PHARMACOLOGIE Les digitaliques

1

1

« La libération de calcium induite par le calcium » à l’origine de la contraction du cardiomyocyte. Au niveau du cardiomyocyte, le Ca2+ extracellulaire entre à chaque dépolarisation via les canaux calciques voltage dépendants de type L (ces canaux sont bloqués par les antagonistes calciques à tropisme cardiaque type vérapamil et diltiazem, cf chapître spécifique). L’augmentation modérée de la concentration calcique intracellulaire qu’elle entraîne induit la libération du Ca2+ stocké dans le réticulum cytoplasmique (via le récepteur à la ryanodine RYR), c’est « la libération de calcium induite par le calcium » ou « calcium induced calcium release » (Figure 1). L’augmentation massive de la concentration calcique intracellulaire est disponible pour interagir avec les protéines contractiles, augmentant la force de contraction.

Pendant la repolarisation cardiomyocytaire, le calcium intracellulaire est sequestré à nouveau dans le réticulum sarcoplasmique par une Ca2+‐ATPase et par un antiporteur Na+/Ca2+. La capacité d’échange Na+/Ca2+ de cet antiporteur dépend étroitement de la concentration intracellulaire de sodium. En effet, d’une part l’antiporteur utilise le gradient sodique pour déplacer du calcium vers l’espace extracellulaire contre son propre gradient de concentration. D’autre part, les concentrations extracellulaires de Na+ et Ca2+ sont bien moins variables que les concentrations intracellulaires dans des conditions physiologiques.

Le sodium entré dans la cellule est ensuite externalisé par la Na+/K+ ATPase. En effet, la pompe Na/K ATPase, en extrayant du sodium intracellulaire est le principal déterminant de la concentration

intracellulaire en sodium. L’influx sodique suivant les potentiels d’action cardiaque en est le second déterminant.

Digoxine Forme orale (comprimé et

solution buvable) et injectable Les digitaliques ont été découverts par William Withering, médecin et botaniste britannique du XVIIIème siècle. Withering constate que l'état de l'un de ses patients, atteint « d’hydropisie » (probablement oedèmes liés à une insuffisance cardiaque congestive), s'améliore considérablement après l'administration d'un mélange de plantes. Withering étudie alors ce mélange et isole la substance active contenue dans des feuilles de digitale qu'il nomme digitaline d'après le

nom de la plante. Il est important de noter que la présence de ces substances dans les digitales est un mécanisme de défense contre les herbivores vertébrés, expliquant la toxicité de ces plantes. Ces propriétés toxiques étaient d’ailleurs bien connues, d’où les surnoms des digitales : Dead Man’s Bells, ou Witches’ Gloves. Les digitaliques sont donc des substances d'origine végétale, issues de la digitale pourprée laineuse (Digitalis lanata, Figure 2). Ces glycosides cardiaques possèdent un noyau stéroïde commun substitué par un ou plusieurs résidus glycosides en C3, d’où leur autre dénomination (glycosides cardiaques ou glycosides digitaliques). L’amélioration de la prise en charge de l’insuffisance cardiaque a limité l’intérêt de cette classe thérapeutique qui reste cependant utilisée dans le contrôle du rythme cardiaque de la fibrillation auriculaire. La digoxine est le seul digitalique actuellement utilisé.

Rappel physiopathologique

Les digitaliques

Pr Jean‐Luc Cracowski Faculté de médecine de Grenoble

V2.1 du 06/07/2010 ; Pharmacologiemedicalegrenoble@gmail.com http://www.pharmacomedicale.org/

En synthèseLes digitaliques sont des substances d'origine végétale, appartenant au groupe des tonicardiaques. Seule la digoxine est commercialisée ce jour. L’effet de la digoxine dans le traitement de l’insuffisance cardiaque est lié à son effet inotrope positif et à son effet de contrôle de la fréquence ventriculaire dans la fibrillation auriculaire. Cependant, les glycosides cardiaques modulent également l’activité du système nerveux autonome, ce qui contribue à leur efficacité. La digoxine a un faible index thérapeutique, nécessitant une surveillance régulière clinique et biologique par suivi thérapeutique pharmacologique, avec un risque important d'effets secondaires, d'interactions médicamenteuses, ou d'intoxication.

Médicaments existants

3 Na+

Cl-

Ca2+

actineCellule musculaire

cardiaque

Canal calcique voltage dépendent

1 Ca2+

myosine

Ca2+

Réticulum sarcoplasmique

Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+

2 K+

+ + +

- - - [Na+] 10 mM ; [K+] 150 mM

[Na+] 140 mM ; [K+] 4 mM + + +

- - -

RYR

Figure 1. Mécanisme de la contraction des cardiomyocytes

PHARMACOLOGIE Les digitaliques

2

1‐ Effet inotrope positif :

