................................47 A Principe actif (PA) ....................................................................................................................................................................47 B Excipients ..................................................................................................................................................................................47

II Voies d’administration des médicaments ....................................................................................................................48 A Choix de la voie d’administration et devenir du médicament dans l’organisme ....................................................48 B Classification des voies d’administration des médicaments ........................................................................................49

1. Voies parentérales ................................................................................................................................................................492. Voie orale (ou per os) ............................................................................................................................................................503. Voie cutanée (ou transdermique) ......................................................................................................................................504. Voies transmuqueuses (ou transmucosales) ....................................................................................................................50

III Formes galéniques des médicaments ............................................................................................................................51 A Généralités.................................................................................................................................................................................51 B Formes solides ou sèches pour la voie orale......................................................................................................................52

1. Comprimés ...........................................................................................................................................................................522. Gélules ..................................................................................................................................................................................533. Poudres et sachets ...............................................................................................................................................................534. Granulés ...............................................................................................................................................................................53

C Formes liquides pour la voie orale ......................................................................................................................................541. Sirops et suspensions buvables .........................................................................................................................................542. Ampoules buvables .............................................................................................................................................................543. Gouttes buvables .................................................................................................................................................................54

D Formes liquides injectables ...................................................................................................................................................541. Qualités requises .................................................................................................................................................................542. Différentes préparations injectables .................................................................................................................................543. Conditionnements et administration ..............................................................................................................................55

E Formes pour la voie cutanée .................................................................................................................................................55 F Formes transmuqueuses ........................................................................................................................................................55 G Formes particulières ...............................................................................................................................................................56 H Innovations en galénique ......................................................................................................................................................57

Situations cliniques 8 Situation clinique 1 – Prescription d’un vaccin ..............................................................................................................58

254

11832_.indb 254 16/06/11 08:47

Partie 3Pharmacocinétique

Cours 9 Résorption des médicaments ...................................................................................................................65

I Rappel sur les compartiments liquidiens ......................................................................................................................65

II Devenir du médicament à partir du site d’administration ..................................................................................66 A Définition de la résorption ...................................................................................................................................................66 B Processus appliqué à la résorption digestive ....................................................................................................................66 C Modalités de résorption .........................................................................................................................................................67

1. Diffusion passive .................................................................................................................................................................692. Diffusion facilitée ................................................................................................................................................................713. Transport actif .....................................................................................................................................................................72

D Résorption digestive et premier passage hépatique ........................................................................................................72 E Paramètres influençant la résorption digestive ...............................................................................................................72

1. Caractéristiques propres du médicament  .......................................................................................................................732. Caractéristiques individuelles du patient  .......................................................................................................................73

Cours 10 Distribution des médicaments ..............................................................................................................74

I Fixation aux protéines plasmatiques ..............................................................................................................................74 A Équilibre forme libre-forme liée...........................................................................................................................................74 B Diversité des protéines plasmatiques .................................................................................................................................75 C Facteurs modifiant la liaison aux protéines plasmatiques ...........................................................................................75

1. Affinité pour les protéines .................................................................................................................................................752. Quantité de protéines plasmatiques .................................................................................................................................763. Concentration du médicament .........................................................................................................................................764. La compétition entre deux molécules ..............................................................................................................................76

D Conséquences de la liaison aux protéines plasmatiques ...............................................................................................76

II Diffusion tissulaire ....................................................................................................................................................................77 A Principe général .......................................................................................................................................................................77 B Caractéristiques de la diffusion tissulaire .........................................................................................................................77

III Facteurs modifiant la distribution ....................................................................................................................................78

Cours 11 Métabolisme des médicaments .............................................................................................................80

I Organes spécialisés dans le métabolisme ...................................................................................................................80

II Mécanismes des transformations ....................................................................................................................................80 A Réactions de phase I ou de « fonctionnalisation » ..........................................................................................................81

1. Diversité des réactions ........................................................................................................................................................812. Cas de réactions d’hydroxylation ......................................................................................................................................81

B Réactions de conjugaison ou de phase II...........................................................................................................................82 C Effets des biotransformations des médicaments ............................................................................................................83 D Facteurs influençant les biotransformations ...................................................................................................................83 E Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques ............................................................................................................................84

1. Inducteurs enzymatiques ...................................................................................................................................................842. Inhibiteurs enzymatiques ...................................................................................................................................................84

