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MARQUEURS BIOLOGIQUES DE LA NECROSE MYOCARDIQUE :
Troponines, Myoglobine DE L’INSUFFISANCE
CARDIAQUE: BNP
Interprétation et applications cliniques
Anne POLGE (Laboratoire de Biochimie) - CHU NIMES
Décembre 07
IDM : nouvelle définition• Une nouvelle définition de l'infarctus a été proposée
(conférence de consensus européenne et US, 2000)• Elle est différente de la précedente (1981) car
repose sur définition biologique (ascension des marqueurs de l'infarctus - troponines /MB-CK). Cette définition est plus large car elle inclut aussi infarctus " rudimentaires ", " sans onde Q ", ou sans sus décalage initial du segment ST.
•
LA MALADIE ISCHEMIQUE : un continuum physiopathologique
Angor Stable Angor Instable IDM
SCA
maladies coronaires
AS AI DMM IDM Situation clinique
Atteinte cellulaire réversible
Atteinte cellulaire irréversible
Morphologie
AS = Angor stableAI = Angor instableDMM = Dommages myocardiques mineurs
Angor ou Angine de poitrine : Une nouvelle approche
• Angor stable : – douleurs thoraciques apparaissant à l’effort– pas d’anomalie électrique– CRP US élevée
• Angor instable :– douleurs thoraciques apparaissant au repos– Anomalies électriques mineures :
• ST- (dépression ST, inversion de T)
– Signe biologique : troponines normales
SCA = continuum physiopathologique
Sujet Sujet AngorSain Asymptomatique Stable
Cholestérol CRP US Homocystéine
Constitution de la plaque d ’athérome
Rupture de la plaque
Angor InfarctusInstable
Troponine +/- MyoglobineSCA : Syndromes Coronariens aigus
Syndromes coronariens aigus (SCA)
Sans sus décalage ST Avec sus décalage ST
Tpn (-) Tpn (+) Tpn (+)
Angor Instable IDM sans sus déaclage ST
IDM sans onde Q
IDM avec sus déaclage ST
IDM avec onde Q
Il est utile de prescrire des enzymes cardiaques dans un contexte de douleurs thoraciques
Vrai Faux
FAUX
MARQUEURS OBSOLETES
• Raisons : non cardiospécifiques
• Marqueurs concernés : – ASAT et ALAT– CPK totales– LDH– (+/- CK-MB) en Europe
Pour identifier des douleurs thoraciques de moins de 3 heures, vous prescrivez un dosage de troponine
OUI NON
NON
Caractéristiques analytiques comparées
Myoglobine TnIc TnTc
Sensibilité +++ ++ ++
Précocité +++ +/- +/-
Fenêtrediagnostique
Etroite Large Large
Cardio-spécificité
0 +++ +++
SENSIBILITE DES TROPONINES DANS SENSIBILITE DES TROPONINES DANS l’IDMl’IDM
• Troponines ne sont pas marqueurs plus précoces que CK, CK-MB, Myoglobine
• Troponines détectées 4-6 h après début douleur
• Sensibilité Troponines = sensibilité CK, CKMB quand dosages < 6 h après début douleur
STRUCTURE DES TROPONINES
• Complexe protéique : Troponine I, T et C.
• Les complexes de ces 3 formes (I, T, C) sont situés sur le filament fin au-dessus de la tropomyosine et des chaînes d ’actine
Les marqueurs au quotidien (4)
• Les TROPONINES I et T :– Protéines régulatrices de la
contraction myocardique– Associées sous forme d ’un complexe
(I, T, C)– Utilisation d ’Ac monoclonaux pour
doser spécifiquement les formes cardiaques des troponines I et T (cTnI, et cTnT)
Les marqueurs au quotidien (1)
• MYOGLOBINE :– Protéine cytosolique, de bas PM– 1ère protéine à être libérée dans le sang
après IDM– 1ère à être éliminée : en 24H après IDM
retour dans des valeurs normales– Métabolisme rénal : si IR
Les marqueurs au quotidien (2)
• MYOGLOBINE : – Techniques de dosage : bonne corrélation
entre les techniques.
• Excellente VPN : si taux < 130µg/L 6H après le DDL : exclusion d ’un IDM à 95%.
Les marqueurs au quotidien (3)
• MYOGLOBINE : – Non cardiospécifique : s ’élève après tout
traumatisme musculaire : chirurgie, effort physique intense, injection IM, chute, rhabdomyolyse, myopathies et lors d ’une IR.
