PHP à GEREQ

Jean MaupasDirecteur de la plateforme

Jean-François LarivièreCoordonnateur du e-learning

PHP Québec Conférence21 Mars 2003

Plan de la présentation

La Recherche Clinique Les bonnes pratiques cliniques GEREQ présentation générale GEREQ – plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

La Recherche Clinique

Les Bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

Une Étude Clinique : c’est quoi ?

Une étude scientifique(expérimentale, objective)

Chez des patients sains ou malades

Qui mesure Des maladies Des symptômes Des facteurs (pronostic)

Qui évalue (risque vs bénéfice, coût,…) Un médicament (industrie) Un traitement Une intervention

E1

E2

P

E1 : traitement A

E2 : traitement B (placebo)

Échantillons aléatoires

Comparaison statistique

GuérisPas

Guéris

Échantillon

E1 (trt A) 230 200

Échantillon

E2 (trt B) 210 230

Différence significative?

Étude Clinique : méthodologie simplifiée

Protocole expérimental Population et échantillons aléatoires

représentatifs Randomisation (allocation aléatoire des

traitements) Double insu, placebo Données complètes et propres Tests statistiques

GEREQ

La recherche clinique : résumé

Activité régulée

Sécurité documentée

Personnel formé (6-12 mois)

Procédures normatives

Gestion des données cliniques(Clinical Data Management)= un métier à part

Privé – Académique

Le Web et la signature électronique US FDA - 21 CFR 11

Les acteurs

Les promoteurs de la recherche Académie Pharmas Biotech

Les réalisateurs Pharmas Contract Research Organisations) CROs Les centres universitaires

Investigateur : initiateur ou réalisateur

Les 2 mondes

Industrie Académie

Médicament +++ +

Autres études + +++

Financement +++ +

Personnel +++ ?

Compétition (temps) +++ +

Collaborations + +++

Crédibilité ++ +++

Régulations +++ GEREQ

Principes contradictoires

ESSAICLINIQUE

QUALITÉ

COÛTTEMPS

La Recherche Clinique

Les bonnes Pratiques Cliniques

GEREQ présentation générale GEREQ plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

Dates importantes

1906 : Création de la Food and Drug Administration. 1938 : La Federal Food, Drug & Cosmetic Act exige que

les médicaments soient testés pour évaluer leur innocuité. 1948 : Le Code de Nuremberg délimite en 10 points la

recherche sur les sujets humains. 1964 : L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) lance

la Déclaration d’Helsinki. 1977 : le Code of Federal Regulations of the FDA,

directives sur la conduite des essais cliniques aux USA. 1978 : Rapport Belmont (National Commission for the

Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research).

1990 : Bonnes Pratiques Cliniques (91/507/EEC). 1997 : FDA, 21 CFR Part 11, Electronic Records;

Electronic Signatures; Final Rule. 1996 : The Health Insurance Portability and Accountability

Act of 1996 (HIPAA). Application Avril 2003

Structure de la CIH 

6 parties siégeant : European Agency for the Evaluation of Medicinal Product, European Federation of Pharmaceutical Industries and

Associations (EFPIA), Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan (MHLW), Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA), US Food and Drug Administration (FDA), Pharmaceutical Research and Manufacturers of America

(PhRMA). Les observateurs :

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS-WHO), European Free Trade Area (EFTA), Le Canada, représenté par Santé Canada.

Secrétariat : International Federation of Pharmaceutical Manufacturers

Association (IFPMA).

L’organisation de la CIH

ICH Steering Committee

Expert Working Groups

EU (2)

EFPI (2)

MHW (2)

JPMA (2)

FDA (2)

PRMA (2)

IFPMA (2)

CANADA

(observer)

WHO

(observer)

EFTA

(observer)

Processus d’harmonisation

CIH 1 à Bruxelles en novembre 1991

CIH 2 à Orlando en Floride en octobre 1993,

CIH 3 à Yokohama au Japon en novembre 1995

CIH 4 en juillet 1997 de nouveau à Bruxelles,

CIH 5 à San Diego aux É-U en novembre 2000.

La prochaine rencontre aura lieu à Osaka au Japon en novembre 2003.

La Recherche Clinique Les bonnes Pratiques Cliniques

GEREQ présentation générale

GEREQ plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Description du logiciel Web Les contraintes et l’environnement Les choix technologiques L’avancement du projet Conclusion

Présentation de GEREQ

Organisme public fondé en 2001 par : FRSQ – Directeur de projet JP Collet les 19 centres et Instituts FRSQ

Promouvoir la Qualité des études cliniques : Plateforme électronique (Web) :

• Services de gestion de base de données• Programmes de formation en ligne

Réseau de sites cliniques

Pour mettre en valeur le Québec dans la recherche clinique : La synergie des Centres et Réseaux Pour la recherche académique Pour la recherche contractuelle

Accès à un outil de gestion de données conforme aux exigences du SC, US FDA et CIH.

