PRESENTATION DU PROTOCOLE TUNISIEN DE TRAITEMENT DES LAM DE L’ADULTE 18 55 ans MEDDEB B, BEN OTHMAN T, ELLOUMI M, EL OMRI H

PRESENTATION DU PROTOCOLE TUNISIEN DE TRAITEMENT DES LAM

DE L’ADULTE 18 55 ans

MEDDEB B, BEN OTHMAN T, ELLOUMI M, EL OMRI H

INDUCTION (18-55 ans )

Comment améliorer les taux de R.C ?

1) Anthracycline

Dauno ? IDA ?

Doses ?

. IDA 12mg/m²

. Dauno 25-50mg/m²

- significative des taux de RC et de survie

- les doses équivalentes IDA et Dauno ne sont pas déterminées

- IDA 12mg/m² vs Dauno

60mg/m² ou 90mg/m² ?

- Si Dauno toxicité ?

Ref Age

(ans)

Étude N CR Median

R.(mois)

Médiane survie

Commentaires

Berman

Blood 91, 77 : 166 -74

16-60 IDA arac-C

DNR ara-C

60

60

80 %

58 %

P :0,05

NA

NA

19.7

13.5

IDA réponse et survie

Wiernik

Blood 92, 79 : 313-319

18

IDA arac-C

DNR ara-C

101

113

67 %

58 %

9.4

8.4

12.9

8.7

IDA durée

RC et survie

Vogler

J. Clin Oncol 92 10 : 1103-111

15

IDA arac-C

DNR ara-C

105

113

71 %

58 %

13

9

11

9

IDA réponse

Tableau 1 : IDA/DAUNO


AHD ? A DInt ? AD. conventionnelle ? • A.H.DA.H.D

- Question : AHD Taux RC ? toxicité ? - Réponse : Toxicité +++ ADH ne modifie pas taux RC

- Question : faut-il la réserver aux formes à risque élevé ?

- Réponse : Résultats du caryotype 15 j pas de stratification avant ce délai

Pas d’A H.D en induction : décès toxiques sans modifier le taux de RC• AD intermédiaireAD intermédiaire : pas de données dans la

littérature • A D conventionnelles A D conventionnelles - Question : dose ? , durée ?

100mg/m²/j x 10 js ou 200mg/m²/j x 7js - Réponse : 200mg/m²/j x 7 jours ( doses totales équivalentes 1g/1,4g )

Auteurs Taux de RC

Taux décès toxiques

Weick (SWOG)

Blood 96 ; 88 : 2841- 51

AD

HAD

58 %

55 %

5 %

p < 0,05

14 %

Tableau 2 : Impact AHD

2) Doses d’aracytine


- Question : impact sur le taux de RC ?

- Réponse : pas d’ des taux de RC

dans les régimes 3/2 drogues

- Question : impact sur la durée de RC

et sur la survie ?

- Réponse : durée de RC et survie

sans maladie mais n’ pas la

survie globale

- Question : Toxicité ?

- Réponse :

.toxicité digestive avec diarrhée ++

. toxicité hémat idem

Auteurs

Etudes randomisées

Taux RC DFS

4 ans

SG Toxicité

Hemato digestive

Bishop JF

Blood ; 90,75 : 27-32

AD

AD (E)

56 %

P = Ns

59 %

15 %

P : 0,02

36 %

17 %

P= 0,4 NS

22 %

idem

idem +++

Tableau 3 Impact d’une 3ème drogue

3) 3ème drogue : VP16


- Question : La double induction les taux de RC ?

- Réponse : des taux de RC : dans protocole J21-J22

- Question : DFS et SG ? - Réponse : Pas d’amélioration de

la DFS et de la SG

- Question : faisabilité en Tunisie ?

- Réponse :

. du nombre de jours d’hospitalisation donc risque infectieux

Auteurs % RC % DC toxiques

Durée

hosp

DFS EFS

Castaigne

(LAM90)

3+7

3+7

Novantrone+ Arac1g/j (J21-J 22)

3+7

Novantrone+ Arac 1g j

(J8-J9)

68 %

P= 0,04

77 %

67 %

9 %

10 %

13 %

37 js10 js

47 js

41js

Idem

Dans les 3 bras

Idem

Dans les 3 bras

Tableau 4 : double induction4) 2 inductions systématiques à J15 ou J21

CONSOLIDATION

Stratification de la conso en fonction de l’âge et des facteurs de risque .

- Cytogénétique ( 3 groupes )

- Absence de RC après 1 induction

• 3 groupes à Risque :

- Gr 1 : . T(8,21 ) inv (16) et RC 1 induction

- Gr 2 : RC 1 induction et cytogénétique

intermédiaire - Gr 3 : non RC 1 induction

et/ou cytogénétique

défavorable

CONSOLIDATION (Age 40 ans)

GROUPE 1 :

- Question : allogreffe en première intention ?