– Prescription au quotidien :• pour les douleurs précoces < 6H• tendance à être remplacée par la
troponine pour douleurs > 6H
Troponine I : Rôle biologique et structure moléculaire
• La troponine I (TnI) est une protéine centrale de la contraction musculaire
• Codées par 3 gènes différents, 3 isoformes de la TnI existent : – 2 isoformes musculaires squelettiques– 1 isoforme cardiaque = cTnI spécifique
du cœur sur le plan moléculaire et clinique
SPECIFICITE DE LA TNI• SPECIFICITE MOLECULAIRE : Une
séquence de 32 AA sur l ’extrémité N-terminale de la molécule de cTnI différencie celle-ci des formes présentes dans le muscle squelettique
• SPECIFICITE CLINIQUE : L ’absence de cTnI dans le muscle humain (normal ou pathologique) est à la base de l ’excellente spécificité cardiaque du dosage de la cTnI
Caractéristiques analytiques du seuil
• Recommandations ESC/ACC 2000 (Eur Heart J 2000;21:1502-13; Am J Cardiol 2000;36:959-69) = 1seul seuil
• Seuil = valeur au 99ème percentile d ’une population de référence. L ’imprécision (CV%) acceptable au 99ème percentile devrait être de 10%
• A ce jour, une seule trousse de dosage atteint cet objectif. Dans l ’attente de l ’amélioration des performances analytiques de l’ensemble des trousses, choisir la valeur seuil qui donne 10% de CV
Quelles valeurs « seuil » pour l ’interprétation des taux de Troponine
(1)
• Recommandations NACB 1999 (Clin Chem
1999;47:1104-21) = 2 seuils
0.04 µg/L 0.5 µg/LLésions myocardiq
mineures IDM
Ex: seuils Beckman Coulter
Seuil 99ème percentile
CV 14%
Quelles valeurs « seuil » pour l ’interprétation des taux de Troponine
(2)
• Recommandations ESC/ACC 2000 (Eur
Heart J 2000;21:1502-13; Am J Cardiol 2000;36:959-69) = 1seul seuil
0.06 µg/L
Ex: seuils Beckman Coulter
Seuil au CV 10%
cTnI Négative cTnI Positive
Valeurs seuil
Limite de détection
Valeur seuil =99ème percentile d ’unepopulation de référence
Concentrationen troponine (µg/L)
Seuil théorique recommandations ESC/ACC
Valeur seuil CV 10%Seuil utilisé en pratique
Troponine I ou Troponine T ?
Pas de différences de performance entre les trousses de Tpn I et TpnT
C ’est un choix technique (dispose-t-on de l ’automate?) et non clinique
Exception : Insuff.Rénale : TnT > TnI
Les trousses de dosage de Troponine
• TnT : 1 seule trousse, dont le dosage est breveté.
• TnI : de très nombreuses trousses >12• Les tests TnI sont corrélés entre eux,
mais non superposables.• Tests TnI de 1ère génération.• Tests TnI de 2ème génération : +
sensibles dans les valeurs basses (reconnaissance du pool cytosolique libre libéré précocement après IDM)
Implication des différentes formes de troponine I
• Diverses formes (libres, complexées, oxydées, phosphorylées) immuno-réactives.
• Ces formes sont différemment reconnues par les Ac des trousses de dosage (WU AHB, Clin Chem 1998): variabilité des résultats inter-méthodes
• Absence de standardisation internationale pour les dosages
Les trousses de dosage de Troponine
• TnT : 1 seule trousse, dont le dosage est breveté.
• TnI : de très nombreuses trousses (>12 en 2004)
• Les tests TnI sont corrélés entre eux, mais non superposables (pas d ’étalonnage international
• Tests TnI de 1ère génération.• Tests TnI de 2ème génération : +
sensibles dans les valeurs basses
Pourquoi les résultats de TnI sont-ils différents d ’une technique à
l ’autre ?• Pour un même échantillon: valeurs très différentes
pouvant varier de 1 à 10 selon les techniques.• L ’hétérogénéité des valeurs s ’explique
– par l ’absence de standardisation internationale– par la qualité des anticorps sélectionnés par les
fabricants (Ac reconnaissent en général la partie stable de la protéine)
– par l ’hétérogénéité des formes circulantes de troponine I (formes complexées, oxydées, réduites …)
Critères de choix des marqueurs• But : combiner précocité, sensibilité, et
spécificité• Le marqueur biologique idéal n’existe
pas• Associer 2 marqueurs (NACB 1999):
– L ’un précoce : Myoglobine– L ’autre cardio-spécifique et restant élevé
plusieurs jours : Troponine• Tendance 2007: prescrire uniquement
un dosage de TnI ou TnT et répéter le test si négatif à l ’admission
Troponine négative et forte suspicion clinique d ’IDM. Quelle attitude adopter ?