Mise en place et accès à un réseau de sites cliniques provincial afin d’améliorer la qualité du travail sur le terrain et faciliter le recrutement de patients.

Accès à de la formation en ligne aux bonnes pratiques cliniques (BPC) et la méthodologie des essais cliniques.

Le projet GEREQ

Le projet GEREQ

Formation en ligne :BPC et méthodologie

Plateformeélectronique

Réseau desites cliniques

Gestion électroniquedes données

Le programme GEREQ

Financement initial 11,3 millions Fonds de la Recherche en Santé

•FRSQ 2,5 millions

•Centres FRSQ 0,8 millions FCI

Valorisation - Recherche Québec: 2.4 M$ Fondation canadienne pour l’innovation :

•Fédéral : 2.8 M$

•Gouvernement du Québec : 2.8 M$

Statut Réseau FRSQ (temporairement) Structure provinciale indépendante (à venir) Autofinancement planifié (plan d’affaire)

Financement public pour la recherche publique d’abord : collaboration avec l’industrie pharmaceutique

Valeurs

Mise en commun des ressources Gestion neutre (services aux chercheurs) Respect des partenaires, absence de compétition Renforcement des centres de recherche

(et non pas remplacement) Partenariat sur une base volontaire Retrait à tout moment sans pénalité Infrastructure financée par VRQ, FRSQ et FCI Fonctionnement au prix coûtant (académie) ou au prix du

marché (industrie)

La Recherche Clinique Les Bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale

Plateforme de gestion des données

GEREQ – réseau des URCEs La Gestion des Données Cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

Plateforme GEREQ

Ensemble de modules Gestion des études cliniques Intégration Sécurité Partage - réutilisable Facile à utiliser Multilingue

Gestion conforme des bases de données US Food & Drug Adminstration (FDA) International Conference on Harmonization (ICH) Politiques d’assurance Qualité (standards à ISO 9001) Procédures Opératoires Standards

Caractéristiques générales du logiciel

Ensemble de modules logiciels cohérents et intégrés.

S’appuyant sur une base de données et une architecture système (matérielle et logicielle) partagée et sécurisée.

Personnel qualifié pour le développement et le fonctionnement.

Propriétés du logiciel Qualité

Développement et maintenance Exploitation (utilisation)

Respect des standards (FDA, ICH) Facilité d’utilisation

De manière simple et autonome À distance via Internet

Formation et auto-formation Gestion de l’essai en continu

Saisie et contrôle au fur et à mesure Meta-data (contexte) Optimisation

Référentiel d’information Registres Dictionnaires auto-incrémentaux

Multilingue

Traffic Splitting Principle

WW W

INTRANETwww

ftp, smtp, pop,dns

S

Protected Zone

DemilitarisedZone

PublicServers

WWWSMTPDNS

Filtering firewall

Internet

Public Zone

Public addressing Private addressing

FirewallVirtual Private Network

Encrypted tunnel

OracleDatabase

Database Isolation

FirewallProxy

La Recherche Clinique Les Bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ – plateforme

Réseau des URCE

La gestion des données cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

Réseau de sites cliniques

Réseau de centres de santé universitaires à travers la province

Dotés d’Unité de Recherche Clinique d’Établissement (URCE)

Afin d’assurer la conformité des opérations avec les normes de qualité (SOP)

Et faciliter l’accès aux patients

Sécurité des transferts

URCE GEREQ

ACCÈS NON AUTORISÉ INTERDIT

RPV “VPN”Chiffrement 128 bits

Authentification Authentification

Unité de Recherche Clinique d’Établissement (URCE)

Infrastructure Un local sécuritaire à même le centre Accès sécurisé et organisation conforme Matériel informatique dédié à la recherche clinique

conforme et validé Connexion à la plateforme sécurisée

Opérations Procédures normalisées Personnel qualifié, expérimenté et formé

Utilisation de GEREQ avec ou sans URCE

Plateforme GEREQ

(Serveurs)

Clients

Établissement

URCE

La Recherche Clinique Les Bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ – plateforme GEREQ – réseau des URCEs

Gestion des données cliniques

Plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

La gestion des données cliniques

Le système d’information : Acteurs, Flux, Canaux Les formulaires : le CRF du patient L’inclusion des patients L’allocation aléatoire des traitements La gestion de l’insu La gestion de l’approvisionnement La saisie des données Le contrôle des données La correction des données Gestion du monitorage (+ bilans) Le codage des textes (MedDRA) Outils et bilans de gestion Gel des données / Analyse statistique Registres d’essais / Méta-analyses

Conclusion des tests de saisie

Grande variabilité (effets de bords)

Importance du Data Management

Importance du monitorage sur site

Instruction - formation

< 10 / 10 000 items en double saisie

Contrôle de qualité des données

Prévention Détection Correction Mesure Le problème des tricheries

Objectif des contrôles systématiques Objectif du monitorage

Intégration de la correction

Date de la détection de quelle manière, par qui, pourquoi (message généré ou commentaire), Date de réception, par qui, Date d’intégration dans le système, La personne qui a effectué la modification, Les moyens utilisés pour réaliser cette

correction, Valeur initiale, valeur corrigée, Signatures.