Cours 12 Excrétion des médicaments ....................................................................................................................86

I Excrétion rénale .........................................................................................................................................................................86 A Structure des néphrons et structure poreuse ...................................................................................................................86 B Processus de l’élimination urinaire des médicaments ...................................................................................................87

1. Filtration glomérulaire .......................................................................................................................................................872. Réabsorption tubulaire ......................................................................................................................................................883. Sécrétion tubulaire ..............................................................................................................................................................89

II Excrétion hépatique et digestive ......................................................................................................................................89 A Bile et élimination biliaire .....................................................................................................................................................90 B Cycle entéro-hépatique des médicaments .........................................................................................................................90

Cours 13 Investigations pharmacocinétiques ..................................................................................................92

I But des méthodes .....................................................................................................................................................................92

II Moyens techniques utilisés ..................................................................................................................................................92

255

11832_.indb 255 16/06/11 08:47

III Modèles de compartiments ..................................................................................................................................................93 A Modèles à un compartiment ................................................................................................................................................93 B Modèles à deux compartiments ...........................................................................................................................................94

IV Études pharmacocinétiques selon les modalités d’administration ................................................................94 A Après administration par voie intraveineuse unique .....................................................................................................94

1. Modèle à un compartiment ...............................................................................................................................................942. Modèles à deux compartiments ........................................................................................................................................96

B Après administration par voie orale unique .....................................................................................................................97 C Après administrations répétées ............................................................................................................................................97

V Paramètres pharmacocinétiques évalués ....................................................................................................................99 A Paramètres liés à la résorption : la biodisponibilité ........................................................................................................99

1. Aspect quantitatif ................................................................................................................................................................992. Aspects cinétiques de la biodisponibilité ...................................................................................................................... 101

B Paramètres liés à la distribution : le volume de distribution (Vd) ............................................................................ 103 C Paramètres liés à l’élimination .......................................................................................................................................... 103

1. Demi-vie t1/2 et constante d’élimination Ke ................................................................................................................. 1032. Quantification du métabolisme et de l’élimination : notion de clairance ............................................................... 104

Situations cliniques 14 Situation clinique 1 – Les diabètes sucrés.................................................................................................................... 108

Partie 4Pharmacodynamie

Cours 15 Les principaux mécanismes d’action des médicaments ................................................ 113

I Communication cellulaire et messagers ..................................................................................................................... 113 A Modalités de la communication cellulaire ..................................................................................................................... 113

1. Interactions basées sur un contact direct ..................................................................................................................... 1132. Interactions mettant en jeu un ou plusieurs messagers ............................................................................................. 113

B Diversité des messagers ....................................................................................................................................................... 114 C Rencontre Médicament-Cible ........................................................................................................................................... 114

II Cible 1 des médicaments : les récepteurs ................................................................................................................. 115 A Définition des récepteurs ................................................................................................................................................... 115 B Caractéristiques des récepteurs ......................................................................................................................................... 116

1. Spécificité .......................................................................................................................................................................... 1162. Réponse caractéristique ................................................................................................................................................... 1163. Distribution régionale ..................................................................................................................................................... 1164. Saturation .......................................................................................................................................................................... 1165. Affinité ............................................................................................................................................................................... 1176. Réversibilité ....................................................................................................................................................................... 1177. Déplacement de la liaison ............................................................................................................................................... 1178. Modification de la conformation du récepteur ........................................................................................................... 117

C Diversité des récepteurs ...................................................................................................................................................... 117 D La signalisation intracellulaire .......................................................................................................................................... 118

1. La conduction du signal au sein de la voie de signalisation ....................................................................................... 1182. Le contrôle de la voie de signalisation ........................................................................................................................... 119

E Récepteurs canaux ioniques ............................................................................................................................................... 1191. Structure et fonctionnement des récepteurs canaux................................................................................................... 1192. Exemple des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine ............................................................................................. 1203. Exemple des récepteurs de type GABAA ........................................................................................................................ 122

F Récepteurs enzymatiques ................................................................................................................................................... 1251. Récepteurs tyrosine kinase .............................................................................................................................................. 1252. Récepteurs guanylate cyclase .......................................................................................................................................... 1283. Récepteurs tyrosine phosphatase ................................................................................................................................... 1294. Récepteurs sérine/thréonine kinase ............................................................................................................................... 1295. Récepteurs des cytokines couplés à une enzyme « extrinsèque » .............................................................................. 130

G Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) ................................................................................................................ 1311. Structure des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) ........................................................................................ 1312. Diversité et importance des RCPG................................................................................................................................. 1323. Transduction du signal par les RCPG ........................................................................................................................... 1324. Protéines G hétérotrimériques ....................................................................................................................................... 133

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11832_.indb 256 16/06/11 08:47

H Récepteurs nucléaires .......................................................................................................................................................... 1371. Structure générale des récepteurs nucléaires ................................................................................................................ 1372. Fonctionnement des récepteurs nucléaires .................................................................................................................. 138

III Cible 2 des médicaments : les enzymes ..................................................................................................................... 140 A Présence ou l’absence de cofacteurs et coenzymes ....................................................................................................... 140 B Activation de pro-médicaments ........................................................................................................................................ 140 C Faux-substrats ....................................................................................................................................................................... 141 D Inhibition enzymatique ...................................................................................................................................................... 141

1. Inhibiteurs compétitifs et inhibiteurs non compétitifs .............................................................................................. 1412. Inhibiteurs réversibles et inhibiteurs non réversibles .................................................................................................. 141

IV Cible 3 des médicaments : les molécules de transport et les pompes ioniques ............................................. 143 A Transporteurs ........................................................................................................................................................................ 143 B Pompes de type ATPases ..................................................................................................................................................... 143

V Cible 4 des médicaments : les canaux ioniques ..................................................................................................... 143 A Aspects communs aux canaux ioniques ......................................................................................................................... 143 B Canaux ioniques voltage-dépendant ............................................................................................................................... 144 C Canaux ioniques activés par un messager intracellulaire ........................................................................................... 144

Cours 16 Aspects pharmacodynamiques qualitatifs et quantitatifs ........................................... 146

I Étude de la liaison ligand-récepteur ............................................................................................................................ 146 A Principe général des études de binding ........................................................................................................................... 146 B Marquage radioactif de peptides et de protéines .......................................................................................................... 147

1. Marquage radioactif à l’iode 125 .................................................................................................................................... 1472. Marquage radioactif au tritium ..................................................................................................................................... 147

C Séparation des complexes ligand radiomarqué-récepteurs ....................................................................................... 147 D Méthodes expérimentales d’étude .................................................................................................................................... 147

1. Expériences de saturation de la liaison à l’équilibre .................................................................................................... 1472. Expériences de déplacement de la liaison à l’équilibre ................................................................................................ 150

II Étude de la relation dose - effet .................................................................................................................................... 151 A Notions d’agonistes et d’antagonistes ............................................................................................................................ 151

1. Agonistes, agonistes inverses et agonistes partiels ...................................................................................................... 1512. Antagonistes ..................................................................................................................................................................... 152

B Sélectivité ................................................................................................................................................................................ 154 C Puissance d’une substance ou CE50 ................................................................................................................................. 154

Cours 17 Effets des médicaments et leurs variations ............................................................................ 156

I Variation, variabilité et interactions ............................................................................................................................. 156

II Iatrogenèse médicamenteuse .......................................................................................................................................... 156 A Définition ............................................................................................................................................................................... 157 B Effets imprévisibles ou prévisibles ................................................................................................................................... 157

III Interactions médicamenteuses ....................................................................................................................................... 157 A Aspects généraux .................................................................................................................................................................. 157 B Interactions physico-chimiques ........................................................................................................................................ 158 C Interactions dépendantes de la pharmacocinétique .................................................................................................... 158

1. Phase de résorption .......................................................................................................................................................... 1582. Phase de distribution ....................................................................................................................................................... 1593. Phase de métabolisme ...................................................................................................................................................... 1594. Phase d’excrétion .............................................................................................................................................................. 161

D Interactions dépendantes de la pharmacodynamie ..................................................................................................... 1621. Potentialisation ................................................................................................................................................................ 1632. Additivité ........................................................................................................................................................................... 1633. Synergie .............................................................................................................................................................................. 1634. Antagonisme ..................................................................................................................................................................... 163

IV Effets nocifs............................................................................................................................................................................... 164 A Erreurs et accidents .............................................................................................................................................................. 164 B Effets toxiques ....................................................................................................................................................................... 164 C Effets indésirables des médicaments ............................................................................................................................... 165