- Réponse : Non l’allogreffe n’améliore pas les résultats

DFS et survie globale idem dans les 2 bras

- Question : ARAC HD ? Quelle dose ?

- Réponse : AHD : 18g/m² (3g/m²

toutes les 12h x 3 j) ( J1 J3 J5

intercalé toxicité neurologique)

Ref : Résultats de CALGB (N Engl J of Med 1994 ; 14 : 896-903 et JCO 1989; 17:3767-75)

3-4 cures Arac à 18g/m² sans

anthracycline ) 60 % DFS ,

5 % décès toxiques (4 cures )

Auteurs Risque de rechute

7 ans

DFS

7 ans

Survie globale

7 ans

MRC10- Br J of hematol 2002 ; 118 : 357-64

Allo

Chimio (ADInt)

26 %

36 %

61 %

60 %

71 %

73 %

Intergroupe français des LAM

Blood 2002 ; 99 : 3517

Allo

2 conso Arac HD

(24g /m²)

5 ans

56 %

52 %

5 ans

56 %

52 %

Tab 5 Comparaison Allo/chimo dans le groupe favorable


- Question : Nombre de conso /HD ?

- Réponse : 3 conso A HD minimum Si ARAC seule

- Question : si l’on associe une anthracycline peut-on le nombre de conso AHD

à 2?

- Réponse : pas d’essais dans la littérature

Auteurs

Étude non randomisée

DFS

(7 ans )

Survie globale (7ans)

BYRD JCO 1999 ; 17 :3767-75

1 cycle AHD

(29 malades )

3 cycles AHD

( 2 1malades )

34 %

P= 0,03

62 %

40 %

P = 0,04

78 %

3 cycles AHD => significative DFS et SG

Tab 6 : N de conso AHD dans le groupe favorable

GROUPE 1 :


- Question : allo ou chimio ?

- Réponse :

. Toxicité allo > chimio :

20 à 25 % vs 13 à 14 % de DC

. En terme de DFS et SG

* discordance des 2 études

. MRC10 : allo DFS et SG

. US intergroupe : pas DFS et SG

Auteurs Décès toxiques

DFS Survie globale

Burnett Br J of Hematol 2002 ; 118 : 385-400

(MRC10 )

Allogreffe

Chimio

21 %

p = 0,02

13 %

7 ans

50 %

p= 0,04

39 %

7 ans

54 %

p= 0,02

44 %

Slovak US intergroupe blood 2000 ; 96 : 4075-4083

Allo

Chimio 25 %

14 %

5 ans

NS

5 ans

52 %

55 %

Tab 7 : Comparaison allo/chimio dans le groupe intermédiaire GROUPE 2

CONSOLIDATION GROUPE 2

Option n° 1 : donneur HLA allogreffe

* CI : . aspergillose évolutive

. Infection bactérienne multirésistante

* CI classiques ( cœur –foie –poumon )

- Question : cure de consolidation avant allo ?

- Réponse : pas d’allo greffe sans consolidation

- Question : Quel type de consolidation ?

- Réponse : conso peu toxique et non délétère pour le post greffe

. Pas d’A HD car ne pas les rechutes : Cahn, Br J Hemato 2000; 110:308-14

. Consolidation idem induction plus courte (3-5) avec changement

d’anthracycline Dauno : 45mg/m²(moins coûteuse )

Question : Faut-il baisser l’âge de l’allo à 35 ans dans ce groupe ?

(Age 40 ans)

CONSOLIDATION (Age 40 ans) GROUPE 2 :

Option n°2 :

- Pas de donneur HLA protocole MRC10 DFS à 7 ans 40 %

- 3 cures de consolidation (7+3+5 , MACE , MidAC)

• Conso n°1 : Arac 100mg/m² x 2/j x 7j

Dauno 50mg/m² J1 J3 J5

VP16 : 100mg/m² J1 J2 J3 J4 J5• Conso n°2 : Amsa 100mg/m²/j x 5j

Arac : 200 mg/m²/j x 5j

Etoposide : 100mg /m² x 5j• Conso n°3 : Novantrone : 10mg/m² x 5 j

Arac : 1g/m²/ x2/j J1 J2 J3

CONSOLIDATION

- Question : allo ou chimio ?

- Réponse :

. Taux de SG après chimio : très

bas : 15 %

. Taux de SG après allo : 30 à 40 %

. Taux de rechutes ++ le Ttt

* 2 situations : - Situation 1 : Donneur HLA

. Conso 3+5 puis allo

. Faut-il envisager une allo de CSP plutôt qu’une allo de MO pour l’effet GVL ?