La Recherche Clinique Les Bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ – plateforme GEREQ – réseau des URCEs La Gestion des Données Cliniques

Plan de développement : les modules

Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

Cahier des charges Exigences des utilisateurs Exigences du métier Exigences réglementaires

Acteurs et flux d’information Choix et organisation technique

MISE EN PLACE DU SYSTEME

LES ACTEURS

Patients Investigateurs Centre de coordination Arc (assistant de recherche clinique) Pharmacien Promoteur Gouvernement Centre de levée de l’insu Comite de lecture centralise Comite de validation des événements indésirables Laboratoire de dosage central Statisticien (centre d’analyse statistique) Centre de traitement des données Centre de conditionnement Centre d’approvisionnement en traitement Centre d’audit Coordination régionale ou nationale Comite directeur Comite de surveillance

Liste des Modules

Mise en place générale de l’étude Gestion des utilisateurs Assurance de qualité et suivi réglementaire Outil de développement de sites Internet pour la communication Mise en place des systèmes pour le recueil des données Saisie et contrôle des données Sélection, inclusion et randomisation Codage automatique et assisté Gestion des événements adverses sévères Monitorage Bilans de l’étude et rapports Import / export de bases de données Enseignement assisté à distance Divers Intégration des modules

Tâches principales pour chaque module :

Étude du besoins et contraintes Spécifications détaillées Codage informatique et tests Aide, documentation et formation Traduction et adaptation (français/anglais) Tests utilisateurs : Plan, Exécution, Analyse, Ajustement Évaluation: Plan, Audit, Analyse, Ajustement Dissémination: Diffusion, Distribution, Publications

CHOIX D’ORGANISATION

Sous-traitance Matérielle / humaine Tâches, délais, coûts

Ressources locales Logiciel commercial Système spécifique Système paramétrable

La Recherche Clinique Les bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Plan de développement du logiciel Web

Contraintes et Environnement

Choix technologiques Avancement du projet Exemples d’écrans

Documents de référence pour l’utilisation de systèmes informatiques dans

la recherche clinique

FDA 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures. 1997

http://www.21cfrpart11.com/files/library/government/21cfrpart11_final_rule.pdf

Guidance for Industry : Computerized Systems Used In Clinical Trials. 1999

http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/bimo/ffinalcct.htm

General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff. 2002

http://www.fda.gov/cdrh/comp/guidance/938.html

Guidance for Industry:21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures Maintenance of Electronic Records. 2002

http://www.21cfrpart11.com/files/fda_docs/draft_guidance_for_ind_july2002.pdf

HIERARCHIE ETUDE-ITEM

ETUDE

ITEM

FORMULAIRE

CENTRE

PATIENT

COORDINATEUR

PAYS

Validation (IEEE – FDA)

Définition formelle des besoins de l’usager, métiers, légaux, technologiques, design

Documentation technique, de l’utilisateur, plan de validation formel

Gestion du développement, suivi, revues, responsabilités

Suivi des changements et gestion des versions Test, Vérification et Validation :

plans de test, résultats, rapports Gestion des configurations, qualification des

l’installations Maintenance des systèmes, disponibilité, garanties Suivi des anomalies et des événements Validation des sous-systèmes Procédures Opératoires Standards - plan de reprise en

cas de sinistre Les assurances

AQ : MAITRISE DES RISQUES

Degré deProtection

Coût durisque

Cumul des coûts

Coût de laproduction

Coût

Optimum

SEUIL D’ACCEPTABILITE

La Recherche Clinique Les bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Le plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement

Les choix technologiques

Avancement du projet Exemples d’écrans

Choix du SE serveur

Adapté à Internet Standard, largement répandu Bien maintenu Peu polyvalent Léger (non graphique) Rapide Fiable, Stable, Robuste Prix

Choix du langage de programmation

Apprentissage simple Rapidité de développement Maintenance Grande communauté Accès BDD et ressources système Intégration Internet Rapidité d’exécution Concepts objets peu critique