Les digitaliques sont de puissants et très sélectifs inhibiteurs du transport transmembranaire actif de Na+ et K+ (Figure 3). Cet effet est lié à une liaison réversible de la sous unité α de la Na+/K+ ATPase, la pompe permettant de faire sortir le Na+ contre à la fois le gradient de concentration et le gradient électrique. En présence de digitalique, il existe donc une élévation des concentrations sodiques intracellulaires. Ceci réduit le gradient sodique transmembranaire qui pousse l’antiporteur à faire sortir le calcium, alors que le calcium continue à entrer dans la cellule à chaque dépolarisation. Par conséquent, plus de calcium est recapté dans le réticulum sarcoplasmique, d’où plus de calcium est disponible lors de la dépolarisation cellulaire suivante, d’où l’augmentation de la contractilité myocardique. Figure 3. Mécanisme d’action myocardique de la digoxine

2. Action électrophysiologique : A des concentrations thérapeutiques, la digoxine diminue l’automaticité (action chronotrope négative) et ralentit la conduction auriculo‐ventriculaire (action dromotrope négative). Ces phénomènes sont liés à une augmentation du tonus vagal et une diminution du tonus adrénergique. A des concentrations plus élevées, la digoxine augmente l’excitabilité ventriculaire.

3. Effet de régulation du tonus sympathique :

Il existe un effet direct des digitaliques sur la réponse baroréflexe carotidienne aux variations de pression (sensibilité diminuée dans l’insuffisance cardiaque, restaurée, peut être par inhibition de l'ATPase des baro‐récepteurs) induisant une diminution du tonus sympathique. Cet effet de réduction de l’activation neurohormonale représente sans doute une part importante de l’action des digitaliques.

- Insuffisance cardiaque (dysfonction systolique). La digoxine n’est

plus un traitement de première intention de l’insuffisance cardiaque. Cependant, contrairement aux autres inotropes positifs, la digoxine a un effet neutre sur la mortalité, tout en améliorant les symptômes. Elle est donc indiquée uniquement 1‐en cas de fibrillation auriculaire pour ralentir la fréquence ventriculaire ou 2‐en recours chez des patients restant symptomatiques après traitement par les médicaments ayant démontré un effet bénéfique sur la mortalité (inhibiteurs de l’enzyme de conversion et β–bloquants).

- Troubles du rythme supra‐ventriculaire : Fibrillation auriculaire ;

flutter auriculaire à réponse ventriculaire rapide (pas d'effet anti‐arythmique direct, mais amélioration de la tolérance hémodynamique par ralentissement la fréquence ventriculaire).

Digoxine Traitement d’entretien 0,25 mg/j

Sujet âgé : 0,125 mg/j Traitement d’attaque par voie intraveineuse : 1 à 2 ampoule (0,50 mg)/jour

Figure 2. Photo de digitale pourprée laineuse

Mécanismes d’action

3 Na+

Cl-

Ca2+

actineCellule musculaire

cardiaque

Canal calcique voltage dépendent

Digitaliques

1 Ca2+

myosine

Ca2+

Réticulum sarcoplasmique

Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+

2 K+

+ + +

- - - [Na+] 10 mM ; [K+] 150 mM

[Na+] 140 mM ; [K+] 4 mM + + +

- - -

RYR

Figure 3. Mécanisme d’action myocardique de la digoxine

Effets utiles en clinique

Posologie

PHARMACOLOGIE Les digitaliques

3

La digoxine se prend en une prise quotidienne.

Demi‐

vie Absorption Métabolisme Elimination

Digoxine

36 h 70 %

forme libre , large volume de

distribution : (VD 5 L/kg)

Biotransformation hépatique

négligeable

Tableau 1. Caractéristiques pharmacocinétiques

La digoxine est principalement présente sous forme libre dans le sang, non liée aux protéines plasmatiques (80 %), ce qui explique sa rapidité d'action : début d'activité, 10 à 30 minutes par voie veineuse, 1 à 2 heures per os. Le principal réservoir tissulaire est le muscle squelettique, avec un large volume de distribution (VD 5 L/kg) expliquant la mauvaise efficacité de l’hémodialyse en cas d’intoxication.

Interactions médicamenteuses : Interactions médicamenteuses

Mécanisme et conséquences de l’interaction

tous les médicaments hypokaliémiants (diurétiques, laxatifs, corticoïdes, amphotéricine B)

augmentation de la toxicité des digitaliques

le calcium I.V. augmentation de la toxicité des digitaliques

phénobarbital, phénytoïne diminution des concentrations plasmatiques

Tableau 2. Interactions médicamenteuses des digitaliques

Formelles :

‐ Bloc auriculo‐ventriculaire de 2° ou 3° degré ‐ Hyperexcitabilité ventriculaire ‐ Hypokaliémie : augmente la toxicité myocardique des digitaliques et favorise les troubles du rythme ventriculaire ‐ Fibrillation auriculaire associée à un syndrome de Wolff‐Parkinson‐White (risque d’accélération de la conduction sur le faisceau accessoire) ‐ Cardiomyopathie hypertrophique obstructive et rétrécissement aortique serré ‐ Cardiothyréose ‐ Calcithérapie par voie intra‐veineuse

Relatives :

‐ Bloc auriculo‐ventriculaire du 1° degré : surveillance stricte (clinique + E.C.G) lors de l'instauration du traitement ‐ Insuffisance rénale sévère : nécessité de diminuer les doses et de vérifier par suivi thérapeutique pharmacologique la concentration plasmatique de la digoxine ‐ Age : les sujets âgés, avec amaigrissement et fonction rénale altérée sont un terrain favorisant l'intoxication digitalique. Nécessité d’une surveillance ‐ Hypercalcémie, favorisant la survenue de troubles du rythme ventriculaire.