1. Mécanismes et classification des effets indésirables des médicaments .................................................................... 1652. Mise en évidence des effets indésirables des médicaments......................................................................................... 168

257

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D Pharmacovigilance ............................................................................................................................................................... 1691. Champ d’action ................................................................................................................................................................ 1692. Conditions nécessaires .................................................................................................................................................... 1693. Décisions de la pharmacovigilance ................................................................................................................................ 170

Applications professionnelles 18 Application 1 - La crise d’asthme .............................................................................................................................. 171Effet parasympatholique provoqué par les anticholinergiques .............................................................................. 171Mode d’action des β2-stimulants .......................................................................................................................................... 171La voie pulmonaire....................................................................................................................................................................... 172Pourquoi choisit-on la voie pulmonaire par inhalation ? .......................................................................................... 172Quel principal inconvénient peut-on observer dans la forme galénique « aérosol » par voie pulmonaire ? ................................................................................................................................................................................... 172Quel autre type de voies permettrait un traitement en urgence de la crise d’asthme ou de crises sévères ? .............................................................................................................................................................................................. 172Association des deux médicaments ...................................................................................................................................... 172Que cherche-t-on à créer ?......................................................................................................................................................... 172Quel est l’intérêt de l’association des deux types de médicaments ? .................................................................... 172Quels types d’effets indésirables pourrait-on observer avec ces deux types de médicaments ? ............... 172

Partie 5Les dosages, préparations, les solvants et les solutés

Cours 19 Prérequis ............................................................................................................................................................. 176

I Quelques bases ........................................................................................................................................................................ 176 A Les puissances ....................................................................................................................................................................... 176 B La règle de trois ..................................................................................................................................................................... 177

II Les unités ................................................................................................................................................................................... 177 A Les quantités de soluté ........................................................................................................................................................ 177 B Le solvant ................................................................................................................................................................................ 178 C Les concentrations ............................................................................................................................................................... 178 D Le temps et le débit .............................................................................................................................................................. 179

Cours 20 Le dosage .......................................................................................................................................................... 180

I La notion de dose ................................................................................................................................................................... 180

II L’adaptation de la posologie à la voie d’administration et à la pathologie ............................................ 180

III L’adaptation de la dose au patient ............................................................................................................................... 181 A L’adulte ................................................................................................................................................................................... 181 B Gériatrie .................................................................................................................................................................................. 181 C Pédiatrie .................................................................................................................................................................................. 182

Cours 21 La préparation ................................................................................................................................................. 184

I De la prescription à la préparation ............................................................................................................................... 184

II Le contrôle de la prescription .......................................................................................................................................... 185

III L’expression de la posologie ............................................................................................................................................ 185

IV La stratégie opératoire ....................................................................................................................................................... 186 A Consignes communes ......................................................................................................................................................... 186 B Choix de la stratégie ............................................................................................................................................................. 186

1. Formes prêtes à l’emploi.................................................................................................................................................. 1862. Reconstitution .................................................................................................................................................................. 1883. Dilution ............................................................................................................................................................................. 189

Applications professionnelles 22 Application 1 - Les solutés de perfusion et de remplissage ................................................................ 190La pression osmotique ............................................................................................................................................................... 190Les préparations injectables de grand volume ................................................................................................................ 191Quelques indications des solutés cristalloïdes ............................................................................................................... 192Le remplissage vasculaire .......................................................................................................................................................... 192

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Partie 6Risques et dangers de la médication, la prescription

Cours 23 Cadre réglementaire de la prescription ..................................................................................... 194

I Qui prescrit les médicaments ? ....................................................................................................................................... 194 A Les médecins .......................................................................................................................................................................... 194 B Les autres prescripteurs ...................................................................................................................................................... 195

II Qui dispense les médicaments ? .................................................................................................................................... 196 A Les pharmaciens d’officine ................................................................................................................................................ 196 B Les pharmaciens à l’hôpital ............................................................................................................................................... 196

III Qui administre les médicaments ? ................................................................................................................................ 196

IV Information des patients .................................................................................................................................................... 197

Cours 24 Risques et dangers de la médication .......................................................................................... 199

I Les effets indésirables ........................................................................................................................................................ 199 A Importance des effets indésirables ................................................................................................................................... 199 B Diversité des effets cliniques indésirables ...................................................................................................................... 200 C Facteurs de risques ............................................................................................................................................................... 200