- Situation 2 : pas de donneur HLA

. 3 conso : MRC10

Auteurs DC toxiques

Rechute DFS SG à

4 ans

Slovak US intergroupe

Blood 2000 ; 96 : 4075-83

Allo (conso 2+5)

Chimio :

conso n° 1 : 2+5

conso n° 2 :

AHD36g/m²

44 %

P = 0,05

15 %

Burnett (MRC10 ) Br J Hematol 2002; 118

Allo

Chimio

27 %

P =0,07

6 %

75 %

P = 0,6

80 %

7 ans

14 %

P=0,9

24 %

7 ans

27 %

P= 0,4

14 %

Tableau 8 : Comparaison allo/chimio dans le groupe risque élevé

(Age 40 ans)

GROUPE 3

CONSOLIDATION Age > 40 ans 55 ans

- Question : AHD dans le groupe faible risque ?

- Réponse : toxicité neurologique AHD après 40 ans +++ ( N Engl J of Med 1994 ; 331 : 896-903)

Facteurs de risque associés à l’âge : PAL > 3 , Creat > 12mg/l

pas d’A.H.D

- Question : allogreffe après 40 ans ?

- Réponse : Toxicité +++ ( expérience locale )

pas d’allo en Tunisie actuellement

- Question : Quelle type de chimio ?

- Réponse : Quelque soit le groupe à risque

3 conso type MRC10

Standardisation du bilan initial - Classification cytologique FAB

- Caryotype médullaire : cytogénétique conventionnelle

Chimiothérapie d’ induction- Pas de double induction

- Pas d’AHD

- Pas d’adjonction de 3ème drogue

- Induction 3+7 :

Idarubicine : 12mg/m² x 3j

Aracytine : 200 mg/m² x 7j

PRINCIPES DE BASE DU TRAITEMENT DE POST RC

La consolidation repose sur une stratification selon l’âge, la cytogénétique et l’obtention ou non de la RC après 1 cure

3 groupes à risque sont définis :

- Groupe 1 : t(8,21) avec ou sans autres anomalies ,inv

( 16)/ t(16,16)/ , del (16q), t(15 ; 17) , et RC 1 induction

- Groupe 2 : RC 1 induction et cytogénétique intermédiaire :

Normal , +8 , 11q23, del(9q) , del(7q),+21 , +22.

- Groupe 3 : non RC 1 induction et /ou cytogénétique

défavorable : del(5q), -5,-7, anormal (3q), caryo-

complexe ( > 5 anomalies )

PRINCIPES DE BASE DU TRAITEMENT DE POST RC

• Allogreffe MO :

- Donneur HLA

- Age 40 ans

- Groupe 2 et 3

• Chimiothérapie :

- Groupe 1 : quelque soit l’âge

40 ans AHD 18g/m² x 3 cures

> 40 ans 3 conso MRC10

- Groupe 2et 3 > 40 ans et 40 ans sans donneur HLA

• Autogreffe : Groupe 2

TRAITEMENT DE POST RC ( age 40 ans )

GROUPE 1

AHD : 18g/m² (3g/m² toutes les 12h x 3 j)

( J1 J3 J5 intercalé toxicité neurologique)

Pas d’anthracycline associée


GROUPE 2

Donneur HLA allogreffe MO

- Cure de consolidation avant allogreffe MO

- Conso peu toxique et non délétère pour le post greffe

- Pas d’A HD car ne pas les rechutes

Consolidation idem induction plus courte (3-5) avec

changement d’anthracycline Dauno : 45mg/m²(moins

coûteuse )

-


GROUPE 2 :

PAS DE DONNEUR HLAprotocole MRC10 DFS à 7 ans 40 %

- 3 cures de consolidation (7+3+5 , MACE , MidAC)

• Conso n°1 : Arac 100mg/m² x 2/j x 7j Dauno 50mg/m² J1 J3 J5 VP16 : 100mg/m² J1 J2 J3 J4 J5

• Conso n°2 : Amsa 100mg/m²/j x 5j Arac : 200 mg/m²/j x 5j

Etoposide : 100mg /m² x 5j• Conso n°3 : Novantrone : 10mg/m² x 5 j

Arac : 1g/m²/ x2/j J1 J2 J3


GROUPE 3 40 ans

2 situations :

- Situation 1 : Donneur HLA

. Conso 3+5 puis allo

- Situation 2 : pas de donneur HLA

. 3 conso : MRC10

GROUPE 3 > 40 ans . 3 conso : MRC10

LE TRAITEMENT MENINGE - Indications du traitement méningé préventif

. LAM4- M5 et LAM 50.000GB

. 6PL triples en 3 mois

Methotrexate : 12mg/m²

Aracytine : 20mg/m²

Depomédrol : 40mg

. Irradiation du SNC jusqu’à C2 à 18Gys

-Traitement d’une localisation méningée initiale

. PL tous les 2 js jusqu’à disparition de la blastose

méningée puis 6PL en 2 mois

. Irradiation du SNC jusqu’à C2 24Gys

PLACE DU GCSF DANS LE

TRAITEMENT DES LAM GCSF diminuerait :

- durée neutropénie

- N jours d’hospitalisation

GCSF recommandé à chaque consolidation

5µg/kg/j PNN > 1000 2 jours de suite .