• La suspicion clinique doit toujours primer sur les résultats des tests.
• Une TnI ou TnT négative peut correspondre – à une absence de lésions myocardiques
(confirmée à la coronarographie)– à un prélèvement réalisé trop tôt par
rapport au début réel de la nécrose (intérêt de répéter les prélèvements)
TROPONINES 2007• Dosage unique troponine à l’admission insuffisant
(dosage répété augmente sensibilité en cas SCA)
• Troponine initialement négative chez patient à risque peut être positive sur prélèvements ultérieurs+++
• La négativité initiale liée:– timing prélèvement // début douleur– libération et cinétique marqueur – sensibilité du dosage.
La prise en charge de patients atteints de SCA est fonction de la positivité du dosage de la troponine
Vrai Faux
VRAI
Troponines, SCA (AI+IDM ST-) et prise en charge du patient
Troponine normale Troponine élevée
Hospitalisation courte Transfert en milieuspécialisé
Coronarographie différée Angioplastie précoce
Traitement conventionnel Traitement anti GPIIb-IIIa
La myoglobine et la troponine sont des marqueurs biologiques utilisés pour la stratification du risque cardiovasculaire des patientsVrai Faux
FAUX
Et la Myoglobine ?
• Indications : – Détection de ré-infarctus– Suivi de reperfusion– SCA : utilisation restreinte à des douleurs de
moins de 4-5H, mais pas utilisée dans la stratification du risque. Donc en pratique si Myo + et Tpn-, on refera une Tpn qq heures après. La prise en charge du pt sera fonction du résultat de la Tpn.
Troponine et Insuffisance cardiaque
Troponine élevée dans 1/3 des cas d ’OAPTroponine = facteur pronostique indépendant de mortalité à 30J.
Le BNP est un marqueur biologique qui permet de faire un diagnostic différentiel (cardiaque ou pulmonaire) de dyspnée aigüe
Vrai Faux
Vrai
Les outils du diagnostic de l ’IC• Radiographie pulmonaire : volume
cardiaque• ECG: orientation vers étiologie de
l ’IC• Echographie cardiaque: fonctions
ventriculaires, systoliques et diastoliques
• Cathétérisme cardiaque D et G couplé à l ’angiographie (FEVG): fraction d’éjection du ventricule gauche
• Marqueur biologique : BNP
Les indications BNP / NT-ProBNP (1)
• 1- Diagnostic d ’exclusion d ’une IC chez un patient dyspnéique: – taux N = Exclusion d ’un IC avec
une excellente probabilité– taux = forte probabilité d ’IC.
Sensibilité 90%, Spécificité 85%– taux intermédiaire = difficulté
d ’interprétation
Les indications BNP / NT-ProBNP (2)
• 2- Orientation de la cause (cardiaque ou pulmonaire) d ’une dyspnée aigüe d ’étiologie difficile– radio peu informative, échogénicité
difficile• 3- Appréciation objective du
degré d ’IC: Intérêt pour dépister les IC modérés, asymptomatiques ou peu symptomatiques
Les indications BNP / NT-ProBNP (3)
• 4- Pronostic morbidité et mortalité de patients IC ( Harrison A, Ann Emerg Med 2002;39:131-38)– mortalité corrélée aux taux de BNP et
NT-BNP• 5- Suivi efficacité des traitements
(Throughton, Lancet 2000;355:1126-30)– diminution taux selon amélioration
clinique• 6- Pronostic de morbidité et
mortalité de patients SCA ( De Lemos, N Engl J Med 2001;345:1014-21)
ANPBNP
proBNP
la diurèsela natriurèsela filtration glomérulairela résorption sodée
Actions directes
Vasodilatation périphérique
Action indirecte
activité du SRAA
Embolie pulmonaire
Dilatation VD
Altération myocardeHTA, SCA, …
Dilatation VG
Élévation de la pression et de l’étirement des
cardiomyocytes
Physiologie de l’Insuffisance Cardiaque
Synthèse du BNPPré-proBNP
(134 AA)
Peptide (26AA)proBNP