La surveillance de base est clinique. Cependant, la marge entre dose thérapeutique et dose toxique est très étroite, en particulier chez le sujet âgé ou insuffisant rénal. Un suivi thérapeutique pharmacologique est donc conseillé, en particulier chez le sujet âgé. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques recommandées sont de 0,9 à 2 ng/ml. Il est important cependant de noter que l’efficacité neurohormorale et atteinte pour des concentrations de 0,5 à 1 ng/ml, alors que l’effet maximal sur la contractilité est observé pour des concentrations de 1,4 à 1,8 ng/ml. Il existe un clairement un chevauchement des valeurs entre les zones thérapeutique et toxique, avec une corrélation entre risque de décès et concentrations même pour des concentrations thérapeutiques. Néanmoins, la toxicité se manifeste généralement pour des taux supérieurs à 2,0 ng/mL.

Aux doses thérapeutiques : Nature de l’effet indésirable

Gravité Estimation de la fréquence

En savoir plus sur l’effet indésirable

Nausées et vomissements

modérée fréquent sont les premiers signes de surdosage

Troubles de l'excitabilité ventriculaire

Variable fréquent Survenue d’extrasystoles ventriculaires, signe d’alerte

Modifications électrocardiographique sous digoxine aux doses thérapeutiques

modérée Très fréquent

bradycardie sinusale ou ralentissement d’une fibrillation auriculaire par ralentissement de la conduction auriculo‐ventriculaire

raccourcissement de l'intervalle QT

sous‐décalage en cupule du segment ST, prédominant dans les dérivations précordiales gauches. II ne s'agit pas d'un signe de surdosage ou de toxicité mais d'imprégnation.

applatissement ou négativation des ondes T. Ces anomalies rendent difficile l'interprétation de la repolarisation.

Tableau 3. Effets indésirables des digitaliques

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Sources de la variabilité de la réponse

Contre‐indications

Précautions d’emploi et surveillance des effets

Effets indésirables

Contre‐indications

Figure 4. Extrasystoles ventriculaires bigéminées

PHARMACOLOGIE Les digitaliques

4

Intoxication aiguë et surdosage : Symptômes :

- Troubles cardiaques avec anomalies de l'ECG potentiellement graves, voire mortels : tous les troubles de la conduction et de l'excitabilité peuvent être observés : extrasystoles ventriculaires, souvent bigéminées, tachycardie ventriculaire tachysystolie auriculaire avec conduction 2/1, troubles de conduction

- Troubles digestifs premiers signes de surdosage (anorexie, nausées, vomissements, diarrhées)

- Troubles visuels (troubles de la vision des couleurs, hallucinations visuelles)

- Troubles neurologiques (vertiges, céphalées, insomnie, troubles psychiques chez le sujet âgé)

- On considère que la toxicité se manifeste généralement pour des taux supérieurs à 2,0 ng/mL, mais il convient de se rappeler qu’il s’agit d’un seuil relativement arbitraire.

Conduite d'urgence :

- Dans le cas d'un surdosage thérapeutique : arrêt du digitalique et repos. S'abstenir d'antiarythmiques ou d'isoprénaline du fait du risque accru de troubles de rythme ventriculaire. En cas de bradycardie : atropine ; en cas d'hyperexcitabilité myocardique : phénytoïne, lidocaïne.

- Dans le cas d'une intoxication massive : hospitalisation dans un service spécialisé pour surveillance par moniteur cardiaque et montée éventuelle d'une sonde endocavitaire pour entrainement électrosystolique en cas de bradycardie ou de troubles sévères de la conduction. L’utilisation des anticorps monoclonaux spécifiques Fab, antidote spécifique, est indiquée en cas de toxicité avec mise en jeu du pronostic vital (arythmies ventriculaires graves ou bloc atrio‐ventriculaire ne répondant pas à l’atropine). Ces anticorps sont issus d’immunoglobulines de moutons immunisés avec un digitalique, fournis sous forme de poudre lyophylisée. Il existe un risque de choc anaphylactique. La dose dépend administrée de la quantité de digoxine à neutraliser.

• La base, en français : le DVD de première année de l’UFR de

médecine/pharmacie de Grenoble et le corpus national des enseignants, en français : L1 santé – UE 6 initiation à la connaissance du médicament. Ed Vernazobres‐Greco

• L’ensemble de la pharmacologie sur le web : P2‐D2 : http://www.pharmacomedicale.org/

• Un excellent livre de synthèse complet, en anglais : Katzung. Basic and Clinical Pharmacology, 11th Edition, Ed PICCIN.

• Le livre de référence plus complexe, en anglais : Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics. Ed Mc Graw Hill.

Les documents de référence

Figure 5. Cupule digitalique