TRAITEMENT DES RECHUTES Allogreffe chez tous les sujets 35 ans ayant un donneur1 / Donneur HLA :

- Rechute 18 mois RC

* Induction : . AHD ( si non utilisé auparavant)

. Anthracycline Fludarabine

RC : conso 3+5 et allogreffe

non RC : hors protocole

- Rechute > à 18 mois

* Induction : 3+7

RC : conso 3+5 et allogreffe

Non RC : hors protocole

2/ Pas de donneur : hors protocole

LAM 40 ans

Induction : 3+7

RC

Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3

(cytog FR et RC induc) (cytog I et RC induc) (cytog HR et /ou non RC induc)

Donneur pas de donneur Donneur

3 conso A HD conso 3+5 3 conso (MRC10) Conso3+5

- 7+3+5

- MACE

Allogreffe - MidAC allogreffe

auto CSP

LAM > 40 ans et 55 ans

quelque soit le groupe de risque Induction : 3+7

Rémission complète

- 3 conso ( MRC10)

- 7+3+5

- MACE

- MidAC

auto CSP

PAS D’AHD ET PAS D’ALLOGREFFE

PRESENTATION DES PATIENTS

- 23 patients : 11M/12F

- Age médian : 40 ans ( 18-53 ans )

- Classification FAB : 2MO – 7M1, 7M2 , 4M5 , 3M6

. 13 caryotypes normaux

. 9 caryotypes pathologiques

. 1 échec de culture

- Groupe 1 ( risque faible ) : 4

- Groupe 2 ( Risque intermédiaire ) : 16

- Groupe 3 ( Haut risque ) : 2

ANALYSE DE RESULTATS

Phase d’induction

- Taux de RC ( 1 cure ) : 19/23 ( 82,6 %)

( 2 cures ) : 21/23

- 1 échec induction

- 2 Décès à l’induction : 8,6 %

. J18 : SDRA

. J37 en RC1 : encéphalite

- Durée médiane aplasie : 16 js ( 10-31j)

- Nombre d’épisodes fébriles : 54 ( 2 épisodes /malade)

ANALYSE DE RESULTATS Phase du traitement de consolidation

- 1 refus de traitement 19 malades

- 2 décès toxiques : (10,5 %)

. Au cours du MIDAC :

48 ans : pneumopathie staph Meti R

53 ans : encéphalite

- 17 patients ont terminé le traitement ( dont 4 allo MO )

Durée neutropénie Nbre d’épisodes fébriles

ADE : 6 js (3-10j) 17 1/ m

MACE : 16js ( 12-21j) 13 1/ m

MIDAC : 27js ( 20-28j) 11 1/m

- Durée neutropénie et Nb d’épisodes fébriles

- Durée neutropénie cures AHD : 10 js , 10js ,11js

STATUT DES PATIENTS OFF THERAPY ET AUX DERNIERES

NOUVELLES 17 patients :

- 4 allogreffes

- 13 chimiothérapie seule

. 2 rechutes : à 2 mois et à 6 mois , 2 DCD

. 1 rechute méningée puis médullaire : vivant 8 mois

- 10 RC1

CONSOLIDATION GROUPE 2

Option n° 1 : donneur HLA allogreffe

* CI : . aspergillose évolutive

. Infection bactérienne multirésistante

* CI classiques ( cœur –foie –poumon )

- Question : cure de consolidation avant allo ?

- Réponse : pas d’allo greffe sans consolidation

- Question : Quel type de consolidation ?

- Réponse : conso peu toxique et non délétère pour le post

greffe

. Pas d’A HD car ne pas les rechutes : Cahn, Br J Hemato

2000; 110:308-14

. Consolidation idem induction plus courte (3-5)

avec changement

d’anthracycline Dauno : 45mg/m²(moins coûteuse )

Question : Faut-il baisser l’âge de l’allo à 35 ans dans

ce groupe ?

(Age 40 ans)

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PRESENTATION DU PROTOCOLE TUNISIEN DE TRAITEMENT DES LAM DE L’ADULTE 18 55 ans MEDDEB B, BEN OTHMAN T, ELLOUMI M, EL OMRI H