1. Facteurs inhérents au médicament ................................................................................................................................ 2002. Facteurs inhérents à l’état du patient ............................................................................................................................ 2013. Interactions médicamenteuses ....................................................................................................................................... 201

II Mésusage .................................................................................................................................................................................... 205 A Mésusage « volontaire » ...................................................................................................................................................... 205 B Erreurs, mésusage « involontaire » : des événements indésirables évitables .......................................................... 206

1. Erreurs de prescription .................................................................................................................................................... 2062. Erreurs de dispensation ................................................................................................................................................... 2063. Erreurs d’administration ou de préparation ................................................................................................................ 2064. Erreurs de la part du patient lui-même ou défaut d’observance ............................................................................... 207

Cours 25 Prévention de la iatrogénie médicamenteuse...................................................................... 208

I Organisation de la pharmacovigilance ........................................................................................................................ 208 A Pharmacovigilance au niveau régional : les centres de pharmacovigilance ........................................................... 208 B Pharmacovigilance au niveau national : l’Afssaps ........................................................................................................ 211 C Pharmacovigilance au niveau européen .......................................................................................................................... 212 D Pharmacovigilance au niveau mondial ........................................................................................................................... 212

II Rôle spécifique de chacun des acteurs ....................................................................................................................... 212 A Les prescripteurs ................................................................................................................................................................... 212 B Le pharmacien ....................................................................................................................................................................... 213

1. Le pharmacien de ville ..................................................................................................................................................... 2132. Le pharmacien hospitalier .............................................................................................................................................. 214

C Les infirmiers, infirmières .................................................................................................................................................. 2141. À domicile .......................................................................................................................................................................... 2142. En milieu de soins ............................................................................................................................................................ 214

D Les patients ............................................................................................................................................................................ 215

Applications professionnelles 26 Application 1 - La préparation des médicaments ......................................................................................... 216

Comment prévenir le risque d’erreur au moment de la préparation des médicaments ? ........................... 216Respect de la prescription médicale .................................................................................................................................. 216Préparation ................................................................................................................................................................................... 216Pour les médicaments injectables ...................................................................................................................................... 216

Application 2 - Administration des médicaments ........................................................................................ 217

Comment diminuer les risques d’erreurs d’administration ? .................................................................................. 217À l’hôpital ...................................................................................................................................................................................... 217À domicile ..................................................................................................................................................................................... 217

Application 3 - Suivi des traitements médicamenteux ........................................................................... 217

Comment repérer et que faire en cas d’un effet indésirable ? .................................................................................. 217

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Situations cliniques 27 Situation clinique 1 – Traitement de la phlébite ........................................................................................................ 219Situation clinique 2 – Traitement de la migraine ..................................................................................................... 219Situation clinique 3 – Traitement hypocholestérolémiant ................................................................................... 220Situation clinique 4 – Contraception et traitement ................................................................................................. 221

Partie 7Entraînement et évaluation

Évaluation 28 Exercices d’entraînement – Médicaments et formes galéniques ... 224 I. Aspects de la réglementation ........................................................................................................................................... 224

II. Composition des médicaments et formes galéniques ........................................................................................ 224

Évaluation 29 Exercices d’entraînement – Étude pharmacocinétique d’un antibiotique ................................................................................................................................................................. 227

I. Liaison aux protéines plasmatiques .............................................................................................................................. 227 II. Paramètres pharmacocinétiques ................................................................................................................................... 227 III. Absorption digestive des pénicillines ......................................................................................................................... 227 IV. Métabolisme et élimination des antibiotiques ..................................................................................................... 227 V. Annexe ......................................................................................................................................................................................... 228

Évaluation 30 Exercices d’entraînement – Études pharmacodynamiques .......... 232 I. GABA et transmission synaptique .................................................................................................................................. 232 II. Protéines G et effets muscariniques ............................................................................................................................ 232

Évaluation 31 Sujet 1 ....................................................................................................................................................... 236

Évaluation 32 Sujet 2 .................................................................................................................................................... 241

Évaluation 33 Sujet 3 .................................................................................................................................................... 246

Maquette et composition : STDI

Éditions Foucher – Vanves – Juillet 2011 – 01 – MV-NG/EP

Imprimé en Italie par Lego Lavis

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