NT-ProBNP (76 AA)non actif
BNP (32 AA)forme active
cardiomyocyte
Sang
Précurseur
Prohormones
Hormones
PHYSIOLOGIE BNP/NT-PRO BNP
BNP : exerce son activité biologique par liaisonau récepteur NPR-A
NT-ProBNP : pas d’activité biologique
MODE D’ACTION
METABOLISMEBNP : eliminé de la circulation sanguine par clivage par une endopeptidase et par un récepteur de clairance NPR-C
NT-ProBNP : élimination exclusivement rénale
Caractéristiques analytiques
BNP NT- ProBNPAA 32 76
Synthèse CardiomyocytesActivité
biologiqueOui Non
½ vie (min) 20 60- 120
Les taux de BNP et NT-Pro BNP sont bien corrélés aux classes I, II, III et IV de la classification NYHA
Vrai Faux
Vrai
CLASSE 1 Aucune limitation des activités physiques Ni dyspnée ni fatigue lors des activités de la vie
courante CLASSE 2 Limitation modérée des activités physiques Gêne lors des activités physiques importantes Pas de gêne au repos
CLASSE 3 Limitation franche des activités physiques Gêne lors des activités, même modérées, de la vie
courante Pas de gêne au repos
CLASSE 4 Incapacité d'effectuer la plupart des activités de la vie
courante sans une gêne importante. Gêne au repos
Selon La New York Heart Association (NYHA) Les 4 classes selon la gravité croissante de l’ IC
Valeurs de référence • Variation en fonction de la
technique utilisée • Variation avec l ’âge et le sexe• Pas de rythme circadien• BNP : valeurs différentes selon les
sociétés• NT-ProBNP: mêmes valeurs de
référence pour toutes les sociétés
METHODES DE DOSAGE (1)• Méthodes « chaudes »
radioimmunologiques : méthode d’origine, résultats non disponibles en 24H
• Méthodes « froides »: – BNP actif : Biosite, Beckmann,
Abbott, Bayer– NT-ProBNP : Roche, Dade Behring,
DPC
Les différents types de dosage
NT-proBNP• Roche• Siemens• Ortho• Biomérieux
BNP• Biosite*• Abbott• Bayer• Beckmann*
Ac différents Ac identiquesCalibrant identique
Diagnostic d'une dyspnée aiguë : seuils BNP dans le diagnostic de l’IC
<100pg/mlSeuil de diagnostic
>500pg/mlSeuil d’information
EXCLUSIONIC très peu probable
IC probable
Zone « grise »
Diagnostic d'une dyspnée aiguë : seuils NT_ProBNP dans le diagnostic de l’IC
aigue (Urgences)
<300pg/mlSeuil diagnostic
< 50 ans
> 75 ans>1 800pg/mlSeuil d’information
450
900 50 - 75 ans
EXCLUSIONIC très peu probable
IC probable
Radio Px – ECG - Clinique
Eur Heart J Januzzi et al. 27 (3): 330
Zone « grise »
seuils NT_ProBNP et IC chronique
3. INSUFFISANCE CARDIAQUE CHRONIQUE = ambulatoire
- DEPISTAGE DYSFONCTION VG
125 pg/ml > 75 ans : 450 pg/ml
Il est intéressant d ’utiliser les tests BNP et NT-Pro BNP pour leur excellente valeur prédictive négative
Oui Non
Oui
BNP – NT-proBNP et zone grise
Etude
Patients (n)
Exclusion cut-off
VPN / VPP (%)
Inclusion cut-off
Patients (n) zone grise
Patients (n) IC
dans zone grise
Maisel et al. New Engl J Med; 2002; Jaunzzi et al Eur Heart J 2006; 27:330;van Kimmenade et al. ACC 2006
BNP
BNP
1586
100 pg/ml
89% / 79%
400
428 (27.0%)
263 (61.2%)
NT-proBNP
ICON
1256
300 pg/ml
98% / 77%
450/900/1800 (age-dependant)
215 (17.1%)
116 (54.0%)
Différences BNP – NT-proBNP ?
1. CLINIQUE : même utilité1. Diagnostic de l'IC faible à modérée
NT-proBNP > BNP2. BNP et NT-proBNP influencés par
l’insuffisance rénale mais NT-ProBNP influencés +++ par IR.
• Différences analytiques :1. Demi-vie : NT-pro/BNP 120 vs 20 mn2. Stabilité :NT-pro/BNP 3j vs 4h3. NT-pro : Ac (et seuils) identiques entre
fournisseurs4. NT-pro : Pas d'interférence avec le BNP
exogène (RhuBNP = néséritide)• Choix technique ?