Scripts interprété plutôt que compilé

Choix du langage de script

ASP PHP Java Perl Autre

Usage +++ +++ +++ +++ +

Apprentissage +++ +++ + ++ +

Codage rapide +++ +++ + +++ +++

Codage sûr + ++ +++ ++ ++

Outils associés +++ ++ +++ ++ +

Flexibilité + +++ +++ ++ +

Rapidité exec ++ +++ + ++ +

Maintenance + ++ + ++ +

Coût + +++ ++ +++ ++

18 24 19 21 13

Le choix de la base de donnéesou “Le divorce”

Standard dans l’industrie Robuste, Fiable, Stable Redondance des instances Standard (SQL) Contraintes d’intégrité Souple (scalability) Rapide

Forces de PHP

Les tableaux associatifs Les fonctions de chaînes Richesse Intégration Web Intégration UNIX Intégration Oracle La rapidité d’exécution La rapidité d’apprentissage Puissance

Moins de lignes Maintenance facilitée

Faiblesses de PHP

Les constantes Le typage Certaines équivalences Les classes (membres non privatifs) Formation des programmeurs

(tableaux, fonctions existantes) Les changements de comportements

(défauts de jeunesse) Les fonctions date-time La faiblesse de la couche d’accès BD

Retour d’expérience PHP

IDEs : pas de problème réelUtilisation sur le serveur

Debugger : pas de problème réellog distant en PHP3

Manque de professionnels formésMauvaise utilisation des ressources PHPL’impact du langage sur l’algorithmique

Le programmeur, l’outil et la méthodeLes problèmes de passage de versionLes performances correctes entre

versions

Retour d’expérience (suite)

La documentationIsolation code et affichage (templates,

tags) : souplesse vs maintenanceIsolation des bases de donnéesIsolation des autres sous-systèmesLe null, le zéro, la chaîne videLes problèmes de typagesCorriger les bugs avant d’ajouter des

fonctionnalités; versions

Le problème de la validation

Maîtrise des risques et sous-validation Définition des responsabilités Open source : développement collectif Open source : Transparence plutôt que garantie Spécifications

générées par l’usager plutôt que pré-établies Le support et la maintenance Le résultat global : la pression du nombre

(spécifications et tests) Reporte plus de travail du côté de l’usager Beaucoup de flou chez beaucoup de

fournisseurs non open source Audits de fournisseurs

Technologies informatiquesutilisées par la plateforme GEREQ

Machines

Serveur Web redondants sous Linux

Base de données

Duplication (en miroir) de la base de données : RAID

Serveurs Apache

Langage de script serveur

Environnement de développement

Clients sous Windows 2000 / Palm 5

La Recherche Clinique GEREQ présentation générale GEREQ – plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Choix technologiques

Avancement du projet

Exemples d’écrans

GEREQ Aujourd’hui

33 employés (es).

6000 pieds carrés.

18 études en cours (essais cliniques, registres de patients, cohortes).

30 projets à venir.

Collaboration internationale avec le secteur académique et l’industrie

GEREQOrganigrammeJanvier 2003

GEREQOrganigrammeJanvier 2003

Comité de directionPrésident : S. Carrière

Comité de coordinationDirecteur : J-P Collet

Comité scientifiquePrésident : J-P Collet

Direction de la plateformeJ. Maupas

Direction de la gestion du réseau des sites

J. Goldberg

DBA A. Ezzahiri

Responsable Secrétariat et agent administratifA. Lebofsky

Responsable informatique

J. Duggan

Secrétariat de directionJ. Pepin

Direction, Système de gestion de la qualité

J. Goldberg

CommunicationsAgente : M-E Miron

Sites WebJ-F Larivière

Responsable Gestion des données

cliniquesJ. Duggan Coordinateur

C. Bigué

Direction scientifiqueJ-P Collet

Direction de la gestion des études cliniques

J-P Collet

ConsultantGestion des études

T. Ducruet

AssistantA. Belley

SecrétariatN. Nobert

SystèmesQualité

A. Ezzahiri

Chef d’équipeDéveloppementJ. Tondreau

AssistanteA. Lambert

AssistanteN. Nobert

Data ManagerSenior - APM. Gharbi

Data ManagerD. Paquin

Data ManagerE. Juan

Data ManagerM. Gherman

E-Learning

AP - DMY. Larrivée

AP - DMF. Boudreau

AP - DMP. Pinard

AP - DMS. Mathon

AP - DMW. Foley

AP - DMW. Dubost

StagiaireO. Brisebois

RéseauxG. Riffard

QualitéE. Beaulieu

StagiaireG. Picard

ConsultantD. Séguy

AP -Data Manager

M. Néro

AP = Analyste – Programmeur

DM = Data Manager

Vous êtes invités

1450, rue City Councillors, bureau 790Montréal (Québec) H3A 2E6 Canada

Tél. : (514) 734-4999Fax : (514) 734-4932

Sans-frais : 1-877-734-4999

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